Кутивейт и Логимакс

Взрослым и детям в возрасте 1 года и старше для купирования воспаления и зуда при острых и хронических дерматозах, чувствительных к глюкокортикостероидной терапии, таких как:

• атопический дерматит (включая атопический дерматит у детей в возрасте от 6 месяцев);
• нумулярный дерматит (дискоидная экзема);
• себоренный дерматит;
• псориаз (за исключением распространенного бляшечного псориаза);
• простой хронический лишай;
• красный плоский лишай;
• контактный или аллергический контактный дерматит;
• дискоидная красная волчанка;
• эритродермия (в качестве дополнения к системной ГКС терапии);
• воспалительные реакции на укусы насекомых.

Препарат Кутивейт применяют для уменьшения риска развития рецидивов при хронической форме атопического дерматита, если отмечался терапевтический эффект при лечении острой фазы заболевания.

• артериальная гипертензия.

Препарат может применяться в случаях, когда лечение бета-адреноблокаторами или блокаторами медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, применяемых в качестве монотерапии, не оказывают клинически значимого эффекта.

Наружно.

Препарат назначают взрослым, пациентам пожилого возраста, детям в возрасте 6 месяцев и старше.

Общий курс терапии составляет 4 недели.

Применение мази особенно показано для обработки сухих, лихенифицированных или шелушащихся очагов.

Лечение острых и хронических дерматозов

Наносить мазь Кутивейт следует 1 или 2 раза/сут тонким слоем в количестве, не большем, чем необходимо для покрытия всего пораженного участка, и осторожно втирать. Продолжительность лечения - до 4 недель до достижения эффекта, затем следует снизить частоту нанесения или перейти на лечение менее активным препаратом. Необходимо выдерживать достаточное время для впитывания мази Кутивейт до нанесения смягчающего средства. В случае ухудшения состояния или отсутствия улучшения в течение 2 недель следует провести повторную оценку лечения и диагноза.

При лечении атопического дерматита терапию ГКС для наружного применения следует отменять постепенно на фоне поддерживающей терапии смягчающим средством после достижения контроля над заболеванием.

Возобновление исходных симптомов дерматоза может наступить при внезапном прекращении терапии ГКС для наружного применения, особенно в случае применения высокоактивных препаратов.

Уменьшение риска развития рецидивов атопического дерматита

После достижения терапевтического эффекта в острой фазе заболевания частоту применения мази уменьшают: рекомендуется однократно наносить препарат 2 раза в неделю без наложения окклюзионной повязки.

Препарат Кутивейт наносят на все ранее пораженные участки кожи или на участки, где можно ожидать проявления рецидива заболевания. Данный режим дозирования следует комбинировать с ежедневным применением смягчающих средств. Необходим регулярный контроль состояния пациента.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте 6 месяцев и старше

У детей выше вероятность развития местных и системных побочных эффектов на фоне применения наружных ГКС, и, в целом, детям рекомендуются более короткие курсы лечения и назначение менее активных лекарственных препаратов по сравнению со взрослыми. Курс терапии для детей не должен превышать 4 недель.

Следует соблюдать осторожность при применении мази Кутивейт , обеспечивая нанесение препарата в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях не было выявлено различий в результатах между группами пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов. Большая распространенность сниженной печеночной или почечной функции у пациентов пожилого возраста может привести к замедлению выведения действующего вещества из организма в случае его системного всасывания. Таким образом, мазь Кутивейт следует наносить в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени

В случае системного всасывания (при продолжительном нанесении крема на обширный участок) метаболизм и выведение действующего вещества замедляются у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, что повышает риск системной токсичности. Таким образом, следует наносить мазь в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Препарат назначают внутрь. Таблетки следует принимать утром, запивая водой, не делить, не дробить и не разжевывать. Препарат можно применять натощак или с небольшим количеством пищи с низким содержанием жиров и углеводов.

Доза Логимакса подбирается индивидуально. При выборе начальной дозы рекомендуется учитывать эффект ранее принимаемых доз бета-адреноблокаторов или блокаторов медленных кальциевых каналов.

Для взрослых и пациентов пожилого возраста начальная доза составляет 1 таб. 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить (по 1 таб. 2 раза/сут).

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию препарата в плазме крови. Нет необходимости корректировать схему лечения у пациентов с нарушением функции почек, однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Обычно нет необходимости корректировать схему лечения у пациентов с циррозом печени, т.к. метопролол связывается с белками крови лишь в незначительной степени (5-10%). При наличии симптомов серьезного нарушения функции печени (например, пациенты, перенесшие операции по шунтированию) не следует превышать дозу Логимакса 5 мг/47.5 мг.

Опыт применения препарата у детей ограничен.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• первичные поражения кожи бактериальной, вирусной и грибковой этиологии;
• розовые угри;
• обыкновенные угри;
• периоральный дерматит;
• перианальный и генитальный зуд;
• зуд без симптомов воспаления;
• детский возраст до 6 месяцев.

