Кутивейт и Эвольтра

Взрослым и детям в возрасте 1 года и старше для купирования воспаления и зуда при острых и хронических дерматозах, чувствительных к глюкокортикостероидной терапии, таких как:

• атопический дерматит (включая атопический дерматит у детей в возрасте от 6 месяцев);
• нумулярный дерматит (дискоидная экзема);
• себоренный дерматит;
• псориаз (за исключением распространенного бляшечного псориаза);
• простой хронический лишай;
• красный плоский лишай;
• контактный или аллергический контактный дерматит;
• дискоидная красная волчанка;
• эритродермия (в качестве дополнения к системной ГКС терапии);
• воспалительные реакции на укусы насекомых.

Препарат Кутивейт применяют для уменьшения риска развития рецидивов при хронической форме атопического дерматита, если отмечался терапевтический эффект при лечении острой фазы заболевания.

• лечение острого лимфобластного лейкоза у детей старше 1 года с рецидивом или рефрактерностью к терапии после применения, по крайней мере, двух предшествующих схем химиотерапии и при отсутствии иных способов достижения стойкой ремиссии. Безопасность и эффективность были изучены у пациентов в возрасте не старше 21 года на момент постановки диагноза.

Наружно.

Препарат назначают взрослым, пациентам пожилого возраста, детям в возрасте 6 месяцев и старше.

Общий курс терапии составляет 4 недели.

Применение мази особенно показано для обработки сухих, лихенифицированных или шелушащихся очагов.

Лечение острых и хронических дерматозов

Наносить мазь Кутивейт следует 1 или 2 раза/сут тонким слоем в количестве, не большем, чем необходимо для покрытия всего пораженного участка, и осторожно втирать. Продолжительность лечения - до 4 недель до достижения эффекта, затем следует снизить частоту нанесения или перейти на лечение менее активным препаратом. Необходимо выдерживать достаточное время для впитывания мази Кутивейт до нанесения смягчающего средства. В случае ухудшения состояния или отсутствия улучшения в течение 2 недель следует провести повторную оценку лечения и диагноза.

При лечении атопического дерматита терапию ГКС для наружного применения следует отменять постепенно на фоне поддерживающей терапии смягчающим средством после достижения контроля над заболеванием.

Возобновление исходных симптомов дерматоза может наступить при внезапном прекращении терапии ГКС для наружного применения, особенно в случае применения высокоактивных препаратов.

Уменьшение риска развития рецидивов атопического дерматита

После достижения терапевтического эффекта в острой фазе заболевания частоту применения мази уменьшают: рекомендуется однократно наносить препарат 2 раза в неделю без наложения окклюзионной повязки.

Препарат Кутивейт наносят на все ранее пораженные участки кожи или на участки, где можно ожидать проявления рецидива заболевания. Данный режим дозирования следует комбинировать с ежедневным применением смягчающих средств. Необходим регулярный контроль состояния пациента.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте 6 месяцев и старше

У детей выше вероятность развития местных и системных побочных эффектов на фоне применения наружных ГКС, и, в целом, детям рекомендуются более короткие курсы лечения и назначение менее активных лекарственных препаратов по сравнению со взрослыми. Курс терапии для детей не должен превышать 4 недель.

Следует соблюдать осторожность при применении мази Кутивейт , обеспечивая нанесение препарата в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях не было выявлено различий в результатах между группами пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов. Большая распространенность сниженной печеночной или почечной функции у пациентов пожилого возраста может привести к замедлению выведения действующего вещества из организма в случае его системного всасывания. Таким образом, мазь Кутивейт следует наносить в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени

В случае системного всасывания (при продолжительном нанесении крема на обширный участок) метаболизм и выведение действующего вещества замедляются у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, что повышает риск системной токсичности. Таким образом, следует наносить мазь в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острыми лейкозами.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

В настоящее время нет достаточно данных об эффективности и безопасности клофарабина у взрослых пациентов в возрасте старше 21 года.

Дети (старше 1 года)

Рекомендуемая доза клофарабина составляет 52 мг/м² поверхности тела, которая вводится путем в/в инфузии в течение не менее 2 ч ежедневно 5 дней подряд. Площадь поверхности тела необходимо рассчитывать на основании фактического роста и массы тела пациента перед началом каждого цикла. Циклы терапии следует повторять через каждые 2-6 недель (от первого дня предыдущего цикла) после восстановления нормального гемопоэза (т.е. при абсолютном числе нейтрофилов [АЧН] >0.75×10⁹/л) и возвращения функции органов к исходному состоянию. У пациентов с проявлением выраженной токсичности следует снизить дозу в следующем цикле на 25% (см. ниже).

У большинства пациентов, отвечающих на лечение клофарабином, ремиссия достигается после 1-2 циклов терапии. Поэтому у пациентов без гематологического и/или клинического улучшения после 2 циклов терапии лечащий врач должен оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения.

В настоящее время имеется ограниченный опыт оценки эффективности и безопасности при проведении более 3 циклов терапии клофарабином.

