Кутерн и Стронция хлорид, 89Sr

В качестве альтернативного метода или дополнения к наружной лучевой терапии для лечения болевого синдрома при костных метастазах злокачественных опухолей, имеющих тенденцию к метастазированию в скелет:

• гормонорезистентные формы рака предстательной железы и молочной железы;
• рак толстой кишки, легкого, щитовидной железы, тела матки, почки и кожи.

Внутрь, в дозе 10 мг+5 мг 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи.

Препарат вводится внутривенно, медленно, в течение 1-2 мин. Интервал между курсами - 12 недель. При системном лучевом лечении костного болевого синдрома при наличии одиночных или множественных метастазов кости, а также при метастатическом поражении костей у больных с первичными опухолями неизвестной локализации проводят однократное внутривенное введение раствора Стронция хлорид, ⁸⁹Sr в среднетерапевтической дозе 150 МБк (4,0 мКи). У пациентов с избытком или недостатком веса расчет производится из расчета 2 МБк/кг веса тела

Лучевые нагрузки на органы и ткань пациента при использовании препарата Стронция хлорид, ⁸⁹Sr

Серьезная реакция гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек, к ингибиторам ДПП-4; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; печеночная недостаточность тяжелой степени; нарушение функции почек средней тяжести и тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1.73 м² или КК<60 мл/мин), терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, принимающие "петлевые" диуретики, или со сниженным объемом циркулирующей крови, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания); пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Инфекции мочевыводящих путей; риск снижения ОЦК; у пожилых пациентов (в возрасте > 65 лет и менее 75 лет); хроническая сердечная недостаточность; повышенное значение гематокрита; панкреатит в анамнезе; у пациентов с наличием ССЗ в анамнезе; получающих гипотензивную терапию или с эпизодами гипотензии в анамнезе; у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.

• гиперчувствительность, предшествующая терапия стронцием-89 (менее 3 мес);
• больные с короткой ожидаемой продолжительностью жизни (менее 3 мес);
• компрессия спинного мозга (вследствие метастатического поражения);
• необходимость срочного хирургического лечения;
• угнетение костномозгового кроветворения (тромбоцитопения - тромбоциты менее 100 тыс./мкл, анемия - гемоглобин менее 90 г/л, лейкопения - лейкоциты, менее 3 тыс/мкл, наружная лучевая терапия в течение последних 4 нед - в зависимости от показателей крови и необходимость срочного ее проведения);
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: недержание мочи, обструкция мочевыводящих путей, требующая катетеризации (при соблюдении правил радиационной безопасности при обращении с мочой), наличие диффузной гиперфиксации в костях (может наблюдаться повышенная миелотоксичность вследствие терапии), почечная недостаточность, сопутствующая терапия дифосфонатами или др. ЛС, снижающими обмен Са2+ (может сокращать накопление стронция).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - инфекция мочевыводящих путей, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, гастроэнтерит; нечасто - грибковая инфекция.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия (при применении в комбинации с производными сульфонилмочевины); часто - дислипидемия; нечасто - снижение ОЦК, жажда; редко - диабетический кетоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, гастрит, тошнота, рвота; нечасто - запор, сухость во рту, панкреатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия, полиурия; нечасто - никтурия, нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - дерматит, кожный зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, миалгия.

Со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция, генитальный зуд, вульвовагинальный зуд.

Системные реакции: часто - повышенная утомляемость, периферический отек.

Лабораторные данные: часто - снижение почечного клиренса креатинина, повышение значения гематокрита; нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, снижение массы тела.

В момент введения препарата может наблюдаться реакция в виде покраснения кожных покровов и ощущение жара которые проходят самостоятельно в течение 1-3 минут. Возможно некоторое временное усиление болевого синдрома в течение нескольких дней после введения препарата. В течение этого периода применяют анальгезирующие лекарственные средства дня купирования боли. Лейкопения и тромбоцитопения через 12 недель с последующим восстановлением до исходных значений.

Комбинированное гипогликемическое средство.