С осторожностью следует применять препарат при псориазе, почечной недостаточности, печеночной недостаточности, пациентам пожилого возраста, в детском возрасте (от 6 месяцев до 12 лет).

• AV-блокада II и III степени;
• СССУ;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (отек легких, гипоперфузия или артериальная гипотензия) и непрерывная или прерывистая инотропная терапия агонистами β-адренорецепторов;
• подозрение на острую стадию инфаркта миокарда (ЧСС менее 45 уд./мин, интервал PQ более 0.24 сек или систолическим АД менее 100 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда;
• симптоматическая брадикардия;
• артериальная гипотензия;
• выраженные облитерирующие нарушения периферического кровообращения при угрозе развития гангрены;
• беременность;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к фелодипину или метопрололу или другим компонентам препарата.

С осторожностью (сопоставляя пользу/риск) следует назначать препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (КК < 30 мл/мин), аортальном стенозе, нарушениях функции печени, инфаркте миокарда, артериальной гипотензии, остром метаболическом ацидозе, хронической сердечной недостаточности, бронхиальной астме.

У больных бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких необходимо осуществлять сопутствующую терапию бета₂-адреномиметиками. В случае, когда пациент начинает принимать Логимакс , может потребоваться увеличение дозы бета₂-адреномиметиков.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 0000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - оппортунистические инфекции.

Со стороны иммунной системы: очень редко - повышенная чувствительность (зуд в месте нанесения, сыпь, отек).

Со стороны эндокринной системы: очень редко - ингибирование ГГНС (увеличение массы тела или ожирение, медленная прибавка веса или задержка роста у детей, кушингоидные черты (например, лунообразное лицо, центральное ожирение), снижение концентрации эндогенного кортизола, гипергликемия или глюкозурия, артериальная гипертензия, остеопороз, катаракта, глаукома.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд в месте нанесения крема; нечасто - жжение в месте нанесения крема; очень редко - истончение кожи, атрофия, стрии, телеангиэктазия, гипопигментация, гипертрихоз, аллергический контактный дерматит, обострение симптомов основного заболевания, пустулезный псориаз, эритема, сыпь, крапивница.

Следует сообщать врачу о появлении любых нежелательных реакций, указанных выше. Решение о дальнейшей стратегии лечения должен принимать врач.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицировалась следующим образом: часто (≥1/100), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

К наиболее часто встречаемым побочным реакциям при приеме Логимакса относятся головная боль (11%), отек лодыжек, покраснение лица, а также головная боль, головокружение, усталость, тошнота.

Данные побочные реакции могут наблюдаться в начале лечения или при увеличении дозы и обычно проходят самостоятельно. Большинство данных эффектов объясняется вазодилатирующими свойствами фелодипина.

Фелодипин

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - покраснение лица, сопровождающееся ощущением жара, отек лодыжек; иногда - тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - обморок; очень редко - экстрасистолия, снижение АД, сопровождающееся тахикардией, которая у предрасположенных пациентов может вызывать обострение стенокардии, лейкоцитопластический васкулит.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; иногда - парестезии, головокружение.

Со стороны половой системы: иногда - импотенция, сексуальная дисфункция.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, боль в животе; редко - рвота; очень редко - гиперплазия слизистой оболочки языка и десен, гингивит, повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Дерматологические реакции: иногда - экзантема, зуд; очень редко - фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия.

Аллергические реакции: редко - крапивница; очень редко - ангионевротический отек (губ или языка), реакции повышенной чувствительности.

Прочие: менее часто - чувство усталости; очень редко - лихорадка.

Имеются отдельные сообщения о нарушении сна, однако связь с приемом фелодипина не установлена.

Сообщалось о случаях гиперплазии слизистой оболочки языка и десен после приема фелодипина у пациентов с выраженным гингивитом/пародонтитом. Этого побочного эффекта можно избежать или уменьшить степень его проявления при помощи тщательной гигиены полости рта.

Гипергликемия, которая является специфичной для этой группы препаратов, на фоне приема фелодипина отмечалась только в отдельных случаях.

Метопролол

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, головная боль, чувство усталости; иногда - парестезии, нарушения сна; редко - депрессии, снижение способности к концентрации внимания, кошмарные сновидения, нарушение памяти, повышенная нервная возбудимость, чувство тревоги, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, ощущение сердцебиения, похолодание конечностей; иногда - обратимое усиление симптомов сердечной недостаточности; редко - аритмии, обморок, отеки, нарушения проводимости (увеличение времени проведения).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор; редко - повышение уровня печеночных трансаминаз, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или астматическими заболеваниями.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, сухость и/или раздражение глаз, звон в ушах.

Дерматологические реакции: редко - гипергидроз, выпадение волос, обострение псориаза, фотосенсибилизация.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения.

Прочие: иногда - увеличение массы тела, боль в груди; редко - обратимое нарушение либидо, реакции повышенной чувствительности.

Сообщалось об отдельных случаях артралгии, гепатита, мышечного спазма, сухости во рту, конъюнктивита, ринита, гангрены у пациентов с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения.