Дети (с массой тела менее 20 кг)

Для уменьшения тревожности и раздражительности, а также во избежание создания чрезмерно высоких концентраций клофарабина в крови время инфузии у детей с массой тела менее 20 кг должно составлять более 2 ч.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным КК. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) противопоказано, при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при применении препарата следует соблюдать осторожность. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 60 до 30 мл/мин) требуется снижение дозы на 50%.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыта применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (билирубин сыворотки крови >1.5×ВГН; АЛТ и ACT>5×ВГН) нет, но следует учитывать, что печень является потенциальным органом-мишенью в отношении токсического действия. В связи с этим клофарабин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, и должен применяться с осторожностью у пациентов с легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточностью.

Снижение дозы у пациентов с гематологической токсичностью

Если количество нейтрофилов не восстанавливается через 6 недель после начала цикла терапии, необходимо провести аспирацию или биопсию костного мозга для определения возможной рефрактерности заболевания к лечению. Если признаков персистирующего лейкоза нет, после восстановления числа нейтрофилов до ≥0.75×10⁹/л, в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25% по сравнению с предыдущей дозой. Если у пациентов число нейтрофилов <0.5×10⁹/л сохраняется в течение более 4 недель после начала последнего цикла, то в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25%.

Снижение дозы у пациентов с негематологической токсичностью

Инфекции

При развитии у пациента клинически значимой инфекции терапию клофарабином откладывают до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего терапию можно возобновить с применением полной дозы. При повторном развитии клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует приостановить до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего возобновить лечение, снизив дозу на 25%.

Неинфекционные эпизоды (токсичность)

Если у пациента развивается одно или более проявлений тяжелого токсического действия (токсичность 3 степени тяжести согласно Общепринятым критериям токсичности [Common Toxicity Criteria - СТС] Национального института рака США, за исключением тошноты и рвоты), терапию следует отложить до тех пор, пока токсическое действие разрешится, а показатели состоянии пациента вернутся к исходным значениям или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжелой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется снизить разовые дозы клофарабина на 25%.

Если у пациента повторно наблюдается то же самое тяжелое проявление токсичности, терапию следует отложить до восстановления показателей состояния пациента до исходных значений или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжелой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется при применении клофарабина снизить дозу еще на 25%.

Если у пациента в третий раз развивается тяжелое проявление токсического действия, а также признаки тяжелой токсичности не поддаются лечению в течение 14 дней (исключая тошноту и рвоту), или при наличии угрожающих жизни или инвалидизирующих проявлений токсического действия (4 степень токсичности по NCI СТС США), лечение клофарабином следует прекратить.

Способ применения

Флаконы препарата Эвольтра предназначены только для одноразового использования.

Препарат Эвольтра - концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл, необходимо разводить перед введением. Препарат фильтруют с помощью стерильного фильтра для шприца с размером пор 0.2 мкм и затем разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида до объемов, рекомендованных в таблице ниже. Однако в зависимости от состояния пациента и решения врача окончательный объем приготовленного инфузионного раствора может отличаться от рекомендованных ниже объемов инфузионного раствора. В случае отсутствия стерильного фильтра с размером пор 0.2 мкм концентрат следует предварительно профильтровать с помощью фильтра с размером пор 5 мкм, развести и затем ввести через вмонтированный в систему для в/в введения фильтр с размером пор 0.22 мкм.

* В 1 мл концентрата содержится 1 мг клофарабина. В одном флаконе 20 мл содержится 20 мг клофарабина. Таким образом, для пациентов с площадью поверхности тела ≤0.38 м² требуется только часть содержимого одного флакона для приготовления рекомендованной суточной дозы клофарабина. Однако для пациентов с площадью поверхности тела >0.38 м² для приготовления рекомендованной суточной дозы клофарабина потребуется от 1 до 7 флаконов.

Разведенный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным раствором. Перед введением раствор визуально осматривают на предмет обнаружения инородных частиц и изменения цвета.

Препарат Эвольтра рекомендуется вводить путем в/в инфузии, хотя в продолжающихся клинических исследованиях препарат вводился через центральный венозный катетер. Препарат Эвольтра не следует смешивать с другими препаратами или вводить другие лекарственные препараты через ту же самую систему для в/в введения.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует вводить пациенту немедленно. Если препарат не был введен пациенту сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения до использования несет пользователь и, если разведение не происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях, время хранения не должно превышать 24 ч при хранении разведенного раствора при температуре от 15°С до 30°С.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• первичные поражения кожи бактериальной, вирусной и грибковой этиологии;
• розовые угри;
• обыкновенные угри;
• периоральный дерматит;
• перианальный и генитальный зуд;
• зуд без симптомов воспаления;
• детский возраст до 6 месяцев.

С осторожностью следует применять препарат при псориазе, почечной недостаточности, печеночной недостаточности, пациентам пожилого возраста, в детском возрасте (от 6 месяцев до 12 лет).

• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе);
• беременность;
• период грудного вскармливания (грудное вскармливание должно быть прекращено до, во время и после лечения препаратом Эвольтра в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей);
• повышенная чувствительность к клофарабину или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести (возможно накопление препарата, требуется коррекция дозы); легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточности; у пациентов, перенесших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 0000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - оппортунистические инфекции.

Со стороны иммунной системы: очень редко - повышенная чувствительность (зуд в месте нанесения, сыпь, отек).

