Кутерн и Уралит-У

• для растворения мочекислых камней;
• для предотвращения (профилактики рецидивов) образования кальцийсодержащих и мочекислых камней, а также смешанных камней - кальция оксалат/мочевая кислота или кальция оксалат/кальция фосфат.

Внутрь, в дозе 10 мг+5 мг 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи.

Гранулы следует растворить в стакане воды и выпить.

А. Для растворения и предотвращения рецидива образования мочекислых камней

Как правило, принимают по 4 мерные ложки (= 10 г гранул, что эквивалентно 88 ммоль щелочи) в сутки, разделенные на три приема, после еды. 1 мерную ложку принимают утром, 1 мерную ложку - днем, и 2 мерные ложки вечером, при этом pH свежей мочи должен находиться в диапазоне 6.2-6.8.

Если значение pH находится ниже рекомендуемого диапазона, следует увеличить суточную дозу на половину мерной ложки (11 ммоль щелочи), добавив ее к вечернему приему препарата. Если значение pH выше рекомендуемого диапазона, суточная доза должна быть уменьшена на половину мерной ложки (11 ммоль щелочи) за счет уменьшения вечерней дозы.

Доза будет считаться правильно подобранной, когда pH свежей мочи перед приемом Уралита-У будет находиться в пределах рекомендуемого диапазона.

Для предотвращения образования мочекислых камней рекомендуется регулярная проверка pH мочи.

Б. Для предотвращения образования кальцийсодержащих камней в почках

Суточная доза составляет 2-3 мерные ложки (= 5-7.5 г гранул, что эквивалентно 44-66 ммоль щелочи) однократно вечером. При слишком низком значении pH мочи следует принимать 3-4.5 мерные ложки (=7.5-11.25 г гранул, что эквивалентно 66-99 ммоль щелочи) в 2-3 приема в течение дня после еды.

Следует стремиться поддерживать рН мочи равным 7.0, при этом рН не должен опускаться ниже 6.2 или повышаться выше 7.4.

Необходимо регулярно контролировать концентрацию цитратов и/или pH мочи и соответствующим образом корректировать индивидуальную дозу (см. выше).

Измерение pH мочи

Непосредственно перед каждым приемом препарата берут индикаторную бумажную полоску, которая находится в упаковке, и смачивают ее свежей мочой. Затем сравнивают цвет влажной полоски с цветовой диаграммой и отмечают значение pH, которое напечатано под соответствующим цветом. Это значение pH и количество принятых мерных ложек с гранулами, записывают в контрольный календарь. Пациент должен брать контрольный календарь с собой при каждом посещении врача.

Серьезная реакция гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек, к ингибиторам ДПП-4; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; печеночная недостаточность тяжелой степени; нарушение функции почек средней тяжести и тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1.73 м² или КК<60 мл/мин), терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, принимающие "петлевые" диуретики, или со сниженным объемом циркулирующей крови, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания); пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Инфекции мочевыводящих путей; риск снижения ОЦК; у пожилых пациентов (в возрасте > 65 лет и менее 75 лет); хроническая сердечная недостаточность; повышенное значение гематокрита; панкреатит в анамнезе; у пациентов с наличием ССЗ в анамнезе; получающих гипотензивную терапию или с эпизодами гипотензии в анамнезе; у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• острая или хроническая почечная недостаточность;
• метаболический алкалоз;
• наследственная эпизодическая адинамия;
• хронические инфекции мочевыводящих путей, вызванные бактериями, расщепляющими мочевину, (опасность образования струвитных камней);
• диета с низким содержанием натрия (поваренной соли);
• острое обезвоживание.

Препарат противопоказан пациентам, у которых сочетается рН мочи выше 7 с плохо контролируемым сахарным диабетом или с недостаточностью функции надпочечников.

Применение у детей до 12 лет не рекомендуется, поскольку нет достаточного клинического опыта относительно этой возрастной группы.

С осторожностью применяют препарат Уралит-У у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - инфекция мочевыводящих путей, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, гастроэнтерит; нечасто - грибковая инфекция.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия (при применении в комбинации с производными сульфонилмочевины); часто - дислипидемия; нечасто - снижение ОЦК, жажда; редко - диабетический кетоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, гастрит, тошнота, рвота; нечасто - запор, сухость во рту, панкреатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия, полиурия; нечасто - никтурия, нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - дерматит, кожный зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, миалгия.

Со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция, генитальный зуд, вульвовагинальный зуд.

Системные реакции: часто - повышенная утомляемость, периферический отек.

Лабораторные данные: часто - снижение почечного клиренса креатинина, повышение значения гематокрита; нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, снижение массы тела.

Со стороны пищеварительной системы: возможна диспепсия (умеренно выраженные боли в животе, диарея и тошнота).