ГКС для наружного применения. Обладает противовоспалительным, противозудным и сосудосуживающим свойствами. Противовоспалительные свойства обусловлены многочисленными механизмами ингибирования поздней фазы аллергических реакций, включая уменьшение числа тучных клеток, ослабление хемотаксиса и активации эозинофилов, снижение выработки цитокинов лимфоцитами, моноцитами, тучными клетками и эозинофилами, а также ингибирование метаболизма арахидоновой кислоты.

Флутиказон относится к ГКС с выраженным местным противовоспалительным действием. При нанесении на кожу вероятность угнетения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) незначительна. Исследования in vitro показали, что флутиказон характеризуется высокой селективностью и сродством по отношению к глюкокортикоидным рецепторам. Согласно клиническим исследованиям при попадании в системный кровоток флутиказон быстро трансформируется в печени до неактивного метаболита (карбоновой кислоты) с последующим быстрым выведением из организма. Благодаря этим свойствам препарат Кутивейт имеет высокий терапевтический индекс.

Флутиказон не вызывает непредвиденных гормональных нарушений, не оказывает значимого влияния на центральную и периферическую нервную системы, ЖКТ, сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Антигипертензивный препарат комбинированного состава. Оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие.

Взаимодополняющий механизм действия фелодипина, снижающего ОПСС, и метопролола, уменьшающего сердечный выброс, приводит к более выраженному антигипертензивному эффекту и лучшей переносимости по сравнению с монотерапией фелодипином и метопрололом. При приеме Логимакса снижение АД стабильно и эффективно в течение всего интервала между приемами доз (24 ч).

Фелодипин

Фелодипин - производное дигидропиридина, является вазоселективным блокатором медленных кальциевых каналов и предназначен для лечения артериальной гипертензии и стабильной стенокардии. Фелодипин представляет собой рацемическую смесь.

Проводимость и сократительная способность гладкой мускулатуры сосудов подавляется путем воздействия на кальциевые каналы клеточных мембран. Благодаря высокой селективности в отношении гладкой мускулатуры артериол, фелодипин в терапевтических дозах не оказывает отрицательного инотропного эффекта на сократимость или проводимость сердца.

Антигипертензивный эффект фелодипина обусловлен уменьшением ОПСС. Фелодипин эффективно снижает АД у пациентов с артериальной гипертензией как в горизонтальном положении, так и в положении сидя и стоя, в состоянии покоя и при физической нагрузке. Поскольку фелодипин не оказывает эффекта на гладкую мускулатуру вен или адренергический вазомоторный контроль, то развития ортостатической гипотензии не происходит. В начале лечения, в результате снижения АД на фоне приема фелодипина, может наблюдаться временное рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса, которое нивелируется при комбинации с бета-адреноблокаторами. Действие фелодипина на АД и ОПСС коррелирует с плазменной концентрацией фелодипина. После достижения стабильной равновесной концентрации в плазме фелодипина антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч.

Лечение фелодипином приводит к обратному развитию гипертрофии левого желудочка.

Фелодипин расслабляет гладкую мускулатуру дыхательных путей. Показано, что фелодипин оказывает незначительное воздействие на моторику ЖКТ. При длительном применении фелодипин не оказывает клинически значимого эффекта на содержание липидов в крови. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 при применении фелодипина в течение 6 мес не отмечено клинически значимого эффекта на метаболические процессы. Фелодипин можно также назначать пациентам с пониженной функцией левого желудочка, получающим стандартную терапию, и пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом, подагрой или гиперлипидемией.

Фелодипин снижает сосудистое сопротивление в почках, обладает натрийуретическим и диуретическим эффектом и не обладает калийуретическим эффектом (за счет снижения канальцевой реабсорбции натрия и воды). Фелодипин не оказывает влияния на клубочковую фильтрацию и экскрецию альбумина.

Метопролол

Метопролол - кардиоселективный антагонист β₁-адренорецепторов, не влияет в терапевтических дозах на β₂-адренорецепторы, локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах. Оказывает незначительное мембраностабилизирующее действие и не обладает внутренней симпатомиметической активностью.

Бета-адреноблокаторы обладают отрицательным инотропным и хронотропным эффектом. Метопролол уменьшает стимулирующий эффект катехоламинов на миокард и способствует снижению ЧСС, сердечного выброса и АД. В состоянии стресса при повышенной секреции адреналина метопролол не препятствует нормальной физиологической вазодилатации.

В терапевтических дозах метопролол оказывает меньший сократительный эффект на мускулатуру бронхов, чем неселективные бета-адреноблокаторы.

Метопролол в меньшей степени, чем неселективные бета-адреноблокаторы влияет на секрецию инсулина и метаболизм углеводов, в связи с чем метопролол может назначаться пациентам с сахарным диабетом. Метопролол оказывает меньший эффект на такие сердечно-сосудистые реакции при гипогликемии, как тахикардия. При терапии метопрололом содержание глюкозы в крови восстанавливается до нормального уровня быстрее, чем при терапии неселективными бета-адреноблокаторами.

