Кустодиол и Оспамокс

• кардиоплегия;
• защита органов (сердце, печень, почки, легкие) при трансплантации, транспортировке и пересадке от донора к реципиенту;
• защита венозного трансплантанта (главным образом большой п/к вены) при замене коронарных сосудов.

Для применения в виде монотерапии и в комбинации с клавулановой кислотой: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами, в т.ч. бронхит, пневмония, ангина, пиелонефрит, уретрит, инфекции ЖКТ, гинекологические инфекции, инфекционные заболевания кожи и мягких тканей, листериоз, лептоспироз, гонорея.

Для применения в комбинации с метронидазолом: хронический гастрит в фазе обострения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, ассоциированные с Helicobacter pylori.

Сердце. У взрослых раствор, охлажденный до 5-8°С, вводят под гидростатическим давлением около 100 мм рт.ст. (бутыль с раствором располагают на высоте 140 см над уровнем сердца) или с помощью насоса с постоянной скоростью подачи и перфузируют через коронарные артерии. На протяжении первой мин от начала перфузии сердце останавливают и затем снижают давление до 40-50 мм рт.ст. (бутыль опускают до 50-70 см над уровнем сердца). При значительном стенозе коронарных сосудов рекомендуется давление на верхней границе интервала (т.е. около 50 мм рт.ст.). Полное время перфузии определяется необходимостью уравновешивания в системе и составляет 6-8 мин.

У детей сердце перфузируют также 6-8 мин при перфузионном давлении 40-50 мм рт.ст. и скорости подачи раствора 1 мл/мин/г массы сердца.

Почку перфузируют при перфузионном давлении не выше 120 мм рт.ст.

Печень. Расход раствора должен составлять около 20 л (из расчета 300 мл на 1 кг массы тела донора) на 1 пересадку при продолжительности перфузии около 10 мин через канюлю с внутренним диаметром 5 мм.

Венозный трансплантант (обычно часть большой п/к вены) помещают в охлажденный до 5-8°С раствор КУСТОДИОЛА (50-100 мл) и хранят в нем. Импланируют после извлечения из раствора.

Индивидуальный. Для приема внутрь разовая доза для взрослых и детей старше 10 лет (с массой тела более 40 кг) составляет 250-500 мг, при тяжелом течении заболевания - до 1 г. Для детей в возрасте 5-10 лет разовая доза составляет 250 мг; в возрасте от 2 до 5 лет - 125 мг. Интервал между приемами - 8 ч. Для детей с массой тела менее 40 кг суточная доза в зависимости от показаний и клинической ситуации может составлять 20-100 мг/кг в 2-3 приема.

При лечении острой неосложненной гонореи - 3 г однократно (в комбинации с пробенецидом). У пациентов с нарушением функции почек при КК 10-40 мл/мин интервал между приемами следует увеличить до 12 ч; при КК меньше 10 мл/мин интервал между приемами должен составлять 24 ч.

При парентеральном применении взрослым в/м - по 1 г 2 раза/сут, в/в (при нормальной функции почек) - 2-12 г/сут. Детям в/м - 50 мг/кг/сут, разовая доза - 500 мг, частота введения - 2 раза/сут; в/в - 100-200 мг/кг/сут. Пациентам с нарушением функции почек, дозу и интервал между введениями необходимо корректировать в соответствии со значениями КК.

Инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз, тяжелые инфекции ЖКТ, сопровождающиеся диареей или рвотой, респираторные вирусные инфекции, аллергический диатез, бронхиальная астма, сенная лихорадка, повышенная чувствительность к пенициллинам и/или цефалоспоринам.

Для применения в комбинации с метронидазолом: заболевания нервной системы; нарушения кроветворения, лимфолейкоз, инфекционный мононуклеоз; повышенная чувствительность к производным нитроимидазола.

