Амитиза и Эсперавир

• лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в т.ч. с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. "Особые указания" ) и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

Для приема внутрь.

Разовая доза составляет 8-24 мкг, кратность приема и схема лечения зависят от показаний.

При нарушениях функции печени требуется коррекция режима дозирования.

Лекарственный препарат Эсперавир принимают внутрь независимо от приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, не вскрывая, не измельчая и не разжевывая их, запивая достаточным количеством жидкости (например, стакан воды).

Применение препарата Эсперавир возможно только под наблюдением врача.

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:

• по 4 капсулы 200 мг или 2 капсулы 400 мг перорально 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Разовая доза составляет 800 мг. Суточная доза составляет 1600 мг. Продолжительность курса лечения - 5 суток.

Лечение лекарственным препаратом Эсперавир должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

В случае пропуска очередной дозы препарата, если опоздание в приеме составило менее 10 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу следует принять как можно скорее и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 10 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата Эсперавир не требуется в зависимости от возраста.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы препарата Эсперавир не требуется для пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Коррекция дозы препарата Эсперавир не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью.

Дети. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Эсперавир у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Кишечная непроходимость механического генеза или подозрение на нее; повышенная чувствительность к лубипростону; возраст до 18 лет.

• повышенная чувствительность к молнупиравиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Эсперавир ;
• беременность или планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с нарушением функции печени необходим контроль биохимических показателей крови.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, обморок, потеря сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия/повышение частоты сердечных сокращений, приливы крови к лицу, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, чувство стеснения в горле.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота, дискомфорт в животе, диспепсия, вздутие живота.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги/спазмы.

Общие реакции: отек; дискомфорт/боль в грудной клетке; гриппоподобное заболевание.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, гипергидроз, сыпь/крапивница.

Иммунные реакции: гиперчувствительность (аллергоподобные реакции).

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения молнупиравиром в дозе 800 мг каждые 12 ч в течение 5 дней и в течение 14 дней после приема последней дозы препарата, были диарея (3%), тошнота (2%), головокружение (1%) и головная боль (1%), которые имели легкую или среднюю степень тяжести.

Сводная таблица по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, но <1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

По данным клинического исследования препарата Эсперавир не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с приемом препарата.

Активатор хлорных каналов местного действия. Усиливая секрецию жидкости в просвет кишечника, не влияет на концентрацию ионов натрия и калия в сыворотке крови, не влияет на электролитный баланс даже при длительном применении и не вызывает обезвоживания.

Лубипростон избирательно активирует ClС-2 - хлорные каналы, присутствующие на апикальной мембране эпителиоцитов кишечника человека, при помощи механизма, независимого от протеинкиназы А, тем самым не оказывает негативного влияния на слизистую кишечника. Увеличивая секрецию кишечного сока, лубипростон облегчает пассаж содержимого кишечника или каловых масс, приводя к увеличению частоты дефекаций, а также к исчезновению вздутия, абдоминального дискомфорта, кроме этого нормализует консистенцию каловых масс, уменьшает период натуживания при хроническом идиопатическом запоре, синдроме раздраженного кишечника, а также при запоре, возникшем в результате применения опиоидов. Эффект не зависит от возраста пациентов, в т.ч. и в старших возрастных группах.

Активируя СlС-2 - хлорные каналы на апикальной мембране эпителиоцитов кишечника, лубипростон устраняет антисекреторный эффект опиатов, вызванный снижением возбудимости секретомоторных нейронов.

Кроме того, в исследованиях ex vivo на ишемизированной кишке свиньи и на модели воспалительного заболевания кишечника показано, что, активируя СlС-2 - хлорные каналы, лубипростон способствует восстановлению барьерной функции слизистой оболочки и снижению проницаемости слизистой оболочки кишечника путем восстановления белков комплекса плотных контактов.

Молнупиравир представляет собой пролекарство, метаболизирующееся до аналога рибонуклеозида N-гидроксицитидина (NHC). NHC распределяется в клетки и фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозид-трифосфата (NHC-TP).

Механизм действия

NHC-TP действует за счет механизма, известного как катастрофа ошибок во время процесса репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.

Противовирусная активность

NHC в эксперименте на культуре клеток проявлял активность в отношении SARS-CoV-2 с 50% эффективной концентрацией (EK₅₀) в диапазоне от 0.67 до 2.66 мкмоль в клетках A-549 и от 0.32 до 2.03 мкмоль в клетках Vero 6.