Метопролол снижает повышенное АД как в положении стоя, так и в горизонтальном положении, а также при физической нагрузке. В начале терапии метопролол вызывает усиление ОПСС. Однако при длительном лечении отмечается снижение АД вследствие снижения ОПСС при неизмененном сердечном выбросе. У больных с артериальной гипертензией метопролол снижает смертность от сердечно-сосудистых осложнений.

На фоне приема метопролола не отмечено изменений электролитного баланса крови.

Всасывание

Вследствие ограниченного всасывания флутиказона через кожу биодоступность препарата при наружном применении очень низкая. Биодоступность флутиказона при приеме внутрь близка к нулю вследствие очень низкого уровня всасывания из ЖКТ и экстенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень, что обеспечивает низкий уровень системного воздействия при случайном проглатывании препарата.

Распределение

После попадания в системный кровоток флутиказон быстро попадает в желчь и выводится через кишечник. Флутиказон не накапливается в тканях и не связывается с меланином.

Метаболизм

Согласно результатам доклинических и клинических исследований флутиказон обладает высоким метаболическим клиренсом с последующим быстрым выведением из организма. Таким образом, препарат, поступивший через кожу в системный кровоток, быстро инактивируется. Основной путь метаболизма - гидролиз до карбоновой кислоты; данный метаболит обладает очень слабой глюкокортикоидной и противовоспалительной активностью.

Выведение

Флутиказон выводится в течение 48 ч преимущественно через кишечник.

Фелодипин

Всасывание

Показатель системной биодоступности фелодипина составляет около 15% и не зависит от приема пищи. Прием пищи воздействует на скорость абсорбции фелодипина, приводя к увеличению C_max в плазме крови приблизительно на 65%. C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 99%. V_d в равновесном состоянии приблизительно 10 л/кг. Не кумулирует. C_ss достигается через 5 дней.

Метаболизм

Фелодипин метаболизируется в печени, все метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

T_1/2 фелодипина в конечной фазе - около 25 ч. Общий плазменный клиренс составляет в среднем 1.2 л/мин.

Около 70% принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть - с калом. Менее 0.5% выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с нарушенной функцией печени и лиц пожилого концентрация фелодипина в плазме крови увеличивается. Вместе с тем, возрастной признак лишь частично объясняет индивидуальные изменения плазменной концентрации фелодипина.

При нарушении функции почек плазменная концентрация фелодипина не изменяется, но наблюдается кумуляция неактивных метаболитов. Фелодипин не выводится при гемодиализе.

Метопролол

Всасывание и метаболизм

Метопролол полностью всасывается из ЖКТ после приема внутрь. Подвергается метаболизму в печени с образованием 3 основных метаболитов, не обладающих фармакологической активностью и не имеющих клинического значения.

Выведение

Около 5% принятой дозы метопролола выводится в неизмененном виде почками, остальная часть выводится в виде метаболитов.

Фелодипин + Метопролол

Прием Логимакса не приводит к изменению биодоступности компонентов, по сравнению с раздельным одновременным приемом фелодипина и метопролола. Показатели абсорбции не зависят от приема пищи.

Фертильность

Доступные данные для оценки влияния ГКС для наружного применения на фертильность человека отсутствуют.

Беременность

Имеется ограниченное количество данных по применению флутиказона во время беременности.

В результате доклинических исследований было выявлено, что наружное применение кортикостероидов у беременных животных может вызывать отклонение эмбрионального развития, однако значимость этого явления для человека не была установлена.

Препарат Кутивейт можно назначать только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает любой возможный риск для плода. При этом следует наносить крем в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Период грудного вскармливания

Безопасность терапии ГКС для наружного применения не установлена.

Отсутствуют доступные данные для подтверждения возможности системного всасывания ГКС для наружного применения в объеме, достаточном для их обнаружения в грудном молоке.

В результате доклинических исследований было выявлено, что в период грудного вскармливания при п/к введении в количествах, достаточных для определения в плазме, флутиказон обнаруживался в молоке.

Препарат Кутивейт можно назначать в период грудного вскармливания, только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает любой возможный риск для ребенка.

При применении препарата Кутивейт в период грудного вскармливания препарат не следует наносить на область молочных желез для предотвращения его случайного проглатывания ребенком.

Логимакс не следует назначать при беременности.

В настоящее время нет достаточных данных о применении фелодипина у беременных. Основываясь на данных, полученных на животных, фелодипин не должен назначаться при беременности. Блокаторы медленных кальциевых каналов могут ингибировать сокращения матки при преждевременных родах, вместе с тем недостаточно данных, подтверждающих увеличение длительности физиологических родов. Возможен риск развития гипоксии плода при наличии у матери артериальной гипотензии и уменьшении перфузии в матке за счет перераспределения кровотока и периферической вазодилатации.

Метопролол может применяться при беременности и в период лактации только в случае крайней необходимости. Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию у плода, новорожденных и у детей, находящихся на грудном вскармливании. Это следует учитывать при решении вопроса о назначении препарата в III триместре беременности и непосредственно перед родами.