Дапаглифлозин является мощным, селективным и обратимым ингибитором SGLT2. SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым, усиливая ее выведение почками. В результате снижается концентрация глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела, в основном, за счет уменьшения массы жировой ткани, в том числе, висцерального жира.

Саксаглиптин является мощным, селективным, обратимым, конкурентным ингибитором фермента ДПП-4, отвечающего за расщепление гормонов инкретинов. При повышении концентрации глюкозы в крови гормоны инкретины, глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, усиливают синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы. Глюкагоноподобный пептид-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Повышая и длительно сохраняя концентрацию активных инкретинов, саксаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и снижает концентрацию глюкагона в кровотоке, тем самым, снижая концентрации глюкозы натощак и после приема пищи у пациентов с СД2.

Стронция хлорид, ⁸⁹Sr обладает высокой тропностью к костной ткани. Отмечается гиперфиксация препарата в остеобластических метастатических очагах за счет его перераспределения между здоровой костной тканью и очагами остеобластического процесса. Фармакокинетические параметры препарата позволяют осуществить паллиативную терапию болевого синдрома при костных метастазах. Препарат обладает обезболивающим действием.

Дапаглифлозин

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается и может применяться независимо от приема пищи. C_max обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после приема внутрь в дозе 10 мг составляла 78%. Лекарственное средство примерно на 91% связывается с белками. При различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) этот показатель не меняется. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-З-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг ¹⁴С- дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизировалось в дапаглифлозин-З-О- глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC_{0-12 ч}), а на долю неизмененного дапаглифлозина - 39% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-З-О-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают гипогликемического действия. Дапаглифлозин-З-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, а изоферменты цитохрома Р450 (CYP) вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности: 75% в моче и 21% в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Саксаглиптин

Саксаглиптин быстро всасывается после приема внутрь натощак с достижением C_max саксаглиптина и его основного метаболита в течение 2 и 4 ч (T_max), соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина отмечается пропорциональное увеличение значений C_maxи AUC саксаглиптина и его основного метаболита, дозозависимость наблюдалась вплоть до дозы 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита в плазме составили 78 нгч/мл и 214 нгч/мл, а значения C_max в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл, соответственно. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности C_max и AUC саксаглиптина были менее 12%. После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками плазмы крови in vitro было ниже предела обнаружения, поэтому можно предположить, что изменения белкового состава крови при различных заболеваниях (например, нарушение функции почек или печени) не будут влиять на распределение саксаглиптина. Метаболизм лекарственного средства, главным образом, происходит под действием изофермента CYP3A4/5. Основной метаболит саксаглиптина, 5-гидроксисаксаглиптин, также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина. Выводится почками и печенью. После однократного приема 50 мг ¹⁴С- саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде саксаглиптина и 36% - в виде основного метаболита. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы саксаглиптина. Средний почечный клиренс саксаглиптина (примерно 230 мл/мин) был выше средней расчетной СКФ (примерно 120 мл/мин), что указывает на активную почечную экскрецию. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

При внутривенном введении препарат накапливается преимущественно в костных метастазах, где происходят активные остеобластические процессы. Обладает обезболивающим действием. Фракция препарата, остающаяся в костных тканях, пропорциональна объему костного метастатического поражения и составляет от 20 % до 80 % от введенной активности. Будучи встроенным в минеральную структуру пораженного участка, стронций-89 не метаболизирует и остается в ней около 100 дней. Нормальная же костная ткань включает незначительную часть введенной дозы и активно теряет ее в течение 14 дней.

Выведение препарата почками свидетельствует о наличии двухэкспотенциалыюй кривой не связавшегося стронция-89. Первая фаза - клиренс препарата из мягких тканей организма, завершающийся в течение 1-х суток после инъекции, и составляет в процентном отношении порядка 20 % от общей активности введенной дозы. Вторая фаза - выведение препарата из здоровой костной ткани начинается со 2-х суток. Среднее значение суммарной активности, выделенной с мочой во 2-е и 3-й сутки, составляет 8 и 5,5 % соответственно

Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность лекарственного средства снижена у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. При снижении функции почек ниже значения КК<60 мл/мин или рСКФ<60 мл/мин/1.73 м², необходимо прекратить прием данной комбинации.

