Кутерн и Фуразолидон

• дизентерия;
• паратифы;
• лямблиоз;
• пищевые токсикоинфекции.

Внутрь, в дозе 10 мг+5 мг 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи.

Фуразолидон назначают внутрь.

Для лечения паратифа, дизентерии, пищевых токсикоинфекций взрослые принимают по 0.1-0.15 г после еды 4 раза/сут на протяжении 5-10 дней (продолжительность приема зависит от характера и тяжести патологического процесса). В таких же дозах фуразолидон можно принимать циклами по 3-6 дней (интервалы - 3-4 дня).

Дозы для детей - 10 мг/кг массы тела в сутки (суточную дозу распределяют на 3-4 приема).

Фуразолидон не рекомендуется назначать более 10 дней.

При лечении лямблиоза взрослые принимают по 0.1 г фуразолидона 4 раза в день, дети - в дозе 10 мг/кг массы тела в сутки (суточную дозу распределяют на 3-4 приема).

Высшие суточные дозы для взрослых для приема внутрь: разовая - 0.2 г, суточная - 0.8 г.

Серьезная реакция гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек, к ингибиторам ДПП-4; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; печеночная недостаточность тяжелой степени; нарушение функции почек средней тяжести и тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1.73 м² или КК<60 мл/мин), терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, принимающие "петлевые" диуретики, или со сниженным объемом циркулирующей крови, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания); пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Инфекции мочевыводящих путей; риск снижения ОЦК; у пожилых пациентов (в возрасте > 65 лет и менее 75 лет); хроническая сердечная недостаточность; повышенное значение гематокрита; панкреатит в анамнезе; у пациентов с наличием ССЗ в анамнезе; получающих гипотензивную терапию или с эпизодами гипотензии в анамнезе; у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.

• беременность, лактация;
• повышенная индивидуальная чувствительность к группе нитрофуранов;
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

Хроническая почечная недостаточность, дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, заболевания печени и нервной системы .

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - инфекция мочевыводящих путей, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, гастроэнтерит; нечасто - грибковая инфекция.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия (при применении в комбинации с производными сульфонилмочевины); часто - дислипидемия; нечасто - снижение ОЦК, жажда; редко - диабетический кетоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, гастрит, тошнота, рвота; нечасто - запор, сухость во рту, панкреатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия, полиурия; нечасто - никтурия, нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - дерматит, кожный зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, миалгия.

Со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция, генитальный зуд, вульвовагинальный зуд.

Системные реакции: часто - повышенная утомляемость, периферический отек.

Лабораторные данные: часто - снижение почечного клиренса креатинина, повышение значения гематокрита; нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, снижение массы тела.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, гемолиз у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Со стороны иммунной системы: снижение АД, крапивница, лихорадка, артралгия, кореподобная сыпь, кожный зуд, сыпь, в т.ч. пятнисто-папулезная.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, анорексия, колит, проктит, анальный зуд, стафилококковый энтерит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, холестаз.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек.

Прочие: гипогликемия, темно-желтое окрашивание мочи, слабость, недомогание, дисульфирамподобная реакция.

Комбинированное гипогликемическое средство.

Дапаглифлозин является мощным, селективным и обратимым ингибитором SGLT2. SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым, усиливая ее выведение почками. В результате снижается концентрация глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела, в основном, за счет уменьшения массы жировой ткани, в том числе, висцерального жира.

Саксаглиптин является мощным, селективным, обратимым, конкурентным ингибитором фермента ДПП-4, отвечающего за расщепление гормонов инкретинов. При повышении концентрации глюкозы в крови гормоны инкретины, глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, усиливают синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы. Глюкагоноподобный пептид-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Повышая и длительно сохраняя концентрацию активных инкретинов, саксаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и снижает концентрацию глюкагона в кровотоке, тем самым, снижая концентрации глюкозы натощак и после приема пищи у пациентов с СД2.

Противомикробное средство, производное нитрофуранов. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, Trichomonas spp., Giardia lamblia. Наиболее чувствительны к фуразолидону Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella typhi, Salmonella paratyphi.

Слабо влияет на возбудителей гнойной и анаэробной инфекции. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно . Блокирует моноаминооксидазу. Нитрофураны нарушают процессы клеточного дыхания микроорганизмов, подавляют цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), а также ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот микроорганизмов, в результате чего происходит разрушение их оболочки или цитоплазматической мембраны. В результате действия нитрофуранов микроорганизмы выделяют меньше токсинов, в связи с чем улучшение общего состояния пациента возможно еще до выраженного подавления роста микрофлоры. В отличие от многих других противомикробных лекарственных средств они не только не угнетают, а даже активируют иммунную систему организма (повышают титр комплемента и способность лейкоцитов фагоцитировать микроорганизмы).