Со стороны эндокринной системы: очень редко - ингибирование ГГНС (увеличение массы тела или ожирение, медленная прибавка веса или задержка роста у детей, кушингоидные черты (например, лунообразное лицо, центральное ожирение), снижение концентрации эндогенного кортизола, гипергликемия или глюкозурия, артериальная гипертензия, остеопороз, катаракта, глаукома.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд в месте нанесения крема; нечасто - жжение в месте нанесения крема; очень редко - истончение кожи, атрофия, стрии, телеангиэктазия, гипопигментация, гипертрихоз, аллергический контактный дерматит, обострение симптомов основного заболевания, пустулезный псориаз, эритема, сыпь, крапивница.

Следует сообщать врачу о появлении любых нежелательных реакций, указанных выше. Решение о дальнейшей стратегии лечения должен принимать врач.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Информация данного раздела основана на данных, полученных из клинических исследований, в которых 115 пациентов (в возрасте >1 и ≤21 года) с ОЛЛ или с ОМЛ получали лечение клофарабином в дозе 52 мг/м² ежедневно 5 дней подряд. Нежелательные реакции разделены по системно-органным классам. Для указания частоты их развития использовалась следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥ 0.1% и <1%); редко (≥0.01% и < 0.1%); очень редко (<0.01%). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, включены с указанием частоты их возникновения: частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития нежелательной реакции). В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания их значимости.

У пациентов с поздними стадиями ОЛЛ или ОМЛ могут иметься сопутствующие состояния, которые затрудняют определение причины нежелательных реакций вследствие многообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и одновременным приемом большого количества других лекарственных препаратов.

Практически у всех пациентов (98%) отмечалась, по крайней мере, одна нежелательная реакция, которая была расценена, как связанная с клофарабином. Чаще всего наблюдались: тошнота (61%), рвота (59%), фебрильная нейтропения (35%), головная боль (24%), сыпь (21 %), диарея (20%), зуд (20%), лихорадка (19%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (15%), повышенная утомляемость (14%), тревога (12%), воспаление слизистых оболочек (11%) и "приливы" крови к кожным покровам (11 %). У 68 пациентов (59%) отмечалась, по крайней мере, одна серьезная нежелательная реакция, связанная с применением клофарабина.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - септический шок, сепсис, бактериемия, пневмония, опоясывающий лишай, простой герпес, оральный кандидоз (кандидоз слизистой оболочки полости рта); частота неизвестна - колит, вызванный Clostridium difficile.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения; часто - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - дегидратация; частота неизвестна - гипонатриемия (при пострегистрационном применении).

Нарушения психики: очень часто - тревога; часто - ажитация, беспокойство, изменения психического статуса.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, периферическая невропатия, парестезия, головокружение, тремор.

Со стороны органа слуха: часто - гипоакузия (тугоухость).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - "приливы" крови к кожным покровам; часто - перикардиальный выпот, тахикардия, артериальная гипотензия, синдром повышенной проницаемости капилляров, гематома.

Со стороны дыхательной системы: часто - респираторный дистресс-синдром, носовое кровотечение, одышка, тахипноэ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, тошнота, диарея; часто - анорексия, снижение аппетита, кровоизлияния в слизистую оболочку полости рта изо рта, кровоточивость десен, кровавая рвота, боли в животе, стоматит, боли в эпигастрии, прокталгия, язвы слизистой оболочки полости рта, гипербилирубинемия, желтуха, веноокклюзионная болезнь, повышение активности АЛТ и ACT; частота неизвестна - повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови на фоне панкреатита, энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile).

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд; часто - макуло-папулезная сыпь, петехии, эритема, зудящая сыпь, отслоение рогового слоя эпидермиса, генерализованная сыпь, алопеция, генерализованная эритема, гиперпигментация кожи, эритематозная сыпь, сухость кожи, гипергидроз; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в конечностях, миалгия, боли в костях, боли в грудной клетке, артралгия, боли в области шеи и спины.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; часто - снижение массы тела, полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, боль, озноб, раздражительность, отек, периферические отеки, чувство жара, чувство недомогания, ушиб.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

При применении клофарабина у 18.3% пациентов сообщалось о развитии бактериальных, грибковых и/или вирусных инфекций, связанных с применением клофарабина; при пострегистрационном применении сообщалось о летальном исходе этих инфекций. Эти инфекции могут приводить также к развитию септического шока, дыхательной недостаточности, почечной недостаточности и/или полиорганной недостаточности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Наиболее часто у пациентов, получающих терапию клофарабином, развивались анемия (83.3%), лейкопения (87.7%), лимфопения (82.3%), нейтропения (63.7%) и тромбоцитопения (80.7%). Большинство этих явлений были ≥3 степени тяжести.

При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии пролонгированных цитопений (тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения) и недостаточности функции костного мозга. При тромбоцитопении наблюдались кровотечения. Также сообщалось о развитии кровотечений, включая церебральные, желудочно-кишечные или легочные кровотечения, которые могли быть летальными.

Нарушения со стороны сердца

У 50% пациентов наблюдалось, по крайней мере, одно нарушение со стороны сердца. 11 случаев из 115 пациентов были расценены, как связанные с клофарабином, и наиболее часто отмечалось развитие тахикардии (у 6.1% пациентов тахикардия была расценена, как связанная с клофарабином).

У 9% пациентов наблюдались перикардиальный выпот и перикардит, которые в большинстве случаев были бессимптомными со слабовыраженными или клинически незначимыми признаками, обнаруживаемыми при эхокардиографическом исследовании. У 2 пациентов перикардиальный выпот был клинически значимым и сопровождался нарушениями гемодинамики.