При приеме лекарственного средства рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК (например, физикальный осмотр, измерение АД, лабораторные анализы, включая гематокрит) и концентрации электролитов на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК.

Пациенты с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, должны быть проверены на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения данной комбинации и немедленно провести обследование пациента.

Саксаглиптин и дапаглифлозин по отдельности могут повышать риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином или препаратом, повышающим секрецию инсулина. С целью снижения риска гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина, при совместном применении.

Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей, и, при наличии показаний, незамедлительно проводить лечение.

При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение данной комбинации, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета.

При пострегистрационном применении саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита.

Ввиду того, что у пожилых пациентов чаще встречаются нарушения функции почек, следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации категории пациентов в зависимости от функции почек.

Следует соблюдать осторожность при применении саксаглиптина у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность или почечная недостаточность средней тяжести и тяжелой степени в анамнезе. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах.

При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения приема саксаглиптина в каждом отдельном случае.

При применении дапаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, в связи с чем следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным значением гематокрита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая регистрацию случаев головокружения на фоне приема данной комбинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами, или при выполнении работы, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Наличие костных метастазов должно быть подтверждено сцинтиграфическим исследованием скелета до начала лечения. Поскольку клинический эффект от лечения возникает не ранее чем через 3-4 недели, ожидаемая продолжительность жизни должна быть не менее 3 месяцев. Лечение угрозы патологических переломов должно предшествовать лечению стронцием-89. Терапию препаратами Са²⁺ прекращают за 2 недели до введения стронция-89. После терапии бисфосфонатами или другими лекарственными средствами, снижающими обмен Са²⁺, рекомендуется подтверждение гиперфиксации при сканировании перед началом терапии стронцием-89. Показатель миелотоксичности при лечении препаратом может быть как минимальным, так и значительным вследствие предшествовавшей наружной лучевой или химиотерапии. Вероятность миелотоксичности вследствие терапии стронцием-89 должна оцениваться специалистами после тщательного обсуждения истории болезни и данных дополнительного обследования. Сканирование скелета, выполненное в течение 4 недель до предполагаемого введения препарата, додгжно подтверждать повышенное накопление в костях, что свидетельствует о наличии метастазов, которые являются причиной боли. Необходимость изоляции больного в отдельное помещение после терапии должна решаться в каждом конкретном случае. При недержании мочи рекомендуется катетеризация мочевого пузыря. Рекомендуется контролировать формулу периферической крови до начала терапии и не реже 1 раза в 2 недели в течение 3-4 месяцев. Лечение должно проводиться в специализированном стационаре или амбулаторно в отделении ядерной медицины или лучевой терапии врачами-радиологами, обученными применению радиоизотопных препаратов. Работа с препаратом должна проводиться в соответствии с "Основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности" (ОСПОРБ-99/2010). В связи с высокой радиотоксичностью препарата проверка дозы и общего состояния пациента обязательна до введения препарата. Необходимо соблюдать меры безопасности при осуществлении личной гигиены пациента для предотвращения радиоактивного загрязнения окружающей среды и людей, в т.ч. медицинского персонала.

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии.

При применении с препаратами, повышающими секрецию инсулина (производными сульфонилмочевины) может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.

В используемых дозировках взаимодействие с другими лекарственными средствами не отмечалось.

Гематотоксичные лекарственные средства усиливают лейко- и тромбоцитопению. Кальцийсодержащие лекарственные средства снижают распределение стронция в минеральной структуре кости; их необходимо отменить за 2 недели до введения стронция и возобновить применение через 2 недели после окончания терапии стронцием.

Передозировка препарата маловероятна в связи с тщательным контролем вводимой активности в условиях медицинского учреждения.