Кустодиол и Подагрель

• кардиоплегия;
• защита органов (сердце, печень, почки, легкие) при трансплантации, транспортировке и пересадке от донора к реципиенту;
• защита венозного трансплантанта (главным образом большой п/к вены) при замене коронарных сосудов.

Подагрель показан для применения у взрослых для:

• лечения хронической гиперурикемии (повышенное содержание мочевой кислоты в крови) при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов (подагрических узлов) и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе);
• профилактики и лечения хронической гиперурикемии при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).

Сердце. У взрослых раствор, охлажденный до 5-8°С, вводят под гидростатическим давлением около 100 мм рт.ст. (бутыль с раствором располагают на высоте 140 см над уровнем сердца) или с помощью насоса с постоянной скоростью подачи и перфузируют через коронарные артерии. На протяжении первой мин от начала перфузии сердце останавливают и затем снижают давление до 40-50 мм рт.ст. (бутыль опускают до 50-70 см над уровнем сердца). При значительном стенозе коронарных сосудов рекомендуется давление на верхней границе интервала (т.е. около 50 мм рт.ст.). Полное время перфузии определяется необходимостью уравновешивания в системе и составляет 6-8 мин.

У детей сердце перфузируют также 6-8 мин при перфузионном давлении 40-50 мм рт.ст. и скорости подачи раствора 1 мл/мин/г массы сердца.

Почку перфузируют при перфузионном давлении не выше 120 мм рт.ст.

Печень. Расход раствора должен составлять около 20 л (из расчета 300 мл на 1 кг массы тела донора) на 1 пересадку при продолжительности перфузии около 10 мин через канюлю с внутренним диаметром 5 мм.

Венозный трансплантант (обычно часть большой п/к вены) помещают в охлажденный до 5-8°С раствор КУСТОДИОЛА (50-100 мл) и хранят в нем. Импланируют после извлечения из раствора.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Подагра

Рекомендованная начальная доза составляет 80 мг фебуксостата 1 раз/сут. В случае если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 недели, доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз/сут. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне применения препарата Подагрель происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через 2 недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.

Если пациент пропустил прием дозы, необходимо принять ее, как только он об этом вспомнит. Если пациент об этом не вспомнил до времени приема следующей дозы, не следует принимать пропущенную дозу, необходимо вернуться к обычному графику приема. Не следует принимать двойную дозу препарата.

Препарат необходимо продолжать принимать столько, сколько назначит врач. Пациент не должен прекращать прием препарата, не проконсультировавшись предварительно с врачом.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз/сут. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен. Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) не проводились.

Препарат Подагрель не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

• гиперчувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;
• возраст менее 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Подобно всем лекарственным препаратам Подагрель может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Определение частоты возникновения побочных реакций: часто (не более чем у 1 человека из 10), нечасто (не более чем у 1 человека из 100), редко (не более чем у 1 человека из 1000).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение концентрации ТТГ в плазме крови; сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперлипидемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - бессонница, головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия; редко - нервозность.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, повышение АД. У пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов (опухолевых заболеваний кроветворной и лимфатической ткани) и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого, наблюдались блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия и геморрагии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, нарушение функции печени; нечасто - снижение аппетита, боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе, холелитиаз; редко - анорексия, панкреатит, язвенный стоматит, гепатит, желтуха, поражение печени.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко - тубулоинтерстициальный нефрит, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны половой системы: нечасто - снижение либидо, эректильная дисфункция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии , макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса- Джонсона, ангионевротический отек, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, тяжелые формы генерализованной сыпи, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулезная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - приступы подагры; нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз, скованность суставов, скованность мышц.

Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Прочие: часто - отеки; нечасто - увеличение массы тела, "приливы" крови к лицу, ощущение жара, повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко - снижение массы тела, повышение аппетита, жажда.

Со стороны лабораторных данных: нечасто - повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности ЛДГ в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко - панцитопения, тромбоцитопения; редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение АЧТВ, снижение количества эритроцитов, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови.

В связи с недостаточностью данных потенциальный риск фебуксостата для человека неизвестен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.

Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риск для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.

Отсутствуют данные о влиянии на фертильность.