Нарушения со стороны сосудов

У 55.7% пациентов наблюдалось, по крайней мере, одно нарушение со стороны сосудов. У 23 из 115 пациентов нарушения со стороны сосудов были расценены, как связанные с применением клофарабина. Наиболее часто отмечались "приливы" крови к кожным покровам и артериальная гипотензия. Однако большинство серьезных случаев развития артериальной гипотензии наблюдались у пациентов с тяжелыми сопутствующими инфекциями.

Синдром системной воспалительной реакции и синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и синдрома повышенной проницаемости капилляров (т.к. вследствие действия клофарабина происходит быстрое уменьшение количества лейкозных клеток и высвобождение цитокинов; симптомами и признаками являются тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких). При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости сосудов с летальным исходом.

Нарушения со стороны ЖКТ

Энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile), развивающиеся при применении клофарабина, могут приводить к осложнениям в виде некроза, перфорации кишечника или сепсиса и заканчиваться летально.

При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений, которые могли заканчиваться летальным исходом.

У пациентов, получающих клофарабин, очень часто отмечалось развитие рвоты и диареи, которые могут сопровождаться следующими симптомами: обезвоживание, головокружение, ощущение "легкости" в голове, обмороки и уменьшение диуреза.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печень является потенциальным органом-мишенью для токсического действия клофарабина. У 25.2% пациентов отмечалось минимум одно нежелательное явление со стороны печени и желчевыводящих путей. 6 серьезных нежелательных явлений были расценены как связанные с клофарабином: острый холецистит, холелитиаз, гепатоцеллюлярное поражение печени со смертельным исходом, гипербилирубинемия. Также были получены 2 сообщения о развитии веноокклюзионной болезни у детей.

Кроме того, у 50 из 113 пациентов, получавших клофарабин, отмечалось значительно выраженное повышение активности АЛТ в сыворотке крови (как минимум, 3 степени тяжести по СТС NCI США); у 36 из 100 пациентов отмечалось повышение активности ACT в сыворотке крови и у 15 из 114 пациентов отмечалось повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. Большинство случаев повышения активности АЛТ и ACT наблюдалось в течение 10 дней после введения клофарабина и разрешались до 2 степени тяжести и менее в течение 15 дней. Повышение концентрации билирубина в сыворотке крови уменьшалось до 2 степени тяжести в течение 10 дней.

При пострегистрационном применении клофарабина у детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. Большинство этих пациентов получали кондиционирующие схемы лечения, включавшие бусульфан, мелфалан и/или комбинацию циклофосфамида и облучение всего тела.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом, были отмечены у пациентов, которые получали или недавно получили лечение клофарабином и другими препаратами (например, аллопуринолом или антибактериальными препаратами), которые, как известно, могут вызывать эти синдромы. Также отмечались другие состояния, сопровождавшиеся симптомами эксфолиации.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Наиболее частым проявлением нефротоксического действия клофарабина у детей было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (у 8% пациентов - до 3 или 4 степени тяжести). Поражению почек могут способствовать прием нефротоксических препаратов, лизис опухоли и лизис опухоли с гиперурикемией.

Острая почечная недостаточность 3 или 4 степени тяжести, не связанная с приемом клофарабина, отмечалась у 5 пациентов детского возраста. У одного пациента детского возраста развитие острой почечной недостаточности было связано с применением клофарабина.

У 13% пациентов детского возраста отмечалось развитие гематурии.

ГКС для наружного применения. Обладает противовоспалительным, противозудным и сосудосуживающим свойствами. Противовоспалительные свойства обусловлены многочисленными механизмами ингибирования поздней фазы аллергических реакций, включая уменьшение числа тучных клеток, ослабление хемотаксиса и активации эозинофилов, снижение выработки цитокинов лимфоцитами, моноцитами, тучными клетками и эозинофилами, а также ингибирование метаболизма арахидоновой кислоты.

Флутиказон относится к ГКС с выраженным местным противовоспалительным действием. При нанесении на кожу вероятность угнетения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) незначительна. Исследования in vitro показали, что флутиказон характеризуется высокой селективностью и сродством по отношению к глюкокортикоидным рецепторам. Согласно клиническим исследованиям при попадании в системный кровоток флутиказон быстро трансформируется в печени до неактивного метаболита (карбоновой кислоты) с последующим быстрым выведением из организма. Благодаря этим свойствам препарат Кутивейт имеет высокий терапевтический индекс.

Флутиказон не вызывает непредвиденных гормональных нарушений, не оказывает значимого влияния на центральную и периферическую нервную системы, ЖКТ, сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Механизм действия

Клофарабин представляет собой пуриновый нуклеозидный антиметаболит. Его противоопухолевое действие, по-видимому, обусловлено 3 механизмами:

• ингибирование ДНК-полимеразы α, приводящее к прекращению удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;
• ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата (дНТФ);
• нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома С и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток, и даже лимфоцитов вне фазы деления.

Клофарабин сначала должен диффундировать или транспортироваться в клетки-мишени, где он последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат - клофарабин 5’-трифосфат. Клофарабин обладает высокой аффинностью к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование - дезоксицитидинкиназе, которая превосходит аффинность естественного субстрата дезоксицитидинкиназы - дезоксицитидина.

