Кутерн и Спарфло

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, хронические обструктивные заболевания легких в стадии обострения, вызванные Streptococcus pneumonia, Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumoniae);
• инфекции среднего уха, придаточных пазух носа (особенно, вызванные грамотрицательными возбудителями, в т.ч. Pseudomonas spp. или Staphylococcus spp.);
• инфекции глаз;
• инфекции почек и мочевыводящих путей (в т.ч. цистит, негонококковый уретрит, пиелит);
• инфекции половых органов (в т.ч. аднексит, простатит);
• инфекции брюшной полости (в т.ч. желчных путей);
• бактериальные инфекции ЖКТ (в т.ч. шигеллез, сальмонеллез);
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. абсцессы, пиодермия, фурункулез, инфекционный дерматит);
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);
• инфекции, передающиеся половым путем (гонорея, хламидиоз);
• туберкулез легких (при непереносимости терапии первой линии или для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза);
• лепра;
• инфекции у пациентов с иммунодефицитом (в т.ч. на фоне лечения иммунодепрессивными препаратами или у пациентов с нейтропенией).

Внутрь, в дозе 10 мг+5 мг 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи.

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи. Длительность лечения зависит от тяжести заболевания, клинического течения и результатов бактериологического исследования.

При пневмонии, обострении хронического бронхита в 1-й день назначают 400 мг однократно, далее - по 200 мг/сут в течение 10 дней. Пациентам с КК<50 мл/мин в 1-й день назначают 400 мг однократно, далее - по 200 мг каждые 48 ч.

При инфекциях ЛОР-органов (в т.ч. синусите) в 1-й день назначают 400 мг однократно, далее - по 200 мг/сут в течение 10 дней.

При туберкулезе легких в составе комплексной терапии с противотуберкулезными препаратами в 1-й день назначают 400 мг однократно, далее - по 200 мг/сут в течение 30 дней.

При инфекциях мочевыводящих путей в 1-й день назначают 200 мг однократно, далее - по 100 мг/сут в течение 10-14 дней.

При остром гонорейном уретрите в 1-й день назначают 400 мг однократно, далее - через 24 ч - 200 мг. Курсовая доза - 600 мг.

При негонококковом уретрите в 1-й день назначают 200 мг однократно, далее - по 100 мг 1 раз/сут в течение 6 дней.

При бактериальном простатите в 1-й день назначают 400 мг однократно, далее - по 200 мг/сут в течение 10-14 дней.

При хламидийных инфекциях в 1-й день назначают 400 мг однократно, далее по 200 мг/сут в течение 10-14 дней.

При инфекциях кожи и мягких тканей в 1-й день назначают 400 мг однократно, далее по 200 мг 1 раз/сут в течение 3-9 дней.

При лепре назначают по 200 мг 1 раз/сут в течение 12 недель.

Таблетки следует проглатывать, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

Серьезная реакция гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек, к ингибиторам ДПП-4; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; печеночная недостаточность тяжелой степени; нарушение функции почек средней тяжести и тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1.73 м² или КК<60 мл/мин), терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, принимающие "петлевые" диуретики, или со сниженным объемом циркулирующей крови, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания); пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Инфекции мочевыводящих путей; риск снижения ОЦК; у пожилых пациентов (в возрасте > 65 лет и менее 75 лет); хроническая сердечная недостаточность; повышенное значение гематокрита; панкреатит в анамнезе; у пациентов с наличием ССЗ в анамнезе; получающих гипотензивную терапию или с эпизодами гипотензии в анамнезе; у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.

• эпилепсия;
• удлиненный интервал QT или другие факторы, способствующие развитию аритмий (гипокалиемия, выраженная брадикардия, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (т.к. незавершен процесс формирования скелета);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при атеросклерозе сосудов головного мозга, нарушениях мозгового кровообращения, судорожном синдроме, хронической почечной недостаточности, условиях жизни или профессиональной деятельности, не позволяющих ограничивать инсоляцию.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - инфекция мочевыводящих путей, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, гастроэнтерит; нечасто - грибковая инфекция.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия (при применении в комбинации с производными сульфонилмочевины); часто - дислипидемия; нечасто - снижение ОЦК, жажда; редко - диабетический кетоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, гастрит, тошнота, рвота; нечасто - запор, сухость во рту, панкреатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия, полиурия; нечасто - никтурия, нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - дерматит, кожный зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, миалгия.