Для применения в комбинации с клавулановой кислотой: указания в анамнезе на нарушения функции печени и желтуху, связанные с приемом амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - рвота; редко - диспепсия, боль в эпигастральной области; очень редко - антибиотикоассоциированный колит (включая псевдомембранозный и геморрагический колит), диарея с примесью крови, появление черной окраски языка; частота неизвестна - изменение вкуса, стоматит, глоссит.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль; редко: нервозность, возбуждение, тревожность, атаксия, изменение поведения, периферическая невропатия, беспокойство, нарушение сна, депрессия, парестезия, тремор, спутанность сознания; очень редко - гиперкинезия, головокружение, судороги, гиперестезия, нарушение зрения, обоняния и тактильной чувствительности, галлюцинации, асептический менингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, флебит; редко - снижение АД; очень редко - удлинение интервала QT.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение концентрации билирубина в сыворотке; очень редко - гепатит, холестатическая желтуха, умеренное повышени активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - крапивница, кожный зуд; очень редко - фотосенсибилизация, отек кожи и слизистых оболочек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез и лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - суперинфекция (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями или пониженной резистентностью организма); очень редко - кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - обратимая лейкопения (включая тяжелую нейтропению и агранулоцитоз), обратимая тромбоцитопения, гемолитическая анемия, увеличение времени свертывания крови, увеличение протромбинового времени; частота неизвестна - эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции сходные с сывороточной болезнью; очень редко - тяжелые аллергические реакции, включая ангионевротический отек, анафилактический шок, сывороточную болезнь и аллергический васкулит; частота неизвестна - реакция Яриша-Герксгеймера, аллергический острый коронарный синдром (синдром Коуниса).

Со стороны эндокринной системы: редко - анорексия; очень редко - гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом.

Cо стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм, одышка; очень редко - аллергический пневмонит.

Cо стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия, заболевания сухожилий, включая тендинит; очень редко: разрыв сухожилия (возможен двусторонний и через 48 ч после начала лечения), мышечная слабость, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови; очень редко - интерстициальный нефрит, кристаллурия.

Общие расстройства: общая слабость; очень редко - повышение температуры тела.

Антибиотик группы полусинтетических пенициллинов широкого спектра действия. Представляет собой 4-гидроксильный аналог ампициллина. Оказывает бактерицидное действие. Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp.; аэробных грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp.

К амоксициллину устойчивы микроорганизмы, продуцирующие пенициллиназу.

В комбинации с метронидазолом проявляет активность в отношении Helicobacter pylori. Полагают, что амоксициллин ингибирует развитие резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу.

Между амоксициллином и ампициллином существует перекрестная резистентность.

Спектр антибактериального действия расширяется при одновременном применении амоксициллина и ингибитора бета-лактамаз клавулановой кислоты. В этой комбинации повышается активность амоксициллина в отношении Bacteroides spp., Legionella spp., Nocardia spp., Pseudomonas (Burkholderia) pseudomallei. Однако Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и множество других грамотрицательных бактерий остаются резистентными.

При приеме внутрь амоксициллин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, не разрушается в кислой среде желудка. C_max амоксициллина в плазме крови достигается через 1-2 ч. При увеличении дозы в 2 раза концентрация также увеличивается в 2 раза. В присутствии пищи в желудке не уменьшает общую абсорбцию. При в/в, в/м введении и приеме внутрь в крови достигаются сходные концентрации амоксициллина.

Связывание амоксициллина с белками плазмы составляет около 20%.

Широко распределяется в тканях и жидкостях организма. Сообщается о высоких концентрациях амоксициллина в печени.

T_1/2 из плазмы составляет 1-1.5 ч. Около 60% дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; при дозе 250 мг концентрация амоксициллина в моче составляет более 300 мкг/мл. Некоторое количество амоксициллина определяется в кале.

У новорожденных и лиц пожилого возраста T_1/2 может быть более длительным.

При почечной недостаточности T_1/2 может составлять 7-20 ч.

В небольших количествах амоксициллин проникает через ГЭБ при воспалении мягкой мозговой оболочки.

Амоксициллин удаляется путем гемодиализа.

Амоксициллин проникает через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

При необходимости применения амоксициллина при беременности следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

С осторожностью применять амоксициллин в период лактации (грудного вскармливания).

Применение у детей возможно согласно режиму дозирования.

Амоксициллин в комбинации с метронидазолом не рекомендуют применять у пациентов моложе 18 лет.

Вспомогательное оборудование:

• набор для перфузии с тройником для двух бутылей и перфузионной трубкой необходимой длины и внутреннего диаметра не менее 5 мм.
• перфузионные канюли (внутренний диаметр от 2.5 до 6 мм)
• зажимы для трубок
• перфузионная стойка до 200 см, регулируемая по высоте, снабженная мерной линейкой.
• холодильная установка (обеспечивает охлаждение раствора до 5-8 градусов Цельсия).

Толерантность сердца к ишемии определяется как безупречным проведением перфузии с самого начала ее проведения, так и температурой миокарда, температурой на участке экстракорпоральной циркуляции, имеющимися повреждениями сердца и т.п. В целом, в условиях умеренной системной гипотермии (27-29°С) 180-мин пережатие аорты хорошо переносится сердцем без дополнительного охлаждения, но при условии, что стадия восстановительных мероприятий не превышает 20 мин.