Вспомогательное оборудование:

• набор для перфузии с тройником для двух бутылей и перфузионной трубкой необходимой длины и внутреннего диаметра не менее 5 мм.
• перфузионные канюли (внутренний диаметр от 2.5 до 6 мм)
• зажимы для трубок
• перфузионная стойка до 200 см, регулируемая по высоте, снабженная мерной линейкой.
• холодильная установка (обеспечивает охлаждение раствора до 5-8 градусов Цельсия).

Толерантность сердца к ишемии определяется как безупречным проведением перфузии с самого начала ее проведения, так и температурой миокарда, температурой на участке экстракорпоральной циркуляции, имеющимися повреждениями сердца и т.п. В целом, в условиях умеренной системной гипотермии (27-29°С) 180-мин пережатие аорты хорошо переносится сердцем без дополнительного охлаждения, но при условии, что стадия восстановительных мероприятий не превышает 20 мин.

При обнаружении в период искусственной остановки сердца, предсердной или желудочковой активности проводится перфузия дополнительного количества КУСТОДИОЛА, охлажденного до 5-8°С, в тех же условиях. Следует помнить, что достижение указанной продолжительности защиты миокарда предполагает эффективное выравнивание температур по участкам миокарда, а также максимально равновесное заполнение раствором КУСТОДИОЛА внутриклеточного и межклеточного пространства миокарда.

Начало кардиоплегии. После подключения машины "сердце-легкие" в высшей точке восходящей аорты накладывают кисетный или U-образный шов (PDS 4-0) с петлей для укрепления перфузионной канюли и вентиляционного дренажа. Раствор следует вынимать из холодильника непосредственно перед его применением во избежание нагрева жидкости под воздействием окружающей среды. Насыщения раствора чистым кислородом или смесью кислорода и углекислого газа не требуется, более того, это может иметь отрицательный эффект. Раствор содержит достаточное количество кислорода (0.6 об.%) необходимое для обеспечения потребности остановленного сердца в условиях кардиоплегии (температура 10°С, скорость перфузии 0.2 мл/мин/100 г массы сердца). При подключении перфузионной системы к емкости с кардиоплегическим раствором следует обращать внимание на тщательную вентиляцию системы шлангов: ловушка для воздушных пузырьков в системе должна быть до отказа заполнена раствором для исключения образования микропузырьков воздуха вследствие большого напора. Непосредственно перед пережатием аорты делают прокол - надрез между ножками U-образного шва и вводят перфузионную канюлю, закрепленную на перфузионном шланге, после чего затягивают дроссель.

После пережатия аорты охлажденный до 5-8°С кардиоплегический раствор с полным шунтированием под гидростатическим давлением (высота перфузионной емкости над уровнем сердца вначале составляет около 140 см = 100 мм рт.ст.) перфузируют в корень аорты и коронарную систему. Высокое перфузионное давление требуется для:

а) гарантии безупречного замыкания клапанов аорты;

б) достижения быстрого вымывания крови из коронарной системы и, вследствие этого, быстрой остановки сердца;

в) быстрого охлаждения сердца и благодаря этому дополнительной защиты сердца от первичного недостатка кислорода. Через 20-40 с после начала перфузии сердце прекращает сокращаться.

Для того, чтобы не подвергать неработающее сердце опасности чрезмерно высокого перфузионного давления, сосуд с кардиорлегическим раствором после остановки сердца следует опустить до 50-70 см над уровнем сердца.

При выраженных стенозах коронарных сосудов требуется более высокое перфузионное давление (около 70 см от уровня сосуда до уровня сердца). Общая продолжительность введения кардиоплегического раствора должна составлять 6-8 мин, что достаточно для обеспечения гомогенного распределения и уравновешивания раствора. С началом подачи раствора раскрывают правое предсердие на участке канюлирования и отсасывают перфузат через дополнительную канюлю, вставленную в верхнюю полую вену. В случае, если существенное количество кардиоплегического раствора все же попадает в машину "сердце-легкое", для предотвращения вызванного этим снижения кровяного давления в циркулирующий поток вводят раствор соли кальция.