Со стороны мочевыделительной системы: возможно развитие фосфатного нефроуролитиаза вследствие превышения максимальной суточной дозы у пациентов, рН мочи которых выше 7.

Комбинированное гипогликемическое средство.

Дапаглифлозин является мощным, селективным и обратимым ингибитором SGLT2. SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым, усиливая ее выведение почками. В результате снижается концентрация глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела, в основном, за счет уменьшения массы жировой ткани, в том числе, висцерального жира.

Саксаглиптин является мощным, селективным, обратимым, конкурентным ингибитором фермента ДПП-4, отвечающего за расщепление гормонов инкретинов. При повышении концентрации глюкозы в крови гормоны инкретины, глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, усиливают синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы. Глюкагоноподобный пептид-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Повышая и длительно сохраняя концентрацию активных инкретинов, саксаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и снижает концентрацию глюкагона в кровотоке, тем самым, снижая концентрации глюкозы натощак и после приема пищи у пациентов с СД2.

Препарат ощелачивает мочу, растворяет и предупреждает образование мочекислых камней. Длительно поддерживает смещение реакции в щелочную сторону, при которой соли мочевой кислоты находятся в растворе и не образуют конкременты. Процесс носит дозозависимый характер.

Алкалоз уменьшает экскрецию кальция с мочой.

Предположительно ионы цитрата являются эффективным физиологическим ингибитором кристаллизации оксалата кальция (и фосфата кальция) и агрегации этих кристаллов.

Дапаглифлозин

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается и может применяться независимо от приема пищи. C_max обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после приема внутрь в дозе 10 мг составляла 78%. Лекарственное средство примерно на 91% связывается с белками. При различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) этот показатель не меняется. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-З-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг ¹⁴С- дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизировалось в дапаглифлозин-З-О- глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC_{0-12 ч}), а на долю неизмененного дапаглифлозина - 39% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-З-О-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают гипогликемического действия. Дапаглифлозин-З-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, а изоферменты цитохрома Р450 (CYP) вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности: 75% в моче и 21% в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Саксаглиптин

Саксаглиптин быстро всасывается после приема внутрь натощак с достижением C_max саксаглиптина и его основного метаболита в течение 2 и 4 ч (T_max), соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина отмечается пропорциональное увеличение значений C_maxи AUC саксаглиптина и его основного метаболита, дозозависимость наблюдалась вплоть до дозы 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита в плазме составили 78 нгч/мл и 214 нгч/мл, а значения C_max в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл, соответственно. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности C_max и AUC саксаглиптина были менее 12%. После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками плазмы крови in vitro было ниже предела обнаружения, поэтому можно предположить, что изменения белкового состава крови при различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) не будут влиять на распределение саксаглиптина. Метаболизм лекарственного средства, главным образом, происходит под действием изофермента CYP3A4/5. Основной метаболит саксаглиптина, 5-гидроксисаксаглиптин, также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина. Выводится почками и печенью. После однократного приема 50 мг ¹⁴С- саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде саксаглиптина и 36% - в виде основного метаболита. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы саксаглиптина. Средний почечный клиренс саксаглиптина (примерно 230 мл/мин) был выше средней расчетной СКФ (примерно 120 мл/мин), что указывает на активную почечную экскрецию. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

Всасывание, распределение

При приеме 10 г калия натрия гидроцитрата в организм поступает приблизительно 36 ммоль цитрата, что эквивалентно менее чем 2% суточного оборота цитрата, участвующего в энергетическом метаболизме организма.

Метаболизм, выведение

Цитрат подвергается практически полному метаболическому распаду. Только 1.5-2% принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

После приема суточной дозы калия натрия гидроцитрата эквивалентное количество натрия и калия выводится почками в течение 24-48 ч. При длительном приеме препарата суточное выведение натрия и калия находится в равновесии с количеством, принятым в течение суток.

В терапевтических дозах значительных изменений газового состава крови и содержания электролитов в сыворотке крови не наблюдается. Это свидетельствует о том, что при нормальной функции почек любая возможность накопления натрия или калия в организме исключается.

Клинических данных о применении Уралита-У у беременных женщин недостаточно. Экспериментальные исследования на животных не выявили никаких признаков тератогенного или эмбриотоксического действия препарата.

Поскольку активный ингредиент является комбинацией веществ, присутствующих в организме в норме, препарат можно применять при беременности и в период грудного вскармливания согласно указанным рекомендациям по дозированию. При необходимости применения во время беременности и кормления грудью следует соотносить ожидаемую пользу для матери и вероятный риск для плода и ребенка.

Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность лекарственного средства снижена у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. При снижении функции почек ниже значения КК<60 мл/мин или рСКФ<60 мл/мин/1.73 м², необходимо прекратить прием данной комбинации.

При приеме лекарственного средства рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК (например, физикальный осмотр, измерение АД, лабораторные анализы, включая гематокрит) и концентрации электролитов на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК.

Пациенты с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, должны быть проверены на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения данной комбинации и немедленно провести обследование пациента.

Саксаглиптин и дапаглифлозин по отдельности могут повышать риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином или препаратом, повышающим секрецию инсулина. С целью снижения риска гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина, при совместном применении.

Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей, и, при наличии показаний, незамедлительно проводить лечение.

При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение данной комбинации, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета.

При пострегистрационном применении саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита.

Ввиду того, что у пожилых пациентов чаще встречаются нарушения функции почек, следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации категории пациентов в зависимости от функции почек.

Следует соблюдать осторожность при применении саксаглиптина у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность или почечная недостаточность средней тяжести и тяжелой степени в анамнезе. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах.

При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения приема саксаглиптина в каждом отдельном случае.

При применении дапаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, в связи с чем следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным значением гематокрита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая регистрацию случаев головокружения на фоне приема данной комбинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами, или при выполнении работы, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во всех случаях применение препарата должно быть частью общей концепции лечения и профилактики (в т.ч. диета, повышенное потребление жидкости).

Перед началом терапии необходимо провести обследования, направленные на выявление всех случаев сопутствующих заболеваний, способствующих образованию камней в почках, с целью их исключения. Это относится и к случаям специфической терапии (в т.ч. аденома паращитовидных желез, злокачественные опухоли, генерирующие образование мочекислых камней).

Перед первым приемом необходимо определить концентрацию электролитов в сыворотке и проверить функцию почек. Кроме того, при подозрении на почечный канальцевый ацидоз (ПКА) следует проверить кислотно-основное состояние.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени препарат Уралит-У следует применять с осторожностью.

Уралит-У содержит краситель солнечный закат (Е110), который в редких случаях может вызывать аллергические реакции, включая бронхиальную астму у сенсибилизированных лиц. Аллергические реакции более часто наблюдаются у людей с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Лечение цитостатиками: во время лечения цитостатиками целесообразно проводить ощелачивание мочи с целью предотвращения повышения концентрации мочевой кислоты, что согласуется с мерами по профилактике образования камней мочевой кислоты. Кроме того, имеются сведения о защитном действии щелочной рН мочи, которое уменьшает агрессивность метаболитов цитостатиков, таких как производные изофосфамида (циклофосфамид, изофосфамид) и повышает растворимость цитостатиков (например, метотрексат) и их метаболитов. Значения pH мочи необходимо поддерживать на уровне не ниже 7.0.

При порфирии кожной поздней существует дефицит уропорфириноген декарбоксилазы, под действием которой уропорфириноген метаболизируется в копропорфириноген. Цель метаболического подщелачивания заключается в предотвращении обратной диффузии копропорфирина через почечные канальцы, что в свою очередь способствует повышению клиренса копропорфирина. Считается, что в результате повышенного выведения копропорфириногена происходит увеличение синтеза копропорфириногена из уропорфириногена и, как следствие, происходит снижение количества циркулирующего уропорфирина. Значение рН мочи должно соответствовать 7.2-7.5.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствует.

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии.

При применении с препаратами, повышающими секрецию инсулина (производными сульфонилмочевины) может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.

Любое повышение концентрации внеклеточного калия будет ослаблять эффект сердечных гликозидов, в то время как любое снижение – усиливать аритмогенный эффект сердечных гликозидов.

Антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, НПВП и ненаркотические анальгетики уменьшают почечную экскрецию калия. Следует помнить, что 1.0 г препарата содержит 0.172 г или 4.4 ммоль калия.

При соблюдении диеты с низким содержанием натрия необходимо учитывать, что 1.0 г препарата Уралит-У содержит 0.1 г или 4.4 ммоль натрия, что эквивалентно 0.26 г натрия хлорида.

Препараты, содержащие цитраты, при одновременном приеме с препаратами, содержащими алюминий, могут усиливать всасывание алюминия. Если необходим прием таких препаратов, интервал между приемами каждого из них должен составлять, по крайней мере, 2 ч.

При нормальной функции почек вероятность нежелательного воздействия на показатели метаболизма отсутствует даже после приема доз, превышающих рекомендованные, поскольку выведение избыточного количества щелочи почками является естественным механизмом регуляции, который обеспечивает кислотно-основное состояние.

Лечение: случайная передозировка может быть устранена в любое время путем снижения дозы; в случае необходимости следует обратиться к врачу, как правило, используются соответствующие меры по лечению метаболического алкалоза.