Кроме того, клофарабин обладает более высокой устойчивостью к разрушению в клетках под воздействием аденозиндезаминазы и пониженной чувствительностью к фосфоролитическому расщеплению, по сравнению с другими активными веществами того же класса, тогда как степень сродства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой α и рибонуклеотидредуктазой одинакова или превышает таковую у дезоксиаденозинтрифосфата.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет клеточный рост и оказывает цитотоксическое действие на многие быстро пролиферирующие клеточные линии в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях. Также клофарабин проявлял активность в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя. Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и, в некоторых случаях, вызывал регрессию ряда имплантированных мышам ксенотрансплантатов человеческих и мышиных опухолей.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность клофарабина изучалась у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (средний возраст 12 лет), которым диагноз был поставлен в возрасте не старше 21 года, и у которых имелся второй или последующий рецидив и/или рефрактерность к лечению (т.е. неэффективность не менее двух предшествующих курсов химиотерапии). 95% пациентов предварительно получили 2-4 курса индукционных химиотерапевтических схем, у 30% пациентов было ранее проведено не менее одной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Применение клофарабина у 94% пациентов приводило к резкому и быстрому уменьшению количества лейкозных клеток в периферической крови. Полная ремиссия достигалась у 12% пациентов (медиана длительности ремиссии 47.9 недель), полная ремиссия за исключением полного восстановления количества тромбоцитов в крови достигалась у 8% пациентов (с медианой ее продолжительности 28.6 недель), частичная ремиссия достигалась у 10% пациентов (с медианой ее продолжительности 11.0 недель), неэффективность лечения наблюдалась у 54% пациентов. Ремиссии наблюдались при различных иммунофенотипах острого лимфобластного лейкоза, включая пре- В-клеточный и Т-клеточный.

Всасывание

Вследствие ограниченного всасывания флутиказона через кожу биодоступность препарата при наружном применении очень низкая. Биодоступность флутиказона при приеме внутрь близка к нулю вследствие очень низкого уровня всасывания из ЖКТ и экстенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень, что обеспечивает низкий уровень системного воздействия при случайном проглатывании препарата.

Распределение

После попадания в системный кровоток флутиказон быстро попадает в желчь и выводится через кишечник. Флутиказон не накапливается в тканях и не связывается с меланином.

Метаболизм

Согласно результатам доклинических и клинических исследований флутиказон обладает высоким метаболическим клиренсом с последующим быстрым выведением из организма. Таким образом, препарат, поступивший через кожу в системный кровоток, быстро инактивируется. Основной путь метаболизма - гидролиз до карбоновой кислоты; данный метаболит обладает очень слабой глюкокортикоидной и противовоспалительной активностью.

Выведение

Флутиказон выводится в течение 48 ч преимущественно через кишечник.

Фармакокинетика клофарабина при его многократном в/в инфузионном введении была изучена у 40 пациентов в возрасте 2-19 лет с рецидивирующими или рефрактерными к лечению острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) и острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ).

Распределение

V_d в равновесном состоянии составляет 172 л/м². Связывание с белками плазмы крови составляет 47.1%, с альбумином сыворотки крови - 27%.

Метаболизм и выведение

T_1/2 клофарабина составляет 5.2 ч, T_1/2 клофарабинтрифосфата (метаболита клофарабина) составляет более 24 ч. Общий клиренс - 28.8 л/ч/м², почечный клиренс - 10.8 л/ч/м. Почками выводится 57% введенной дозы.

Клофарабин выводится как почками, так и внепочечным путем. Около 60% введенной дозы клофарабина через 24 ч выводится почками в неизмененном виде. Клиренс клофарабина значительно превышает клубочковую фильтрацию, что указывает на то, что основными механизмами почечной элиминации являются не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Однако, поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), пути внепочечной экскреции в настоящее время остаются неизвестными.

Многофакторный анализ показал, что фармакокинетика клофарабина является зависимой от массы тела и, хотя было установлено, что количество лейкоцитов в периферической крови оказывает влияние на фармакокинетику клофарабина, данный фактор не был достаточным для подбора индивидуальной дозы для пациента в зависимости от величины лейкоцитоза. При широком диапазоне величины массы тела пациентов, в/в инфузия клофарабина в дозе 52 мг/м² поверхности тела приводила к эквивалентной экспозиции. Однако С_max клофарабина была обратно пропорциональна массе тела пациента, поэтому у маленьких детей в конце инфузии С_max может быть выше, чем у ребенка с массой тела 40 кг (наиболее часто встречающаяся масса тела детей в данном исследовании), получавшего ту же самую дозу клофарабина на 1 м² поверхности тела. Поэтому у детей массой тела менее 20 кг следует рассмотреть вопрос об увеличении времени инфузии.

Видимых различий в фармакокинетике у пациентов с ОЛЛ или ОМЛ, также как и у лиц мужского или женского пола, не обнаружено.

В данной популяции не обнаружено взаимосвязи между системной экспозицией клофарабина или клофарабинтрифосфата и эффективностью или токсичностью препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика клофарабина у взрослых (возраст 21-65 лет) с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ после однократного в/в введения клофарабина в дозе 40 мг/м² в течение 1 ч была сопоставима с описанной выше фармакокинетикой у пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующими или рефрактерными ОЛЛ или ОМЛ после двухчасовой в/в инфузии клофарабина в дозе 52 мг/м² в течение 5 дней подряд.