NHC обладал аналогичной активностью против вариантов SARS-CoV-2 B.1.1.7 (Альфа), B.1351 (Бета), P.1 (Гамма) и B.1.617.2 (Дельта) со значениями EК₅₀ 1.59, 1.77 и 1.32 и 1.68 мкмоль соответственно.

При тестировании NHC в комбинации с другими противовирусными препаратами (абакавир, эмтрицитабин, гидроксихлорохин, ламивудин, нелфинавир, ремдевир, рибавирин, софосбувир, тенофовир) не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC в отношении SARS-CoV-2 in vitro.

Результаты клинических исследований показали, что прием препарата Эсперавир на 6-7 день терапии приводит к элиминации вируса из организма.

Резистентность

В клинических исследованиях по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен в структуре SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования по изучению отбора мутаций резистентности к NHC у SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершены. В исследованиях in vitro по отбору резистентности SARS-CoV-2 с другими коронавирусами (вирус гепатита мыши и MERS-CoV) была показана низкая вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2-кратное снижение восприимчивости и не было выявлено аминокислотных замен, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. NHC сохранял активность в исследованиях in vitro в отношении SARS-CoV-2 и рекомбинантного вируса гепатита мыши с полимеразными заменами (например, F480L, V557L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности.

При пероральном приеме лубипростон обладает низкой системной биодоступностью: концентрация активного вещества в плазме крови не достигает предела количественного определения (10 пг/мл). Таким образом, нельзя достоверно вычислить такие стандартные показатели фармакокинетики лубипростона. Однако описаны фармакокинетические параметры метаболита М3 - единственного активного метаболита, поддающегося измерениям. Пол не влияет на фармакокинетику метаболита М3, образующегося при пероральном введении лубипростона.

После однократного перорального приема лубипростона в дозе 24 мкг C_max метаболита М3 в плазме крови наблюдались примерно через 1.1 ч. C_max составляла 41.5 пг/мл, среднее значение AUC_0-t составляло 57.1 пг/час/мл. После однократного приема лубипростона в дозах 24 мкг и 144 мкг значение AUC_0-t метаболита М3 увеличивается пропорционально дозе препарата.

Связывание лубипростона с белками плазмы крови человека составляет около 94%. В доклинических исследованиях с использованием лубипростона с радиоактивной меткой показано его незначительное распределение вне тканей ЖКТ. Через 48 ч после введения меченого препарата во всех тканях наблюдались лишь минимальные концентрации лубипростона.

По результатам доклинических исследований на животных и клинических исследований, лубипростон быстро и интенсивно метаболизируется путем восстановления карбонильной группы в положении 15, β-окисления α-цепи и ω-окисления ω-цепи. Реакция восстановления карбонильной группы в положении 15 протекает под действием карбонил-редуктазы, экспрессированной в различных органах и тканях. Метаболит лубипростона М3, найденный у животных и человека, образуется путем восстановления карбонильной группы на гидроксильном остатке в положении 15. Последний включает как α-гидрокси, так и β-гидрокси эпимеры. Концентрация метаболита М3 в крови составляет менее 10 % от дозы меченого лубипростона. В доклинических исследованиях показано, что лубипростон быстро метаболизируется в желудке и тощей кишке, вероятнее всего, без системной абсорбции. Предполагается, что у людей имеет место подобный механизм.

Лубипростон не обнаруживался в плазме крови; однако T_1/2 метаболита М3 варьирует от 0.9 ч до 1.4 ч. В течение 24 ч после однократного приема 72 мкг ³Н-меченного лубипростона 60% общей радиоактивности обнаруживалось в моче, а через 168 ч 30% радиоактивности обнаруживалось в кале. У человека лубипростон и метаболит М3 обнаруживаются в кале лишь в следовых количествах.

Молнупиравир является пролекарством 5'-изобутирата, который до попадания в системный кровоток гидролизуется до NHC. Фармакокинетика NHC сходна у здоровых людей и пациентов с COVID-19.

Фармакокинетика NHC в стабильном состоянии после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 часов представлена в Таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетика NHC после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 часов.

%CV: геометрический коэффициент вариации.

* Значения получены в популяционном анализе фармакокинетики.

** Значения были получены в исследовании 1 фазы на здоровых добровольцах

Всасывание

После двукратного перорального приема 800 мг молнупиравира, среднее время достижения пика концентрации NHC (T_max) в плазме составляет 1.5 ч.

Распределение

Метаболит NHC не связывается с белками плазмы крови.