При обнаружении в период искусственной остановки сердца, предсердной или желудочковой активности проводится перфузия дополнительного количества КУСТОДИОЛА, охлажденного до 5-8°С, в тех же условиях. Следует помнить, что достижение указанной продолжительности защиты миокарда предполагает эффективное выравнивание температур по участкам миокарда, а также максимально равновесное заполнение раствором КУСТОДИОЛА внутриклеточного и межклеточного пространства миокарда.

Начало кардиоплегии. После подключения машины "сердце-легкие" в высшей точке восходящей аорты накладывают кисетный или U-образный шов (PDS 4-0) с петлей для укрепления перфузионной канюли и вентиляционного дренажа. Раствор следует вынимать из холодильника непосредственно перед его применением во избежание нагрева жидкости под воздействием окружающей среды. Насыщения раствора чистым кислородом или смесью кислорода и углекислого газа не требуется, более того, это может иметь отрицательный эффект. Раствор содержит достаточное количество кислорода (0.6 об.%) необходимое для обеспечения потребности остановленного сердца в условиях кардиоплегии (температура 10°С, скорость перфузии 0.2 мл/мин/100 г массы сердца). При подключении перфузионной системы к емкости с кардиоплегическим раствором следует обращать внимание на тщательную вентиляцию системы шлангов: ловушка для воздушных пузырьков в системе должна быть до отказа заполнена раствором для исключения образования микропузырьков воздуха вследствие большого напора. Непосредственно перед пережатием аорты делают прокол - надрез между ножками U-образного шва и вводят перфузионную канюлю, закрепленную на перфузионном шланге, после чего затягивают дроссель.

После пережатия аорты охлажденный до 5-8°С кардиоплегический раствор с полным шунтированием под гидростатическим давлением (высота перфузионной емкости над уровнем сердца вначале составляет около 140 см = 100 мм рт.ст.) перфузируют в корень аорты и коронарную систему. Высокое перфузионное давление требуется для:

а) гарантии безупречного замыкания клапанов аорты;

б) достижения быстрого вымывания крови из коронарной системы и, вследствие этого, быстрой остановки сердца;

в) быстрого охлаждения сердца и благодаря этому дополнительной защиты сердца от первичного недостатка кислорода. Через 20-40 с после начала перфузии сердце прекращает сокращаться.

Для того, чтобы не подвергать неработающее сердце опасности чрезмерно высокого перфузионного давления, сосуд с кардиорлегическим раствором после остановки сердца следует опустить до 50-70 см над уровнем сердца.

При выраженных стенозах коронарных сосудов требуется более высокое перфузионное давление (около 70 см от уровня сосуда до уровня сердца). Общая продолжительность введения кардиоплегического раствора должна составлять 6-8 мин, что достаточно для обеспечения гомогенного распределения и уравновешивания раствора. С началом подачи раствора раскрывают правое предсердие на участке канюлирования и отсасывают перфузат через дополнительную канюлю, вставленную в верхнюю полую вену. В случае, если существенное количество кардиоплегического раствора все же попадает в машину "сердце-легкое", для предотвращения вызванного этим снижения кровяного давления в циркулирующий поток вводят раствор соли кальция.

Клинический опыт показывает, что на сердцах малых размеров (дети, новорожденные) КУСТОДИОЛ, применяемый в описанных выше условиях, обеспечивает ту же эффективность функциональной защиты, что и у взрослых. Общая продолжительность перфузии здесь также должна составлять не менее 6-8 мин при гидростатическом давлении 40-50 мм рт. ст. Предпочтительная скорость подачи раствора - 1 мл/мин/г массы сердца.

Окончание кардиоплегии. Кардиоплегия заканчивается с открытием аорты после подключения коронарной системы к системе кровообращения. Очень ослабленный миокард рекомендуется перфузировать при низком давлении крови (около 2 мин при среднем АД 40 мм рт.ст.). Перфузионное давление можно затем нормализовать по мере увеличения активности миокарда. Часто активность миокарда восстанавливается самопроизвольно. Если этого не происходит, достаточно однократной дефибрилляции. "Реанимацию" сердца следует проводить при сбалансированном кислотно-щелочном состоянии, нормальных концентрациях в крови ионов натрия, калия и кальция (особенно при нормальной концентрации ионов кальция) и при температуре сердца 32-36°С. Более низкие температуры приводят к усилению фибрилляции, тогда как более высокие температуры ухудшают восстановление миокарда из-за избыточного притока к нему энергии.