На данный момент данных по фармакокинетике клофарабина у пациентов со сниженным КК недостаточно. Тем не менее, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клофарабин может накапливаться в организме этих пациентов. Данные популяционной фармакокинетики у пациентов детского возраста со стабильным нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) подтвердили, что у этих пациентов при снижении дозы на 50% достигалась такая же системная экспозиция клофарабина, как и у пациентов с нормальной функцией почек, получавших стандартную дозу клофарабина.

Отсутствует опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Фертильность

Доступные данные для оценки влияния ГКС для наружного применения на фертильность человека отсутствуют.

Беременность

Имеется ограниченное количество данных по применению флутиказона во время беременности.

В результате доклинических исследований было выявлено, что наружное применение кортикостероидов у беременных животных может вызывать отклонение эмбрионального развития, однако значимость этого явления для человека не была установлена.

Препарат Кутивейт можно назначать только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает любой возможный риск для плода. При этом следует наносить крем в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Период грудного вскармливания

Безопасность терапии ГКС для наружного применения не установлена.

Отсутствуют доступные данные для подтверждения возможности системного всасывания ГКС для наружного применения в объеме, достаточном для их обнаружения в грудном молоке.

В результате доклинических исследований было выявлено, что в период грудного вскармливания при п/к введении в количествах, достаточных для определения в плазме, флутиказон обнаруживался в молоке.

Препарат Кутивейт можно назначать в период грудного вскармливания, только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает любой возможный риск для ребенка.

При применении препарата Кутивейт в период грудного вскармливания препарат не следует наносить на область молочных желез для предотвращения его случайного проглатывания ребенком.

Отсутствуют данные по применению клофарабина у беременных женщин. Клофарабин может вызывать развитие серьезных врожденных дефектов. Препарат Эвольтра не следует применять во время беременности. Если беременность наступает во время лечения клофарабином, пациентку следует предупредить о его возможном неблагоприятном воздействии на плод.

Женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, экскретируется ли клофарабин или его метаболиты с грудным молоком. Однако из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, следует прекратить грудное вскармливание до, во время терапии и после окончания лечения препаратом Эвольтра.

Т.к. влияние клофарабина на репродуктивную функцию у человека неизвестно, планирование зачатия ребенка должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае отдельно.

Противопоказан в детском возрасте до 6 месяцев.

С осторожностью следует применять препарат в детском возрасте (от 6 месяцев до 12 лет).

Препарат Кутивейт с осторожностью следует применять у пациентов, имеющих в анамнезе указание на развитие местных реакций повышенной чувствительности к другим ГКС. Местные реакции повышенной чувствительности могут напоминать симптомы основного заболевания.

Проявления гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга) и обратимое ингибирование ГГНС, приводящее к глюкокортикоидной недостаточности, в некоторых случаях возникают вследствие повышенного системного всасывания ГКС для наружного применения. В таких случаях необходимо постепенно прекратить лечение, снижая частоту нанесений, или заменить препарат Кутивейт на менее активный ГКС. Внезапное прекращение лечения может привести к глюкокортикоидной недостаточности.

Факторы риска развития выраженных системных реакций включают следующие:

• активность и лекарственная форма ГКС для наружного применения;
• продолжительность лечения;
• нанесение на обширные участки кожного покрова;
• нанесение на закрытые участки кожного покрова, например, на опрелости или под окклюзионные повязки (у детей в качестве окклюзионной повязки может выступать подгузник);
• повышенная гидратация рогового слоя дермы;
• нанесение на области с тонкой кожей, такие как лицо;
• поврежденные кожные покровы или другие состояния, потенциально сопровождающиеся повреждением кожного барьера;
• по сравнению со взрослыми у детей существует вероятность всасывания большего количества ГКС для наружного применения, таким образом, увеличивается риск развития системных нежелательных реакций. Это обусловлено незрелостью кожного барьера и более высоким соотношением площади поверхности тела к массе тела у детей по сравнению со взрослыми.

У детей в возрасте от 1 года до 12 лет следует по возможности избегать длительной непрерывной терапии ГКС для наружного применения, т.к. существует вероятность угнетения функции надпочечников.

Следует проявлять осторожность при назначении ГКС для наружного применения при лечении псориаза, т.к. имеются сообщения о ранних рецидивах, развитии привыкания, риске генерализованного пустулезного псориаза и местной или системной токсичности в связи с нарушением барьерной функции кожи. Применение при псориазе требует внимательного наблюдения за течением заболевания у пациента.

Длительное нанесение крема Кутивейт на область лица нежелательно, т.к. кожа в этой области более подвержена атрофическим изменениям.

При нанесении крема Кутивейт на веки необходимо следить, чтобы препарат не попадал в глаза, поскольку многократный контакт препарата со слизистой оболочкой глаза может привести к развитию катаракты и глаукомы.

При вторичном инфицировании поражений кожи необходимо назначать соответствующую антибактериальную терапию. В случае появления признаков распространения инфекции следует отменить ГКС для наружного применения и назначить соответствующую антибактериальную терапию.

Бактериальные инфекции легче развиваются в теплых и влажных условиях в естественных складках кожи или под окклюзионными повязками, поэтому каждый раз перед наложением новой повязки кожу следует тщательно очистить.