Фелодипин и метопролол проникают в грудное молоко. При приеме кормящей матерью фелодипина в терапевтических дозах лишь незначительное количество препарата попадает с грудным молоком ребенку. Недостаточный опыт применения фелодипина женщинами в период лактации не исключает риск воздействия препарата на ребенка, в связи с чем не рекомендуется назначать фелодипин женщинам в период лактации. При необходимости продолжения терапии для достижения клинического эффекта следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан в детском возрасте до 6 месяцев.

С осторожностью следует применять препарат в детском возрасте (от 6 месяцев до 12 лет).

Препарат Кутивейт с осторожностью следует применять у пациентов, имеющих в анамнезе указание на развитие местных реакций повышенной чувствительности к другим ГКС. Местные реакции повышенной чувствительности могут напоминать симптомы основного заболевания.

Проявления гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга) и обратимое ингибирование ГГНС, приводящее к глюкокортикоидной недостаточности, в некоторых случаях возникают вследствие повышенного системного всасывания ГКС для наружного применения. В таких случаях необходимо постепенно прекратить лечение, снижая частоту нанесений, или заменить препарат Кутивейт на менее активный ГКС. Внезапное прекращение лечения может привести к глюкокортикоидной недостаточности.

Факторы риска развития выраженных системных реакций включают следующие:

• активность и лекарственная форма ГКС для наружного применения;
• продолжительность лечения;
• нанесение на обширные участки кожного покрова;
• нанесение на закрытые участки кожного покрова, например, на опрелости или под окклюзионные повязки (у детей в качестве окклюзионной повязки может выступать подгузник);
• повышенная гидратация рогового слоя дермы;
• нанесение на области с тонкой кожей, такие как лицо;
• поврежденные кожные покровы или другие состояния, потенциально сопровождающиеся повреждением кожного барьера;
• по сравнению со взрослыми у детей существует вероятность всасывания большего количества ГКС для наружного применения, таким образом, увеличивается риск развития системных нежелательных реакций. Это обусловлено незрелостью кожного барьера и более высоким соотношением площади поверхности тела к массе тела у детей по сравнению со взрослыми.

У детей в возрасте от 1 года до 12 лет следует по возможности избегать длительной непрерывной терапии ГКС для наружного применения, т.к. существует вероятность угнетения функции надпочечников.

Следует проявлять осторожность при назначении ГКС для наружного применения при лечении псориаза, т.к. имеются сообщения о ранних рецидивах, развитии привыкания, риске генерализованного пустулезного псориаза и местной или системной токсичности в связи с нарушением барьерной функции кожи. Применение при псориазе требует внимательного наблюдения за течением заболевания у пациента.

Длительное нанесение крема Кутивейт на область лица нежелательно, т.к. кожа в этой области более подвержена атрофическим изменениям.

При нанесении крема Кутивейт на веки необходимо следить, чтобы препарат не попадал в глаза, поскольку многократный контакт препарата со слизистой оболочкой глаза может привести к развитию катаракты и глаукомы.

При вторичном инфицировании поражений кожи необходимо назначать соответствующую антибактериальную терапию. В случае появления признаков распространения инфекции следует отменить ГКС для наружного применения и назначить соответствующую антибактериальную терапию.

Бактериальные инфекции легче развиваются в теплых и влажных условиях в естественных складках кожи или под окклюзионными повязками, поэтому каждый раз перед наложением новой повязки кожу следует тщательно очистить.

Терапия ГКС для наружного применения иногда используется для лечения дерматита, развивающегося вокруг хронических язв нижних конечностей. Однако это может быть сопряжено с более высокой частотой местных реакции гиперчувствительности и инфекционных осложнений.

Явное угнетение функции ГГНС (уровень кортизола в плазме крови утром менее 5 мкг/дл) у взрослых маловероятно при применении препарата Кутивейт в рекомендованных дозах, за исключением случаев нанесения препарата более чем на 50% площади поверхности тела и в количестве более 20 г/сут.

Препарат Кутивейт содержит имидомочевину в качестве вспомогательного вещества, которая метаболизируется с образованием следовых количеств формальдегида. Формальдегид может вызывать аллергические реакции или раздражение при контакте с кожей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Иследований по оценке влияния препарата Кутивейт на способность к управлению транспортными средствами или механизмами не проводилось. На основании профиля нежелательных реакций препарата Кутивейт никакого неблагоприятного влияния на управление транспортными средствами и механизмами не предполагается.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении с препаратами дигиталиса.

Логимакс может усиливать симптомы нарушения периферического кровообращения.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин), аортальном стенозе, нарушениях функции печени, остром инфаркте миокарда, остром инфаркте миокарда, осложненном сердечной недостаточностью, артериальной гипотензии, которая у предрасположенных пациентов может вызывать ишемию миокарда, остром метаболическом ацидозе. Не рекомендуется начинать лечение Логимаксом у пациентов, ранее не получавших антигипертензивную терапию.

Не рекомендуется назначать препарат пациентам со скрытой или выявленной сердечной недостаточностью без соответствующей терапии.