Со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция, генитальный зуд, вульвовагинальный зуд.

Системные реакции: часто - повышенная утомляемость, периферический отек.

Лабораторные данные: часто - снижение почечного клиренса креатинина, повышение значения гематокрита; нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, снижение массы тела.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, диспепсия, боли в области живота, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, гипербилирубинемия, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, сонливость, периферическая паралгезия (аномалия восприятия боли), повышение внутричерепного давления, кошмарные сновидения, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, мигрень, обморок, психотические реакции.

Со стороны органов чувств: нарушение вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT, тахикардия, тромбоз церебральных артерий, приливы крови к коже лица.

Со стороны кроветворной системы: эозинофилия, лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия (при щелочной реакции мочи и низком диурезе), гиперкреатининемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, артит, тендовагинит.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация,

Аллергические реакции: кожный зуд, лекарственная лихорадка, узловатая эритема, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), отек лица, гортани.

Прочие: одышка, общая слабость, повышенное потоотделение, гипопротромбинемия, гипергликемия, петехии.

Комбинированное гипогликемическое средство.

Дапаглифлозин является мощным, селективным и обратимым ингибитором SGLT2. SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым, усиливая ее выведение почками. В результате снижается концентрация глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела, в основном, за счет уменьшения массы жировой ткани, в том числе, висцерального жира.

Саксаглиптин является мощным, селективным, обратимым, конкурентным ингибитором фермента ДПП-4, отвечающего за расщепление гормонов инкретинов. При повышении концентрации глюкозы в крови гормоны инкретины, глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, усиливают синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы. Глюкагоноподобный пептид-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Повышая и длительно сохраняя концентрацию активных инкретинов, саксаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и снижает концентрацию глюкагона в кровотоке, тем самым, снижая концентрации глюкозы натощак и после приема пищи у пациентов с СД2.

Противомикробный бактерицидный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Ингибирует ДНК-гиразу бактерий, препятствуя репликации бактериальной ДНК. На грамположительные микроорганизмы оказывает бактерицидное действие только в период деления, на грамотрицательные - в период деления и в период покоя, т.к. влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки.

Препарат предотвращает транскрипцию генетического материала бактерий, необходимого для их нормального метаболизма, что приводит к быстрому снижению способности бактерий к делению. В результате действия препарата не отмечается развития перекрестной резистентности к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов ДНК-гиразы, что делает его высокоактивным по отношению к бактериям, устойчивым к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам.

Низкая токсичность в отношении макроорганизмов объясняется отсутствием в них гираз.

Спарфло активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Преимуществом препарата является более выраженная активность в отношении грамположительных кокков и анаэробов по сравнению с фторхинолонами предшествующих поколений. В отношении грамотрицательных бактерий проявляет активность, близкую к аминогликозидам.

К препарату высокочувствительны Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Hafnia spp., Edwardsiella spp., Proteus spp. (индол-положительные и индол-отрицательные штаммы), Providencia spp., Morganella spp., Yersinia spp., Vibrio spp., Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Pasteurella spp., Campylobacter spp., Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia, Legionella spp., Neisseria spp., Moraxella spp., Acinetobacter spp., Brucella spp., Mycoplasma pneumoniae, Listeria spp., Corynebacterium spp., Chlamydia spp., Xanthomonas maltophilia.

Препарат также высокоактивен в отношении Mycobacterium tuberculosis (включая множественно-резистентные штаммы).

К препарату, как правило, чувствительны Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides.