Терапия ГКС для наружного применения иногда используется для лечения дерматита, развивающегося вокруг хронических язв нижних конечностей. Однако это может быть сопряжено с более высокой частотой местных реакции гиперчувствительности и инфекционных осложнений.

Явное угнетение функции ГГНС (уровень кортизола в плазме крови утром менее 5 мкг/дл) у взрослых маловероятно при применении препарата Кутивейт в рекомендованных дозах, за исключением случаев нанесения препарата более чем на 50% площади поверхности тела и в количестве более 20 г/сут.

Препарат Кутивейт содержит имидомочевину в качестве вспомогательного вещества, которая метаболизируется с образованием следовых количеств формальдегида. Формальдегид может вызывать аллергические реакции или раздражение при контакте с кожей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Иследований по оценке влияния препарата Кутивейт на способность к управлению транспортными средствами или механизмами не проводилось. На основании профиля нежелательных реакций препарата Кутивейт никакого неблагоприятного влияния на управление транспортными средствами и механизмами не предполагается.

Препарат Эвольтра представляет собой мощный противоопухолевый препарат с потенциально значимыми гематологическими и негематологическими нежелательными реакциями.

У пациентов, получающих терапию клофарабином, следует тщательно мониторировать следующие показатели:

• общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов на регулярной основе; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;
• функции почек и печени до лечения, во время активного лечения и после лечения; при существенном повышении концентрации креатинина или билирубина, лечение клофарабином следует немедленно прекратить;
• дыхательную функцию, АД, водно-электролитный баланс и массу тела во время и сразу после завершения 5-дневной терапии клофарабином.

Подавление функции костного мозга

Следует ожидать подавление функции костного мозга, которое, как правило, является обратимым и дозозависимым. У пациентов, получавших терапию клофарабином, наблюдалась тяжелая супрессия костного мозга, в т.ч. нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов имелись гематологические нарушения, являющиеся проявлениями лейкоза. Вследствие уже существующего ослабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжелых сопутствующих инфекций, в т.ч. сепсиса с потенциально летальным исходом. Пациентов следует постоянно наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующую терапию.

Развитие энтероколита

Во время лечения клофарабином сообщалось о случаях энтероколита, включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile, которые чаще всего развивались в течение 30 дней от начала лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Эти заболевания могут приводить к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут иметь летальный исход. Поэтому пациентов следует наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.

Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза

При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом. При развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, терапию клофарабином следует прекратить.

Развитие синдрома системной воспалительной реакции

Применение клофарабина приводит к быстрому уменьшению количества периферических лейкозных клеток. Пациенты, получающие терапию клофарабином, должны постоянного наблюдаться на предмет возникновения у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (таких как тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких), которые могут привести к развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), синдрома повышенной проницаемости капилляров и/или органной дисфункции.

В случае ожидания развития гиперурикемии (возникающей при синдроме лизиса опухоли) необходимо рассмотреть вопрос о профилактическом применении аллопуринола.

Пациентам необходимо в/в введение жидкости в течение всего 5-дневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффектов лизиса опухоли и других осложнений.

Профилактическое применение ГКС (например, 100 мг/м² гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССВР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.

При появлении ранних признаков ССВР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабина и начать лечение этих тяжелых осложнений.

Снижение АД

Лечение клофарабином следует отменить в случае снижения АД по любой из причин во время 5-дневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов до исходного состояния можно рассматривать вопрос о возобновлении терапии клофарабином, обычно в более низкой дозе.

Пациенты с заболеваниями сердца или получающие лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, должны находиться под постоянным медицинским контролем во время терапии клофарабином.

Почечная недостаточность

Отсутствует опыт применения в клинических исследованиях клофарабина у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью (определяемой в клинических исследованиях, как двукратное или более превышение возрастной ВГН концентрации креатинина в сыворотке крови), однако следует учитывать, что клофарабин выводится, преимущественно, почками. Фармакокинетические данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом. Поэтому клофарабин следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Профиль безопасности клофарабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе не установлен.

Следует избегать, одновременного применения лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием или выводящихся путем секреции в почечных канальцах, особенно в течение 5 дней введения клофарабина; предпочтение следует отдавать лекарственным препаратам, не оказывающим нефротоксического действия.

Развитие почечной недостаточности/острой почечной недостаточности обусловлено инфекциями, сепсисом и синдромом лизиса опухоли, которые отмечаются при применении клофарабина. Следует наблюдать за пациентами на предмет развития почечной недостаточности и при необходимости прерывать или прекращать применение клофарабина.

Рвота и диарея

У пациентов, получающих клофарабин, может наблюдаться рвота и диарея, поэтому пациентов необходимо предупредить о соответствующих мерах для профилактики обезвоживания. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, ощущения "легкости" в голове, обморочных состояний или уменьшения диуреза. Следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении противорвотных препаратов.

Печеночная недостаточность

Отсутствует опыт применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (при концентрации билирубина сыворотки крови >1.5×ВГН в сочетании с увеличением активности ACT и АЛТ >5×ВГН), однако печень является органом-мишенью токсичности клофарабина. В связи с этим клофарабин следует применять с осторожностью при легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточности. Следует по возможности избегать одновременного применения гепатотоксичных лекарственных препаратов.