Применение Логимакса может оказывать влияние на углеводный обмен или маскировать гипогликемию, вместе с тем, при применении Логимакса риск воздействия на углеводный обмен меньше, чем при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

В отдельных случаях, имеющиеся нарушения AV-проводимости могут усиливаться, приводя к AV-блокаде.

Пациентам, принимающим Логимакс , не следует вводить в/в блокаторы медленных кальциевых каналов типа верапамила.

У пациентов со стенокардией Принцметала частота и тяжесть приступов стенокардии может увеличиваться вследствие спазма коронарных сосудов, вызванной стимуляцией альфа-адренорецепторов. В связи с этим, не рекомендуется назначать неселективные бета-адреноблокаторы данной группе пациентов. Следует применять с осторожностью бета₁-адреноблокаторы.

На фоне приема бета-адреноблокаторов анафилактический шок может принимать более тяжелую форму. Применение эпинефрина (адреналина) в обычно применяемой дозировке не всегда приводит к ожидаемому терапевтическому эффекту.

Пациентам с феохромоцитомой рекомендуется одновремено с Логимаксом назначать альфа-адреноблокаторы.

Совместное применение препаратов, индуцирующих ферментную систему CYP3A4, приводит к значительному уменьшению концентрации фелодипина в плазме крови и недостаточному терапевтическому эффекту от приема препарата. Следует избегать совместного назначения таких препаратов.

Совместное применение препаратов, ингибирующих ферментную систему CYP3A4, приводит к значительному увеличению концентрации фелодипина в плазме крови.

Следует избегать приема Логимакса с грейпфрутовым соком из-за значительного увеличения концентрации фелодипина в плазме крови.

Необходимо избегать резкой отмены приема бета-адреноблокаторов, особенно у пациентов с высоким риском, из-за возможного усиления симптомов хронической сердечной недостаточности и увеличения риска развития инфаркта миокарда и внезапной смерти. При необходимости отмену Логимакса следует проводить постепенно путем снижения дозы в течение 1-2 недель.

В случае хирургического вмешательства следует предупредить анестезиолога, что пациент принимает Логимакс . Не рекомендуется прекращать лечение бета-адреноблокаторами пациентам, которым предстоит оперативное вмешательство.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать, что при применении Логимакса может наблюдаться головокружение и усталость.

Сопутствующая терапия лекарственными препаратами, оказывающими ингибирующее действие на изофермент CYP3А4 (например, ритонавиром, интраконазолом), может привести к ингибированию метаболизма ГКС, что сопровождается усилением системного воздействия. Степень клинической значимости такого взаимодействия зависит от активности ингибитора изофермента CYP3A4, дозы и способа введения ГКС, однако такое взаимодействие маловероятно при наружном способе применения.

Совместный прием с веществами, взаимодействующими с системой ферментов цитохрома Р450, может повлиять на концентрацию фелодипина и метопролола в плазме крови. Не отмечается взаимодействия между фелодипином и метопрололом, поскольку они метаболизируются при помощи различных изоферментов системы цитохрома Р450.

Фелодипин

Фелодипин является субстратом для CYP3A4. Препараты, индуцирующие или ингибирующие CYP3A4, оказывают значительное влияние на концентрацию фелодипина в плазме крови.

Препараты, индуцирующие изоферменты системы цитохрома P450 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифампицин, а также настойка зверобоя), усиливают метаболизм фелодипина. Совместное применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 93% и C_max фелодипина на 82%. Следует избегать совместного назначения с индукторами CYP3A4.

Противогрибковые препараты азолового ряда (итраконазол, кетоконазол), макролидные антибиотики (например, эритромицин) и ингибиторы ВИЧ-протеазы являются ингибиторами ферментной системы CYP3A4. При совместном назначении итраконазола C_max фелодипина увеличивается в 8 раз, АUС - в 6 раз. При совместном назначении эритромицина C_max и АUС фелодипина увеличивается приблизительно в 2.5 раза. Следует избегать совместного назначения фелидипина и ингибиторов CYP3A4.

Сок грейпфрута ингибирует ферментную систему CYP3A4. Применение фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает C_max и АUС фелодипина приблизительно в 2 раза. Следует избегать совместного применения.

Фелодипин может вызывать увеличение концентрации такролимуса в плазме крови. При совместном применении рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы такролимуса.

При совместном назначении циклоспорина и фелодипина C_max фелодипина увеличивается на 150%, АUС увеличивается на 60%. Однако, воздействие фелодипина на фармакокинетические показатели циклоспорина минимально.

Совместное применение циметидина и фелодипина приводит к увеличению C_max и АUС фелодипина на 55%.

Метопролол

Следует избегать совместного назначения Логимакса со следующими препаратами.

Барбитураты (исследование проводилось с фенофарбиталом) незначительно усиливают метаболизм метопролола, вследствие индукции ферментов.