Клинический опыт показывает, что на сердцах малых размеров (дети, новорожденные) КУСТОДИОЛ, применяемый в описанных выше условиях, обеспечивает ту же эффективность функциональной защиты, что и у взрослых. Общая продолжительность перфузии здесь также должна составлять не менее 6-8 мин при гидростатическом давлении 40-50 мм рт. ст. Предпочтительная скорость подачи раствора - 1 мл/мин/г массы сердца.

Окончание кардиоплегии. Кардиоплегия заканчивается с открытием аорты после подключения коронарной системы к системе кровообращения. Очень ослабленный миокард рекомендуется перфузировать при низком давлении крови (около 2 мин при среднем АД 40 мм рт.ст.). Перфузионное давление можно затем нормализовать по мере увеличения активности миокарда. Часто активность миокарда восстанавливается самопроизвольно. Если этого не происходит, достаточно однократной дефибрилляции. "Реанимацию" сердца следует проводить при сбалансированном кислотно-щелочном состоянии, нормальных концентрациях в крови ионов натрия, калия и кальция (особенно при нормальной концентрации ионов кальция) и при температуре сердца 32-36°С. Более низкие температуры приводят к усилению фибрилляции, тогда как более высокие температуры ухудшают восстановление миокарда из-за избыточного притока к нему энергии.

Толерантность почки к ишемии. Почка может храниться в холодном растворе препарата (при 2-4°С) до 48 ч (т.н. время холодной ишемии). Время теплой ишемии, под которым подразумевается время, необходимое для полного анастомоза сосудов, составляет обычно 30 мин. С учетом этого временного интервала считается, что полное восстановление функций органа возможно, если от момента приживления прошло не более 24 часов. С точки зрения как теории, так и практики при операциях in situ этого времени достаточно. Таким образом, при использовании КУСТОДИОЛА сохраняемость почки с точки зрения ишемических повреждений возрастает в 2-3 раза.

Начало пересадки почки. Если лапаротомия прошла успешно, почку препарируют наложением лигатуры на сосуды капсулы. Катетер для селективной перфузии фиксируют в почечной артерии, используя турникет. Перфузию проводят под гидростатическим давлением. На первой минуте перфузии почечную вену разрезают и прижимают к полой вене. Вытекающий перфузат отсасывают из брюшной полости. Перфузируют в течение примерно 10 мин. Если дальше предстоит трансплантация, проводят резекцию, если иссечение опухоли, почку оставляют на месте.

Толерантность печени к ишемии. Согласно литературным данным печень, пересаживаемая через 21 ч после ишемии, фунционирует нормально. Однако, известно также, что при временах консервации более 12 ч могут нарастать показатели т.н.первичных нарушений. Вместе с тем можно утверждать, что при защите печени с помощью КУСТОДИОЛА в течение 12 ч происходит наименьше число нарушений в виде желчных анастомозов.

Начало пересадки печени. Обычно Центром забора принимается решение, проводить ли перфузию печени in situ с последующим препарированием или наоборот. Стандартизированных данных по условиям применения КУСТОДИОЛА пока нет. Как рекомендация может быть предложена перфузия около 20 л препарата, охлажденного до 5-8°С (из расчета 300 мл на кг массы тела донора). Если Центром забора принято решение о проведении перфузии по схеме аорта - воротниковая вена, отпадает необходимость как в насосе, создающем давление, так и в отдельной аортной линии. Все трубки магистрали должны иметь по возможности максимальный диаметр. Это относится также и к канюле, которая должна иметь внутренний диаметр не менее 5 мм. В этих условиях достаточно перфузировать орган в течение 10 мин. Если же весь раствор намереваются подавать через аорту, необходимо использовать систему с тройником, трубки и канюлю с максимально большим внутренним диаметром (не менее 5 мм). Раствор идет, как в предыдущем варианте, самотеком, причем рекомендуется проводить декомрессию печени перед началом перфузии.

Транспортировка донорских органов. Транспортировку органов (сердце, почки, легкие) от донора к реципиенту осуществляют в специальных мешках, подходящих по размеру, в которые заливают препаратом при температуре около 0°С. Орган должен быть полностью покрыт раствором. Мешок заклеивают адгезивной лентой и помещают во 2-ой мешок, также заполненный холодным препаратом (на случай повреждения 1-го мешка и для улучшения термостатирования). Орган в двойном мешке помещают в стерильный пластиковый контейнер для транспортировки, заполненный льдом. Прикладывают информацию о доноре, копии результатов лабораторных анализов и образцы крови. Доставку органа к месту использования следует проводить как можно скорее.

