Амитиза и Налоксон

Передозировка наркотических анальгетиков.

Послеоперационное применение: ускорение выхода из общей анестезии, перед окончанием управляемого дыхания. Послеоперационно препарат применяется только, если во время анестезии применялись наркотические анальгетики. Налоксон неэффективен для лечения угнетения дыхания, вызванного веществами, иными чем опиоиды.

Восстановление дыхания у новорожденных после введения роженице наркотических анальгетиков.

В качестве диагностического лекарственного средства у больных с подозрением на наркотическую зависимость.

Для приема внутрь.

Разовая доза составляет 8-24 мкг, кратность приема и схема лечения зависят от показаний.

При нарушениях функции печени требуется коррекция режима дозирования.

Препарат вводят в/в, в/м, подкожно.

При передозировке наркотических анальгетиков взрослым - в дозе 0.4-2 мг, детям - 5-10 мкг/кг. Если применение в указанной дозе не приносит ожидаемого эффекта, введение в той же дозе повторяют через 2-3 мин. Максимальная суммарная доза - 10 мг/сут. Если восстановление сознания и дыхания не наступает, следует думать о другой (неопиоидной) причине отравления.

Послеоперационное введение проводят в/в, в дозе 0.1-0.2 мг, через 2-3 мин введение этой же дозы повторяют до восстановления у пациента удовлетворительного дыхания. Затем при необходимости в течение нескольких часов продолжают в/м введение.

У детей в/в начальная доза - 1-2 мкг/кг. Если желаемого эффекта нет, повторно вводят в дозах до 0.1 мг/кг через каждые 2 мин, до появления спонтанного дыхания и восстановления сознания. При невозможности в/в введения можно вводить в/м или подкожно дробными дозами.

У новорожденных начальная доза – 0.01 мг/кг. Введение можно повторять в соответствии с принципами применения у взрослых.

При угнетении дыхания, вызванном введением опиоидных анальгетиков матери во время родов, новорожденным вводят 0.1 мг/кг в/м, подкожно или в/в. Перед введением необходимо убедиться в проходимости дыхательных путей у новорожденного. Возможно профилактическое в/м введение 0.2 мг (0.06 мг/кг).

Диагностика опиоидной зависимости - в/в 0.08 мг.

Кишечная непроходимость механического генеза или подозрение на нее; повышенная чувствительность к лубипростону; возраст до 18 лет.

Гиперчувствительность.

С осторожностью. Органические заболевания сердца, заболевания легких, почечная/печеночная недостаточность, применение наркотических анальгетиков в высоких дозах, физическая опиоидная зависимость, детский возраст, применение у новорожденных от матерей с опиоидной зависимостью.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, обморок, потеря сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия/повышение частоты сердечных сокращений, приливы крови к лицу, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, чувство стеснения в горле.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота, дискомфорт в животе, диспепсия, вздутие живота.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги/спазмы.

Общие реакции: отек; дискомфорт/боль в грудной клетке; гриппоподобное заболевание.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, гипергидроз, сыпь/крапивница.

Иммунные реакции: гиперчувствительность (аллергоподобные реакции).

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (крапивница, отеки, аллергический шок), гипертермия, чиханье.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - тремор, повышенное потоотделение; редко - судороги, нарушение поведения, нервозность, раздражительность, психомоторное возбуждение. При применении налоксона в послеоперационном периоде в дозах, превышающих минимально необходимые, часто - исчезновение анальгезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - желудочковая тахикардия; нечасто - брадикардия, снижение или повышение АД; очень редко - аритмия, остановка сердца, фибрилляция желудочков.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - удушье, отек легких, гипервентиляция.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - диарея, сухость во рту.

Синдром "отмены” у пациентов с опиоидной зависимостью: боли неясной локализации, диарея, гипертермия, ринорея, чиханье, "гусиная кожа", потливость, тошнота, рвота, чувство усталости, тремор, спазмы в эпигастральной области, тахикардия, слабость.

У новорожденных: судороги, диарея, гипертермия, безудержный плач, гиперрефлексия, чиханье, тремор, выраженная раздражительность, рвота.

Активатор хлорных каналов местного действия. Усиливая секрецию жидкости в просвет кишечника, не влияет на концентрацию ионов натрия и калия в сыворотке крови, не влияет на электролитный баланс даже при длительном применении и не вызывает обезвоживания.

Лубипростон избирательно активирует ClС-2 - хлорные каналы, присутствующие на апикальной мембране эпителиоцитов кишечника человека, при помощи механизма, независимого от протеинкиназы А, тем самым не оказывает негативного влияния на слизистую кишечника. Увеличивая секрецию кишечного сока, лубипростон облегчает пассаж содержимого кишечника или каловых масс, приводя к увеличению частоты дефекаций, а также к исчезновению вздутия, абдоминального дискомфорта, кроме этого нормализует консистенцию каловых масс, уменьшает период натуживания при хроническом идиопатическом запоре, синдроме раздраженного кишечника, а также при запоре, возникшем в результате применения опиоидов. Эффект не зависит от возраста пациентов, в т.ч. и в старших возрастных группах.

Активируя СlС-2 - хлорные каналы на апикальной мембране эпителиоцитов кишечника, лубипростон устраняет антисекреторный эффект опиатов, вызванный снижением возбудимости секретомоторных нейронов.

Кроме того, в исследованиях ex vivo на ишемизированной кишке свиньи и на модели воспалительного заболевания кишечника показано, что, активируя СlС-2 - хлорные каналы, лубипростон способствует восстановлению барьерной функции слизистой оболочки и снижению проницаемости слизистой оболочки кишечника путем восстановления белков комплекса плотных контактов.