При назначении пропафенона 4 пациентам, получавшим лечение метопрололом, отмечалось увеличение плазменной концентрации метопролола в 2-5 раз, при этом у 2 пациентов отмечались побочные эффекты, характерные для метопролола. Данное взаимодействие было подтверждено в ходе исследования на 8 добровольцах. Вероятно, взаимодействие обусловлено ингибированием пропафеноном, подобно хинидину, метаболизма метопролола посредством изофермента CYP2D6. Принимая во внимание тот факт, что пропафенон обладает свойствами бета-адреноблокатора, совместное назначение Логимакса и пропафенона не представляется целесообразным.

Комбинация бета-адреноблокаторов (атенолола, пропранолола и пиндолола) и верапамила может вызывать брадикардию и приводить к снижению АД. Верапамил и бета-адреноблокаторы имеют взаимодополняющий ингибирующий эффект на AV-проводимость и функцию синусового узла.

Комбинация Логимакса со следующими препаратами может потребовать коррекции дозы.

Антиаритмические средства класса I и бета-адреноблокаторы могут приводить к суммированию отрицательного инотропного эффекта, который может приводить к серьезным гемодинамическим побочным эффектам у пациентов с нарушенной функцией левого желудочка. Также следует избегать подобной комбинации у пациентов с синдромом слабости синусового узла и нарушением АV-проводимости. Взаимодействие описано на примере дизопирамида.

Дифенгидрамин уменьшает клиренс метопролола до α-гидроксиметопролола в 2.5 раза. Одновременно наблюдается усиление действия метопролола.

Гипертензивные реакции при резкой отмене клонидина могут усиливаться при совместном приеме бета-адреноблокаторов. При совместном применении, в случае отмены клонидина, прекращение приема бета-адреноблокаторов следует начинать за несколько дней до отмены клонидина.

Дилтиазем и бета-адреноблокаторы взаимно усиливают ингибирующий эффект на АV-проводимость и функцию синусового узла. При комбинации метопролола с дилтиаземом отмечались случаи выраженной брадикардии.

НПВС ослабляют антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Данное взаимодействие наиболее документировано для индометацина. Не отмечено описанного взаимодействия для сулиндака. В исследованиях с диклофенаком описанной реакции не отмечалось.

Фенилпропаноламин (норэфедрин) в разовой дозе 50 мг может вызывать повышение диастолического АД до патологических значений у здоровых добровольцев. Пропранолол в основном препятствует повышению АД, вызываемому фенилпропаноламином. Однако бета-адреноблокаторы могут вызывать реакции пародоксальной артериальной гипертензии у пациентов, получающих высокие дозы фенилпропаноламина. Сообщалось о нескольких случаях развития гипертонического криза на фоне приема фенилпропаноламина.

Сообщалось о 10 случаях выраженной артериальной гипертензии и брадикардии у пациентов, принимавших неселективные бета-адреноблокаторы (включая пиндолол и пропранолол) и получавших эпинефрин (адреналин). Взаимодействие отмечено и в группе здоровых добровольцев. Предполагается, что подобные реакции могут наблюдаться и при применении эпинефрина совместно с местными анестетиками при случайном попадании в сосудистое русло. Предполагается, что этот риск гораздо ниже при применении кардиоселективных бета-адреноблокаторов.

Хинидин ингибирует метаболизм метопролола у особой группы пациентов с быстрым гидроксилированием (в Швеции примерно 90% населения), вызывая, главным образом, значительное увеличение плазменной концентрации метопролола и усиление блокады β-адренорецепторов. Полагают, что подобное взаимодействие характерно и для других бета-адреноблокаторов, в метаболизме которых участвует изофермент CYP2D6.

Совместное применение амиодарона и метопролола может приводить к выраженной синусовой брадикардии. Принимая во внимание крайне длительный T_1/2 амиодарона (50 дней), следует учитывать возможное взаимодействие спустя продолжительное время после отмены амиодарона.

Рифампицин может усиливать метаболизм метопролола, уменьшая плазменную концентрацию метопролола.

Концентрация метопролола в плазме крови может повышаться при сочетанном применении с циметидином, гидралазином, селективными ингибиторами серотонина, такими как пароксетин, флуоксетин и сертралин.

Пациенты, одновременно принимающие метопролол и другие бета-адреноблокаторы (глазные капли) или ингибиторы МАО, должны находиться под тщательным наблюдением.

На фоне приема бета-адреноблокаторов ингаляционные анестетики усиливают кардиодепрессивное действие.

На фоне приема бета-адреноблокаторов пациентам, получающим пероральные гипогликемические средства, может потребоваться коррекция дозы последних.

Симптомы: при наружном применении флутиказон может всасываться в достаточном количестве для проявления системного действия. Вероятность острой передозировки крайне низкая, однако при хронической передозировке или неправильном применении препарата Кутивейт могут развиваться признаки гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга).

Лечение: при передозировке флутиказона отмену препарата проводят постепенно - путем снижения частоты его нанесения или перехода на менее активный ГКС во избежание риска развития глюкокортикоидной недостаточности. При развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии.