Препарат следует применять строго по назначению врача.

Перед применением препарата Подагрель пациенту необходимо проконсультироваться с врачом при наличии следующих состояний или заболеваний:

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно);
• печеночная недостаточность;
• серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе;
• ишемическая болезнь сердца;
• застойная сердечная недостаточность;
• заболевания щитовидной железы;
• одновременное применение меркаптопурина/азатиоприна (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности);
• состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);
• синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).

Острый приступ подагры (обострение подагры)

Применение препарата Подагрель следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата Подагрель может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.

При развитии приступа подагры во время применения препарата Подагрель терапию препаратом следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата Подагрель частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

В редких случаях у пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леша-Нихена) возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. В связи с ограниченными данными применение препарата Подагрель у пациентов с синдромом Леша-Нихена не рекомендуется.

Меркаптопурин/азатиоприн

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется.

В случае необходимости одновременного применения для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.

Теофиллин

При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей. Таким образом, одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина не несет риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата Подагрель у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.

Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности

В период пострегистрационного применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая жизнеугрожающий синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения препарата Подагрель. У части пациентов имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности к аллопуринолу в анамнезе.

В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Подагрель (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента ранее отмечались тяжелые аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, острые анафилактические реакции/шок, повторное применение препарата не рекомендуется.

Сердечно-сосудистые заболевания

Применение препарата Подагрель не рекомендуется у пациентов с ИБС или застойной сердечной недостаточностью.

В клинических исследованиях в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, включающих в себя смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода.

В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.

Заболевания печени

Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы при применении фебуксостата у 5% пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.

Рекомендуется контролировать функцию печени в начале применения препарата Подагрель и периодически - при наличии клинических проявлений.

Заболевания щитовидной железы

В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5.5% пациентов отмечалось повышение концентрации ТТГ (>5.5 мкМЕ/мл), в связи с чем у пациентов с нарушением функции щитовидной железы препарат Подагрель следует применять с осторожностью.

Использование в педиатрии

Дети и подростки в возрасте младше 18 лет не должны принимать этот препарат. Неизвестно, является ли безопасным и эффективным этот препарат при использовании его у детей и подростков в возрасте младше 18 лет.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат. Если у пациента непереносимость некоторых сахаров, перед применением препарата Подагрель ему необходимо обратиться к лечащему врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Подагрель возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому во время применения препарата Подагрель необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациенту необходимо сообщить врачу, если он принимает, недавно принимал или планирует принимать любые другие лекарственные препараты. Это связано с тем, что Подагрель может повлиять на действие некоторых других лекарственных препаратов, а также некоторые другие лекарственные препараты могут повлиять на Подагрель.

Меркаптопурин/азатиоприн

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.

Цитостатики

Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических препаратов не проводилось. Тем не менее, т.к. исследований по изучению лекарственной болезни и лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.

Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз/сут и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N-дисметилросиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.

Теофиллин

У здоровых добровольцев было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата, чтобы оценить, может ли ингибирование ксантиноксидазы приводить к увеличению концентрации теофиллина в плазме крови, как было отмечено при применении других ингибиторов ксантиноксидазы. Результаты исследования продемонстрировали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер предосторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, НПВП и пробенецид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза/сут наблюдалось увеличение показателей C_max фебуксостата на 28%, AUC - на 41% и Т_1/2 - на 26%. В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения нежелательных эффектов. Одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.

Индукторы глюкуронизации

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение C_max фебуксостата.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы. Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз/сут отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

Антациды

При одновременном применении с антацидами (лекарственные препараты, которые нейтрализуют кислоту желудочного сока), содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 ч) и уменьшение C_max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

В случае возможного попадания КУСТОДИОЛА в общую систему кровообращения изменения концентрации натрий и кальция незначительны. Если же данные анализа на натрий и кальций в экстракорпоральном кровообращении подтверждают их недостаток, оба электролита должны быть восполнены.

Если пациент принял больше, чем назначенная доза препарата, необходимо немедленно обратиться к врачу.

Лечение: при передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.