Выведение

T_1/2 NHC составляет примерно 3.3 ч. Доля дозы, выводимой в виде NHC с мочой, составляла ≤3% у здоровых добровольцев.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию

У здоровых добровольцев однократное введение 200 мг молнупиравира на фоне приема пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению C_max NHC на 35%, при этом пища существенно не влияла на параметр AUС.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC.

Пациенты детского возраста. Молнупиравир не изучался у пациентов детского возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечный клиренс не является значимым путем элиминации для NHC. Коррекция дозы у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности не требуется.

В фармакокинетическом популяционном анализе было показано, что нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с рСКФ менее 30 мл/мин/1.73 м² или пациентов, находящихся на диализе, не изучалась.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Фармакокинетика молнупиравира и NHC не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Доклинические данные указывают на то, что выведение молнупиравира и NHC печенью не будет основным путем элиминации NHC, поэтому печеночная недостаточность вряд ли повлияет на воздействие NHC. Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Опыт применения при беременности ограничен. Применение при беременности возможно в том случае, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Результаты доклинических исследований показывают, что при пероральном введении следов лубипростона или его активных метаболитов в грудном молоке не обнаружено. Однако нет данных о том, выделяется ли лубипростон с грудным молоком у человека, и о его потенциальном воздействии на ребенка в период грудного вскармливания. Следует соблюдать осторожность при необходимости применения лубипростона в период грудного вскармливания.

Беременность

Данные по применению молнупиравира у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Пероральное введение молнупиравира беременным крысам в период органогенеза приводило к смертности эмбрионов и тератогенности при концентрациях NHC, превышающих таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы у человека в 7.5 раз и вызывало задержку роста плода при экспозиции NHC в 2.9 раза выше рекомендуемой клинической дозы у человека.

Пероральное введение молнупиравира беременным крольчихам в период органогенеза приводило к задержке роста плода при экспозиции NHC в 18 раз выше экспозиции NHC в рекомендуемой клинической дозе у человека.

Экспозиция NHC у человека по уровню дозы, не оказывающей наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL), отличается от крыс и кроликов в 0.8 и 6.5 раз, соответственно, по отношению к рекомендуемой клинической дозе у человека.

Поскольку материнская токсичность наблюдалась как у крыс, так и у кроликов во всех дозах, при которых наблюдались эмбриотоксические эффекты, то нельзя исключать влияние молнупиравира на показатели материнской токсичности.

Препарат Эсперавир не рекомендуется во время беременности, а также женщинам, способным к деторождению, не использующих надежные методы контрацепции.

При назначении лекарственного препарата Эсперавир женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания в течение 4 дней.

Период грудного вскармливания

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют.

Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы лекарственного препарата Эсперавир .

Фертильность

На фоне концентраций NHC, которые превышали таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы для человека приблизительно в 2 и 6 раз, соответственно, у крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Коррекция дозы препарата Эсперавир не требуется в зависимости от возраста.

Не следует применять лубипростон у пациентов с тяжелой диареей. Пациенты должны знать о возможном возникновении диареи во время лечения. При развитии тяжелой диареи необходимо обратиться к врачу.

На фоне применения лубипростона возможно развитие одышки, которая обычно проходит через несколько часов после приема препарата, однако может рецидивировать после возобновления приема.

При подозрении на механическую обструкцию ЖКТ необходимо провести тщательное обследование и убедиться в ее отсутствии до начала терапии лубипростоном.

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения. Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения: возраст ≥ 60 лет, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Применение препарата Эсперавир возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, препарат Эсперавир нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

При назначении лекарственного препарата Эсперавир женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время приема препарата и в течение 4 дней после его окончания. При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Пациенты с нарушением функции печени и почек. Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения молнупиравира у пациентов с какой-либо степенью печеночной недостаточности ограничен.

Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, состоящую из 4 капсул, то есть по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния лекарственного препарата ЭСПЕРАВИР на способность управлять автомобилем не проводилось.

Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Существует вероятность дозозависимого снижения эффективности лубипростона у пациентов, принимающих опиоиды -производные дифенилгептана.

Клинических исследований лекарственного взаимодействия с молнупиравиром не проводилось. На основании ограниченного количества доступных данных in vitro не выявлено существенных рисков клинически значимого лекарственного взаимодействия при приеме молнупиравира в дозе 800 мг каждые 12 ч в течение 5 дней.

Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с действующим веществом молнупиравир.

Лечение: в случае передозировки лекарственным препаратом Эсперавир лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективной элиминации действующего вещества препарата.