Токсичность

При применении фелодипина в дозе 10 мг у 2-летнего ребенка была отмечена незначительная интоксикация. Фелодипин в дозе 150-200 мг у 17-летнего пациента и в дозе 250 мг у взрослого вызвал интоксикацию от незначительной степени до умеренной. Вероятно, фелодипин оказывает более значимый эффект на периферическое кровообращение, чем на сердце, по сравнению с другими препаратами данной терапевтической группы.

Метопролол в дозе 7.5 г у взрослого вызвал интоксикацию с летальным исходом. У 5-летнего ребенка, принявшего 100 мг метопролола, после промывания желудка не отмечалось признаков интоксикации. Прием метопролола в дозе 450 мг 12-летним ребенком привел к умеренной интоксикации. Прием метопролола в дозе 1.4 г и 2.5 г взрослыми вызвал умеренную и тяжелую интоксикацию, соответственно. Прием метопролола в дозе 7.5 г взрослым привел к крайне тяжелой интоксикации.

Симптомы

В случае передозировки препаратами пролонгированного действия симптомы интоксикации проявляются через 12-16 ч после приема, тяжелые симптомы могут возникать и через несколько дней после приема.

При передозировке фелодипина наблюдается наибольшее воздействие на сердечно- сосудистую систему: брадикардия (иногда тахикардия), выраженное снижение АД, AV-блокада, желудочковая экстрасистолия, предсердно-желудочковая диссоциация, асистолия, фибрилляция желудочков, головная боль, головокружение, нарушение сознания (или кома), судороги, одышка, отек легких (не сердечный) и апноэ; возможно развитие респираторного дистресс-синдрома у взрослых; ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, приливы, гипотермия, тошнота и рвота.

При передозировке метопрололом наиболее серьезными являются симптомы со стороны сердечно- сосудистой системы, однако иногда, особенно у детей и подростков, могут преобладать симптомы со стороны ЦНС и подавление легочной функции, брадикардия, AV-блокада I-III степени, асистолия, выраженное снижение АД, слабая периферическая перфузия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, угнетение функции легких, апноэ, а также, повышенная усталость, нарушение сознания, потеря сознания, тремор, судороги, повышенное потоотделение, парестезии, бронхоспазм, тошнота, рвота, возможен эзофагиальный спазм, гипогликемия (особенно у детей) или гипергликемия, гиперкалиемия; воздействие на почки; транзиторный миастенический синдром. Сопутствующий прием алкоголя, антигипертензивных средств, хинидина или барбитуратов может ухудшить состояние пациента. Первые признаки передозировки могут наблюдаться через 20 мин - 2 ч после приема препарата.

Лечение

Фелодипин

Назначение активированного угля, в случае необходимости промывание желудка, в ряде случае эффективно даже на поздней стадии интоксикации. Проводят симптоматическую терапию.

Атропин (0.25-0.5 мг в/в для взрослых, 10-20 мкг/кг для детей) должен быть назначен до промывания желудка (из-за риска стимулирования блуждающего нерва). Проводят контроль ЭКГ. При необходимости - поддержание проходимости дыхательных путей и адекватная вентиляция легких. Показана коррекция кислотно-основного состояния и электролитов сыворотки. В случае брадикардии и AV-блокады назначают атропин 0.5-1 мг в/в взрослым (20-50 мкг/кг детям), при необходимости повторяют введение, или первоначально вводят изопреналин в дозе 0.05-0.1 мкг/кг/мин. При острой интоксикации на ранней стадии может понадобиться установка искусственного водителя ритма. Артериальную гипотензию корректируют в/в введением жидкости. При необходимости инфузионно вводят адреналин или допамин. При острой интоксикации может назначаться глюкагон. При остановке сердца вследствие передозировки могут понадобиться реанимационные мероприятия в течение нескольких часов. При судорогах назначают диазепам. Проводится другое симптоматическое лечение.

Метопролол

Назначение активированного угля, в случае необходимости промывание желудка.

Атропин (0.25-0.5 мг в/в для взрослых, 10-20 мкг/кг для детей) должен быть назначен до промывания желудка (из-за риска стимулирования блуждающего нерва). При необходимости - поддержание проходимости дыхательных путей (интубация) и адекватная вентиляция легких. Восполнение ОЦК и инфузии глюкозы. Проводят контроль ЭКГ. Назначают атропин в дозе 1-2 мг в/в, при необходимости повторяют введение (особенно в случае вагусных симптомов). В случае (подавления) депрессии миокарда показано инфузионное введение добутамина или допамина. Можно также применять глюкагон в дозе 50-50 мкг/кг в/в с интервалом 1 мин. В некоторых случаях может быть эффективно добавление к терапии адреналина. При аритмии и расширенном желудочковом (QRS) комплексе инфузионно вводят растворы натрия хлорида или натрия бикарбоната. Возможна установка искусственного водителя ритма. При остановке сердца вследствие передозировки могут понадобиться реанимационные мероприятия в течение нескольких часов. Для купирования бронхоспазма может применяться тербуталин (инъекционно или с помощью ингаляций). Проводится симптоматическое лечение.