Дапаглифлозин

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается и может применяться независимо от приема пищи. C_max обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после приема внутрь в дозе 10 мг составляла 78%. Лекарственное средство примерно на 91% связывается с белками. При различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) этот показатель не меняется. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-З-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг ¹⁴С- дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизировалось в дапаглифлозин-З-О- глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC_{0-12 ч}), а на долю неизмененного дапаглифлозина - 39% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-З-О-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают гипогликемического действия. Дапаглифлозин-З-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, а изоферменты цитохрома Р450 (CYP) вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности: 75% в моче и 21% в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Саксаглиптин

Саксаглиптин быстро всасывается после приема внутрь натощак с достижением C_max саксаглиптина и его основного метаболита в течение 2 и 4 ч (T_max), соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина отмечается пропорциональное увеличение значений C_maxи AUC саксаглиптина и его основного метаболита, дозозависимость наблюдалась вплоть до дозы 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита в плазме составили 78 нгч/мл и 214 нгч/мл, а значения C_max в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл, соответственно. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности C_max и AUC саксаглиптина были менее 12%. После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками плазмы крови in vitro было ниже предела обнаружения, поэтому можно предположить, что изменения белкового состава крови при различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) не будут влиять на распределение саксаглиптина. Метаболизм лекарственного средства, главным образом, происходит под действием изофермента CYP3A4/5. Основной метаболит саксаглиптина, 5-гидроксисаксаглиптин, также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина. Выводится почками и печенью. После однократного приема 50 мг ¹⁴С- саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде саксаглиптина и 36% - в виде основного метаболита. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы саксаглиптина. Средний почечный клиренс саксаглиптина (примерно 230 мл/мин) был выше средней расчетной СКФ (примерно 120 мл/мин), что указывает на активную почечную экскрецию. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

Хорошо абсорбируется при пероральном введении. На фоне воспаления мозговых оболочек в ликворе создаются концентрации, равные таковым в плазме. Быстро и интенсивно метаболизируется в основном в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита (аминопроизводное). Выводится в основном почками (65%), небольшие количества обнаруживаются в фекалиях, где достигаются терапевтические концентрации в отношении возбудителей кишечных инфекций.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов фуразолидона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм фуразолидона.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность лекарственного средства снижена у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. При снижении функции почек ниже значения КК<60 мл/мин или рСКФ<60 мл/мин/1.73 м², необходимо прекратить прием данной комбинации.

При приеме лекарственного средства рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК (например, физикальный осмотр, измерение АД, лабораторные анализы, включая гематокрит) и концентрации электролитов на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК.

Пациенты с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, должны быть проверены на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения данной комбинации и немедленно провести обследование пациента.

Саксаглиптин и дапаглифлозин по отдельности могут повышать риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином или препаратом, повышающим секрецию инсулина. С целью снижения риска гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина, при совместном применении.

Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей, и, при наличии показаний, незамедлительно проводить лечение.

При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение данной комбинации, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета.

При пострегистрационном применении саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита.

Ввиду того, что у пожилых пациентов чаще встречаются нарушения функции почек, следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации категории пациентов в зависимости от функции почек.

Следует соблюдать осторожность при применении саксаглиптина у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность или почечная недостаточность средней тяжести и тяжелой степени в анамнезе. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах.

При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения приема саксаглиптина в каждом отдельном случае.

При применении дапаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, в связи с чем следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным значением гематокрита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая регистрацию случаев головокружения на фоне приема данной комбинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами, или при выполнении работы, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фуразолидон является ингибитором МАО и при его применении следует соблюдать соответствующие меры предосторожности, в т.ч. исключить из рациона продукты, содержащие тирамин (сыр, сливки, фасоль, маринованная сельдь, крепкий кофе).

Риск периферической полиневропатии повышается при анемии, сахарном диабете, нарушениях электролитного баланса, гиповитаминозе витаминов группы В.

При длительном применении фуразолидона для предупреждения развития невритов одновременно назначают витамины группы В.

При исходной патологии печени возрастает риск гепатотоксического действия фуразолидона.

В связи с риском дисульфирамподобных реакций, во время терапии фуразолидоном и в течение 4 дней после ее прекращения принимать этанол не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии.

При применении с препаратами, повышающими секрецию инсулина (производными сульфонилмочевины) может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.

При одновременном применении фуразолидона с ингибиторами МАО, симпатомиметиками, трициклическими антидепрессантами и пищевыми продуктами, содержащими тирамин, возникает риск резкого повышения АД.

Средства, защелачивающие мочу, снижают эффект фуразолидона, закисляющие – повышают.

Фуразолидон увеличивает угнетение кроветворения на фоне хлорамфеникола и ристомицина.

Одновременный прием аминогликозидов и тетрациклинов усиливает противомикробные свойства.

Применение фуразолидона в сочетании с этанолом может привести к развитию дисульфирамоподобных реакций.

Симптомы: острый токсический гепатит, гематотоксичность, нейротоксичность (полиневрит).

Лечение: отмена ЛС, прием большого количества жидкости, симптоматическая терапия, антигистаминные ЛС, витамины группы В.