Препарат умеренно активен в отношении Gardnerella spp., Flavobacterium spp., Alcaligenes spp., Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Enterococcus faecalis, Mycoplasma hominis, Mycobacterium fortuitum, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

К препарату устойчивы Bacteroides spp.

Спарфло не активен в отношении Treponema pallidum.

В отношении Pseudomonas aeruginosa и других грамотрицательных бактерий спарфлоксацин уступает по активности ципрофлоксацину.

Не отмечено перекрестной резистентности к другим противомикробным препаратам.

Резистентность к спарфлоксацину развивается крайне медленно, поскольку после его действия практически не остается персистирующих микроорганизмов, а у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его.

Обладает постантибиотическим эффектом: микроорганизмы не размножаются в течение 0.5-4 ч после исчезновения препарата из плазмы.

Дапаглифлозин

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается и может применяться независимо от приема пищи. C_max обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после приема внутрь в дозе 10 мг составляла 78%. Лекарственное средство примерно на 91% связывается с белками. При различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) этот показатель не меняется. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-З-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг ¹⁴С- дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизировалось в дапаглифлозин-З-О- глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC_{0-12 ч}), а на долю неизмененного дапаглифлозина - 39% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-З-О-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают гипогликемического действия. Дапаглифлозин-З-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, а изоферменты цитохрома Р450 (CYP) вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности: 75% в моче и 21% в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Саксаглиптин

Саксаглиптин быстро всасывается после приема внутрь натощак с достижением C_max саксаглиптина и его основного метаболита в течение 2 и 4 ч (T_max), соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина отмечается пропорциональное увеличение значений C_maxи AUC саксаглиптина и его основного метаболита, дозозависимость наблюдалась вплоть до дозы 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита в плазме составили 78 нгч/мл и 214 нгч/мл, а значения C_max в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл, соответственно. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности C_max и AUC саксаглиптина были менее 12%. После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками плазмы крови in vitro было ниже предела обнаружения, поэтому можно предположить, что изменения белкового состава крови при различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) не будут влиять на распределение саксаглиптина. Метаболизм лекарственного средства, главным образом, происходит под действием изофермента CYP3A4/5. Основной метаболит саксаглиптина, 5-гидроксисаксаглиптин, также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина. Выводится почками и печенью. После однократного приема 50 мг ¹⁴С- саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде саксаглиптина и 36% - в виде основного метаболита. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы саксаглиптина. Средний почечный клиренс саксаглиптина (примерно 230 мл/мин) был выше средней расчетной СКФ (примерно 120 мл/мин), что указывает на активную почечную экскрецию. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

Всасывание

Абсорбция после приема внутрь - около 90%. После приема внутрь препарата в дозе 400 мг C_max достигается через 3-6 ч, концентрация в тканях в 2-12 раз выше, чем в плазме. Концентрация препарата в сыворотке крови имеет линейную зависимость от величины принятой дозы.

Степень всасывания не изменяется при приеме препарата с пищей или молоком, однако, скорость всасывания замедляется, поэтому максимальная концентрация спарфлоксацина отмечается примерно на 30 мин позже, чем при приеме препарата натощак.

Активность препарата несколько снижается при кислых значениях рН.

Распределение

Связывание с белками плазмы (преимущественно альбумином) составляет 45%. V_d - 3.9±0.8 л/кг. Спарфлоксацин хорошо распределяется в тканях организма (исключая ткань, богатую жирами, нервную ткань), концентрации в тканях и жидкостях нижних отделов дыхательных путей превышает концентрацию в плазме. Обнаруживается в высоких концентрациях в альвеолярных макрофагах. Терапевтические концентрации достигаются в слюне, желчи, кишечнике, органах брюшной полости и малого таза, почках и мочевыводящих органах, легочной ткани, бронхиальном секрете, костной ткани, мышцах, синовиальной жидкости, суставных хрящах, перитонеальной жидкости, коже. В спинномозговой и внутриглазной жидкости обнаруживается 10% от концентрации препарата в плазме крови.