Коррекция дозы при гематологической и негематологической токсичности

Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести (АЧН <0.5×10⁹/л), длившаяся ≥4 недель, в следующем цикле следует снизить дозу клофарабина на 25%.

Всем пациентам, у которых развилась тяжелая негематологическая токсичность (3 степень тяжести по СТС NCI США) в третьем цикле, тяжелая токсичность, которая продолжалась более 14 дней (за исключением тошноты и рвоты), или угрожающая жизни или инвалидизирующая неинфекционная негематологическая токсичность (4 степень тяжести по СТС NCI США) лечение клофарабином следует прекратить.

Гепатотоксические осложнения

У пациентов, перенесших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития веноокклюзионной болезни после лечения клофарабином (40 мг/м²) в сочетании с этопозидом (100 мг/м²) и циклофосфамидом (440 мг/м²). У детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. В исследовании I/II фазы по комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжелые гепатотоксические осложнения.

При лечении клофарабином отмечались случаи развития гепатитов и печеночной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом. У пациентов следует контролировать функцию печени, признаки и симптомы гепатита и печеночной недостаточности. следует немедленно прекратить применение клофарабина при развитии значительного увеличения активности печеночных ферментов и/или концентрации билирубина.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку неизвестно, влияет ли терапия клофарабином на фертильность человека, при необходимости пациентам следует дать рекомендации по консервации спермы или яйцеклеток до начала курса лечения препаратом Эвольтра.

Соблюдение диеты

Каждый флакон препарата Эвольтра содержит 180 мг натрия хлорида, что эквивалентно 3.08 ммоль (или 70.77 мг) натрия. Данную информацию необходимо учитывать при применении препарата Эвольтра пациентам, соблюдающим диету с пониженным содержанием соли.

Правила обращения с препаратом

При обращении с препаратом следует соблюдать соответствующие правила обращения с противоопухолевыми препаратами и соблюдать осторожность при обращении с ним (использовать защитные перчатки, защитную одежду). Весь неиспользованный препарат подлежит утилизации в соответствии с местными требованиями.

Если препарат случайно попадет в глаза, на кожу или слизистые оболочки, следует немедленно промыть их большим количеством воды.

С препаратом Эвольтра не должны работать беременные женщины.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния клофарабина на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не проводилось. Тем не менее, пациентам следует сообщить о возможности развития нежелательных эффектов (головокружение, ощущения "легкости" в голове, обмороки) в период лечения; при появлении описанных нежелательных реакций не следует управлять автомобилем и механизмами.

Сопутствующая терапия лекарственными препаратами, оказывающими ингибирующее действие на изофермент CYP3А4 (например, ритонавиром, интраконазолом), может привести к ингибированию метаболизма ГКС, что сопровождается усилением системного воздействия. Степень клинической значимости такого взаимодействия зависит от активности ингибитора изофермента CYP3A4, дозы и способа введения ГКС, однако такое взаимодействие маловероятно при наружном способе применения.

До настоящего момента специальных исследований по взаимодействию клофарабина не проводилось. Однако не выявлено клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными препаратами или влияния на результаты лабораторных анализов.

Клофарабин практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP). В связи с этим маловероятно взаимодействие с активными веществами, способными ингибировать или индуцировать изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, маловероятно, что клофарабин может ингибировать любой из 5 основных изоферментов CYP у человека (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4) или индуцировать два из этих изоферментов (1А2 и 3А4) при концентрации в плазме крови, достигающейся после в/в инфузии в дозе 52 мг/м²/сут. Таким образом, ожидается, что клофарабин не будет влиять на метаболизм активных веществ, являющихся субстратами данных изоферментов.

Клофарабин выводится в основном почками. Поэтому следует избегать одновременного приема препаратов, обладающих нефротоксическим действием и элиминирующихся путем секреции в почечных канальцах, таких как НПВП, амфотерицин В, метотрексат, аминогликозиды, препараты платины, фоскарнет натрия, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир и валганцикловир, особенно во время 5-дневного периода введения клофарабина.

Поскольку печень является потенциальным органом-мишенью для проявления цитотоксического действия, по возможности, следует избегать одновременного применения препаратов, обладающих гепатотоксическим действием.

Пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, следует тщательно наблюдать во время терапии клофарабином.

Симптомы: при наружном применении флутиказон может всасываться в достаточном количестве для проявления системного действия. Вероятность острой передозировки крайне низкая, однако при хронической передозировке или неправильном применении препарата Кутивейт могут развиваться признаки гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга).

Лечение: при передозировке флутиказона отмену препарата проводят постепенно - путем снижения частоты его нанесения или перехода на менее активный ГКС во избежание риска развития глюкокортикоидной недостаточности. При развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии.

Не сообщалось о случаях передозировки. Тем не менее, возможными симптомами передозировки могут быть тошнота, рвота, диарея и тяжелая супрессия костного мозга. К настоящему времени максимальная суточная доза, вводимая человеку, составила 70 мг/м² поверхности тела в течение 5 дней подряд двум детям с ОЛЛ. Проявлениями токсического действия у этих пациентов были рвота, гипербилирубинемия, повышение активности ACT и АЛТ и макуло-папулезная сыпь.

Лечение: специфических антидотов нет. Рекомендуется немедленное прекращение терапии, тщательное наблюдение и соответствующее симптоматическое лечение.