Толерантность почки к ишемии. Почка может храниться в холодном растворе препарата (при 2-4°С) до 48 ч (т.н. время холодной ишемии). Время теплой ишемии, под которым подразумевается время, необходимое для полного анастомоза сосудов, составляет обычно 30 мин. С учетом этого временного интервала считается, что полное восстановление функций органа возможно, если от момента приживления прошло не более 24 часов. С точки зрения как теории, так и практики при операциях in situ этого времени достаточно. Таким образом, при использовании КУСТОДИОЛА сохраняемость почки с точки зрения ишемических повреждений возрастает в 2-3 раза.

Начало пересадки почки. Если лапаротомия прошла успешно, почку препарируют наложением лигатуры на сосуды капсулы. Катетер для селективной перфузии фиксируют в почечной артерии, используя турникет. Перфузию проводят под гидростатическим давлением. На первой минуте перфузии почечную вену разрезают и прижимают к полой вене. Вытекающий перфузат отсасывают из брюшной полости. Перфузируют в течение примерно 10 мин. Если дальше предстоит трансплантация, проводят резекцию, если иссечение опухоли, почку оставляют на месте.

Толерантность печени к ишемии. Согласно литературным данным печень, пересаживаемая через 21 ч после ишемии, фунционирует нормально. Однако, известно также, что при временах консервации более 12 ч могут нарастать показатели т.н.первичных нарушений. Вместе с тем можно утверждать, что при защите печени с помощью КУСТОДИОЛА в течение 12 ч происходит наименьше число нарушений в виде желчных анастомозов.

Начало пересадки печени. Обычно Центром забора принимается решение, проводить ли перфузию печени in situ с последующим препарированием или наоборот. Стандартизированных данных по условиям применения КУСТОДИОЛА пока нет. Как рекомендация может быть предложена перфузия около 20 л препарата, охлажденного до 5-8°С (из расчета 300 мл на кг массы тела донора). Если Центром забора принято решение о проведении перфузии по схеме аорта - воротниковая вена, отпадает необходимость как в насосе, создающем давление, так и в отдельной аортной линии. Все трубки магистрали должны иметь по возможности максимальный диаметр. Это относится также и к канюле, которая должна иметь внутренний диаметр не менее 5 мм. В этих условиях достаточно перфузировать орган в течение 10 мин. Если же весь раствор намереваются подавать через аорту, необходимо использовать систему с тройником, трубки и канюлю с максимально большим внутренним диаметром (не менее 5 мм). Раствор идет, как в предыдущем варианте, самотеком, причем рекомендуется проводить декомрессию печени перед началом перфузии.

Транспортировка донорских органов. Транспортировку органов (сердце, почки, легкие) от донора к реципиенту осуществляют в специальных мешках, подходящих по размеру, в которые заливают препаратом при температуре около 0°С. Орган должен быть полностью покрыт раствором. Мешок заклеивают адгезивной лентой и помещают во 2-ой мешок, также заполненный холодным препаратом (на случай повреждения 1-го мешка и для улучшения термостатирования). Орган в двойном мешке помещают в стерильный пластиковый контейнер для транспортировки, заполненный льдом. Прикладывают информацию о доноре, копии результатов лабораторных анализов и образцы крови. Доставку органа к месту использования следует проводить как можно скорее.

С осторожностью применяют у пациентов, склонных к аллергическим реакциям.

Амоксициллин в комбинации с метронидазолом не рекомендуют применять у пациентов моложе 18 лет; не следует применять при заболеваниях печени.

На фоне комбинированной терапии с метронидазолом не рекомендуется употреблять алкоголь.

Амоксициллин может уменьшать эффективность контрацептивов для приема внутрь.

При одновременном применении амоксициллина с бактерицидными антибиотиками (в т.ч. аминогликозидами, цефалоспоринами, циклосерином, ванкомицином, рифампицином) проявляется синергизм; с бактериостатическими антибиотиками (в т.ч. макролидами, хлорамфениколом, линкозамидами, тетрациклинами, сульфаниламидами) - антагонизм.

Амоксициллин усиливает действие непрямых антикоагулянтов подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс.

Амоксициллин уменьшает действие лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК.

Пробенецид, диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС уменьшают канальцевую секрецию амоксициллина, что может сопровождаться увеличением его концентрации в плазме крови.

Антациды, глюкозамин, слабительные средства, аминогликозиды замедляют и уменьшают, а аскорбиновая кислота повышает абсорбцию амоксициллина.

При комбинированном применении амоксициллина и клавулановой кислоты фармакокинетика обоих компонентов не меняется.

В случае возможного попадания КУСТОДИОЛА в общую систему кровообращения изменения концентрации натрий и кальция незначительны. Если же данные анализа на натрий и кальций в экстракорпоральном кровообращении подтверждают их недостаток, оба электролита должны быть восполнены.