Метаболизм

Спарфлоксацин метаболизируется в печени.

Выведение

Спарфлоксацин выводится с калом (30-50%) и с мочой (путем тубулярной фильтрации и канальцевой секрецией) - из них в неизмененном виде около 10% дозы, принятой внутрь. T_1/2 составляет 16-30 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с почечной недостаточностью T_1/2 удлиняется. При хронической почечной недостаточности процент препарата, выводимого через почки, снижается. При КК>20 мл/мин кумуляции спарфлоксацина в организме не происходит, т.к. происходит увеличение метаболизма и выведение с калом.

Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность лекарственного средства снижена у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. При снижении функции почек ниже значения КК<60 мл/мин или рСКФ<60 мл/мин/1.73 м², необходимо прекратить прием данной комбинации.

При приеме лекарственного средства рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК (например, физикальный осмотр, измерение АД, лабораторные анализы, включая гематокрит) и концентрации электролитов на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК.

Пациенты с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, должны быть проверены на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения данной комбинации и немедленно провести обследование пациента.

Саксаглиптин и дапаглифлозин по отдельности могут повышать риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином или препаратом, повышающим секрецию инсулина. С целью снижения риска гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина, при совместном применении.

Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей, и, при наличии показаний, незамедлительно проводить лечение.

При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение данной комбинации, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета.

При пострегистрационном применении саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита.

Ввиду того, что у пожилых пациентов чаще встречаются нарушения функции почек, следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации категории пациентов в зависимости от функции почек.

Следует соблюдать осторожность при применении саксаглиптина у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность или почечная недостаточность средней тяжести и тяжелой степени в анамнезе. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах.

При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения приема саксаглиптина в каждом отдельном случае.

При применении дапаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, в связи с чем следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным значением гематокрита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая регистрацию случаев головокружения на фоне приема данной комбинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами, или при выполнении работы, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во время лечения Спарфло и в течение 3 дней после окончания лечения пациентам следует избегать УФ-излучения.

Имеются единичные сообщения, что применение фторхинолонов сопровождалось разрывами сухожилий. При появлении жалоб лечение следует прекратить.

Во избежание развития кристаллурии, недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы. Необходимо обеспечить пациенту достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения Спарфло следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии.

При применении с препаратами, повышающими секрецию инсулина (производными сульфонилмочевины) может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.

НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) при одновременном применении с Спарфло повышают риск развития судорог.

Поскольку спарфлоксацин способствует удлинению интервала QT, следует избегать его применения у больных, получающих препараты, способствующие удлинению интервала QT (терфенадин, бепридил, астемизол, эритромицин, антиаритмические препараты класса I А и III, цизаприд, пентамидин, трициклические антидепрессанты, фенотиазин).

При сочетании с другими противомикробными препаратами, обычно наблюдается синергизм (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол): с азлоциллином и цефтазидимом - при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.; с мезлоциллином, азлоциллином и другими бета-лактамными антибиотиками - при стрептококковых инфекциях; с пенициллинами, устойчивыми к действию β-лактамаз, и ванкомицином - при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином - при анаэробных инфекциях.

При одновременном применении спарфлоксацина с циклоспорином отмечается увеличение сывороточного креатинина, поэтому у пациентов, принимающих данную комбинацию, необходим контроль этого показателя 2 раза в неделю.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении спарфлоксацин практически не влияет на концентрацию теофиллина, пероральных гипогликемических препаратов, непрямых антикоагулянтов.

При одновременном применении Спарфло с железосодержащими препаратами, сукральфатом и антацидными препаратами, содержащими магний, алюминий, кальций, цинк, соли железа, отмечается снижение всасывания спарфлоксацина. В связи с этим Спарфло следует назначать за 1-2 ч до или не менее чем через 4 ч после приема указанных препаратов.

При одновременном применении метоклопрамид ускоряет абсорбцию спарфлоксацина, что приводит к уменьшению времени достижения его максимальной концентрации в плазме крови.