Антагонист опиоидных рецепторов. Блокирует опиоидные рецепторы, устраняет центральное (в т.ч. угнетение дыхания) и периферическое действие опиоидов. Влияет также на дофаминергическую и ГАМКергическую системы головного мозга. Не вызывает толерантности и лекарственной зависимости. У лиц с наркотической зависимостью провоцирует развитие абстинентного синдрома.

После в/в введения эффект развивается через 1-2 мин, после в/м - 2-5 мин, достигает максимума через 5-15 мин; продолжительность эффекта зависит от дозы и пути введения - при в/в введении 0.4 мг продолжительность эффекта - 45 мин, при в/м введении - дольше (до 4 ч).

В экспериментах на мышах и крысах выявлены подавление фертильности и отсутствие тератогенного эффекта.

При пероральном приеме лубипростон обладает низкой системной биодоступностью: концентрация активного вещества в плазме крови не достигает предела количественного определения (10 пг/мл). Таким образом, нельзя достоверно вычислить такие стандартные показатели фармакокинетики лубипростона. Однако описаны фармакокинетические параметры метаболита М3 - единственного активного метаболита, поддающегося измерениям. Пол не влияет на фармакокинетику метаболита М3, образующегося при пероральном введении лубипростона.

После однократного перорального приема лубипростона в дозе 24 мкг C_max метаболита М3 в плазме крови наблюдались примерно через 1.1 ч. C_max составляла 41.5 пг/мл, среднее значение AUC_0-t составляло 57.1 пг/час/мл. После однократного приема лубипростона в дозах 24 мкг и 144 мкг значение AUC_0-t метаболита М3 увеличивается пропорционально дозе препарата.

Связывание лубипростона с белками плазмы крови человека составляет около 94%. В доклинических исследованиях с использованием лубипростона с радиоактивной меткой показано его незначительное распределение вне тканей ЖКТ. Через 48 ч после введения меченого препарата во всех тканях наблюдались лишь минимальные концентрации лубипростона.

По результатам доклинических исследований на животных и клинических исследований, лубипростон быстро и интенсивно метаболизируется путем восстановления карбонильной группы в положении 15, β-окисления α-цепи и ω-окисления ω-цепи. Реакция восстановления карбонильной группы в положении 15 протекает под действием карбонил-редуктазы, экспрессированной в различных органах и тканях. Метаболит лубипростона М3, найденный у животных и человека, образуется путем восстановления карбонильной группы на гидроксильном остатке в положении 15. Последний включает как α-гидрокси, так и β-гидрокси эпимеры. Концентрация метаболита М3 в крови составляет менее 10 % от дозы меченого лубипростона. В доклинических исследованиях показано, что лубипростон быстро метаболизируется в желудке и тощей кишке, вероятнее всего, без системной абсорбции. Предполагается, что у людей имеет место подобный механизм.

Лубипростон не обнаруживался в плазме крови; однако T_1/2 метаболита М3 варьирует от 0.9 ч до 1.4 ч. В течение 24 ч после однократного приема 72 мкг ³Н-меченного лубипростона 60% общей радиоактивности обнаруживалось в моче, а через 168 ч 30% радиоактивности обнаруживалось в кале. У человека лубипростон и метаболит М3 обнаруживаются в кале лишь в следовых количествах.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Метаболизируется в печени. T_1/2 налоксона - 30-80 мин. Выводится почками (в течение 72 ч выводится 70% введенной дозы).

Опыт применения при беременности ограничен. Применение при беременности возможно в том случае, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Результаты доклинических исследований показывают, что при пероральном введении следов лубипростона или его активных метаболитов в грудном молоке не обнаружено. Однако нет данных о том, выделяется ли лубипростон с грудным молоком у человека, и о его потенциальном воздействии на ребенка в период грудного вскармливания. Следует соблюдать осторожность при необходимости применения лубипростона в период грудного вскармливания.

Применение во время беременности допустимо, если польза для матери превышает риск для плода. Неизвестно, выделяется ли налоксон с грудным молоком. Применение препарата в период грудного вскармливания возможно по абсолютным показаниям.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Не следует применять лубипростон у пациентов с тяжелой диареей. Пациенты должны знать о возможном возникновении диареи во время лечения. При развитии тяжелой диареи необходимо обратиться к врачу.

На фоне применения лубипростона возможно развитие одышки, которая обычно проходит через несколько часов после приема препарата, однако может рецидивировать после возобновления приема.

При подозрении на механическую обструкцию ЖКТ необходимо провести тщательное обследование и убедиться в ее отсутствии до начала терапии лубипростоном.

С осторожностью применяют у пациентов, получивших высокую дозу опиоидного анальгетика, с физической опиоидной зависимостью.

При применении налоксона необходим постоянный контроль врача.

Налоксон неэффективен при дыхательной депрессии, вызванной неопиоидными препаратами.

Налоксон можно использовать в качестве средства для дифференциальной диагностики отравления опиоидными анальгетиками. Возможно применение налоксона при передозировке так называемыми частичными антагонистами опиоидных рецепторов (пентазоцин и налбуфин).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам запрещается управление любыми транспортными средствами и занятия другими видами деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Существует вероятность дозозависимого снижения эффективности лубипростона у пациентов, принимающих опиоиды -производные дифенилгептана.

Налоксон уменьшает гипотензивное действие клонидина.

Налоксон снижает эффект опиоидных анальгетиков (в т.ч. буторфанола, налбуфина, пентазоцина, фентанила, ремифентанила) и ускоряет появление синдрома "отмены".

Раствор налоксона несовместим с растворами лекарственных препаратов, содержащими бисульфиты.

Метогекситал (производное барбитуровой кислоты короткого действия) блокирует острое начало абстиненции, вызванной налоксоном у лиц с опиоидной зависимостью.