Амитриптилин и Флуоксетин

Депрессии (особенно с тревогой, ажитацией и нарушениями сна, в т.ч. в детском возрасте, эндогенная, инволюционная, реактивная, невротическая, лекарственная, при органических поражениях мозга).

В составе комплексной терапии применяется при смешанных эмоциональных расстройствах, психозах при шизофрении, алкогольной абстиненции, нарушениях поведения (активности и внимания), ночном энурезе (за исключением больных с гипотонией мочевого пузыря), нервной булимии, хроническом болевом синдроме (хронические боли у онкологических больных, мигрень, ревматические заболевания, атипичные боли в области лица, постгерпетическая невралгия, посттравматическая невропатия, диабетическая или другая периферическая невропатия), головной боли, мигрени (профилактика), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

• депрессии различного генеза;
• обсессивно-компульсивные расстройства;
• булимический невроз.

Назначают внутрь, не разжевывая, сразу после еды (для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка).

Взрослые

Взрослым при депрессии начальная доза - 25-50 мг на ночь, затем постепенно доза может быть увеличена с учетом эффективности и переносимости препарата до максимальной 300 мг/сут. в 3 приема (наибольшая часть дозы принимается на ночь). При достижении терапевтического эффекта дозу можно постепенно снижать до минимальной эффективной в зависимости от состояния пациента. Продолжительность курса лечения определяется состоянием пациента, эффективностью и переносимостью проводимой терапии и может составлять от нескольких месяцев до 1 года, а при необходимости и более. В пожилом возрасте при легких нарушениях, а также при нервной булемии, в составе комплексной терапии при смешанных эмоциональных расстройствах и нарушениях поведения, психозах при шизофрении и алкогольной абстиненции назначают в дозе 25-100 мг/сут. (на ночь), после достижения терапевтического эффекта переходят на минимальные эффективные дозы - 10-50 мг/сут.

Для профилактики мигрени, при хроническом болевом синдроме неврогенного характера (в т.ч. длительных головных болях), а также в комплексной терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки - от 10-12.5-25 до 100 мг/сут. (максимальная часть дозы принимается на ночь).

Дети

Детям в качестве антидепрессанта: от 6 до 12 лет - 10-30 мг/сут. или 1-5 мг/кг/сут. дробно, в подростковом возрасте - до 100 мг/сут.

При ночном энурезе у детей 6-10 лет - 10-20 мг/сут. на ночь, 11-16 лет - до 50 мг/сут.

Препарат принимают внутрь, в любое время независимо от приема пищи.

Депрессивное состояние

Начальная доза составляет 20 мг 1 раз/сут в первой половине дня, независимо от приема пищи. При необходимости доза может быть увеличена до 40-60 мг/сут, разделенных на 2-3 приема (на 20 мг/сут еженедельно). Максимальная суточная доза - 80 мг в 2-3 приема.

Клинический эффект развивается через 1-2 недели после начала лечения, у некоторых пациентов он может достигаться позже.

Обсессивно-компульсивные расстройства

Рекомендованная доза составляет 20-60 мг/сут.

Булимический невроз

Препарат применяется в суточной дозе 60 мг, разделенных на 2-3 приема.

Применение препарата пациентами различного возраста

Не существует данных об изменении доз в зависимости от возраста. Начинать лечение пациентов пожилого возраста следует с дозы 20 мг/сут.

Сопутствующие заболевания

Назначать флуоксетин пациентам с нарушениями функции печени или почек рекомендуется с применение низких доз и удлинение интервала между приемами.

Гиперчувствительность, применение совместно с ингибиторами МАО и за 2 нед перед началом лечения, инфаркт миокарда (острый и подострый периоды), острая алкогольная интоксикация, острая интоксикация снотворными, анальгезирующими и психоактивными лекарственными средствами, закрытоугольная глаукома, тяжелые нарушения AV и внутрижелудочковой проводимости (блокада ножек пучка Гиса, AV блокада II ст.), период лактации, детский возраст до 6 лет.

В связи с содержанием в таблетках лактозы моногидрата (молочного сахара) препарат не должны принимать пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью. Амитриптилин следует с осторожностью применять у лиц с алкоголизмом, при бронхиальной астме, шизофрении (возможна активация психоза), биполярном расстройстве, эпилепсии, при угнетении костно-мозгового кроветворения, заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ССС) (стенокардия, аритмия, блокады сердца, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия), внутриглазной гипертензии, инсульте, снижении моторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (риск возникновения паралитической кишечной непроходимости), печеночной и/или почечной недостаточности, тиреотоксикозе, гиперплазии предстательной железы, задержке мочи, гипотонии мочевого пузыря, при беременности (особенно I триместр), в пожилом возрасте.

• одновременный прием с ингибиторами МАО (и в течение 14 дней после их отмены);
• одновременный прием тиоридазина (и в течение 5 недель после отмены флуоксетина), пимозида;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин);
• печеночная недостаточность;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью

Суицидальный риск: при депрессиях существует вероятность суицидальных попыток, которые могут сохраняться до наступления стойкой ремиссии. Отдельные случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения описаны на фоне терапии или вскоре после ее окончания, подобно действию других препаратов близкого фармакологического действия (антидепрессантов). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, относящимися к группе риска. Врачам следует убедить пациентов незамедлительно сообщать о любых мыслях и чувствах, причиняющих беспокойство.

Эпилептическиеприпадки: флоуксетин следует с осторожностью назначать больным, у которых отмечались эпилептические припадки.

Гипонатриемия: отмечались случаи гипонатриемии. В основном подобные случаи отмечались у больных пожилого возраста и у больных, принимавших диуретики, вследствие уменьшения объема циркулирующей крови.

Сахарный диабет: гликемический контроль у больных диабетом вовремя лечения флуоксетином показывал гипогликемию, после отмены препарата развивалась гипергликемия. В начале или после лечения флуоксетином может потребоваться корректировка доз инсулина и/или гипогликемических препаратов для приема внутрь.

Почечная/печеночная недостаточность: флуоксетин подвергается метаболизму в печени и выводится почками и через желудочно-кишечный тракт. Пациентами с выраженными нарушениями функции печени рекомендуется назначать более низкие дозы флуоксетина, либо назначать препарат через день. При приеме флуоксетина в дозе 20 мг/сут на протяжении двух месяцев не было выявлено отличий концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме крови здоровых лиц, имеющих нормальную функцию почек, и пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 10 мл/мин), нуждающимися в гемодиализе.

Связанные с холиноблокирующим действием препарата: нечеткость зрения, паралич аккомодации, мидриаз, повышение внутриглазного давления (только у лиц с локальным анатомическим предрасположением - узким углом передней камеры), тахикардия, сухость во рту, спутанность сознания (делирий или галлюцинации), запоры, паралитическая кишечная непроходимость, затруднение мочеиспускания.

Со стороны ЦНС: сонливость, обморочные состояния, утомляемость, раздражительность, беспокойство, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревожность, возбуждение психомоторное, мания, гипомания, нарушение памяти, снижение способности к концентрации внимания, бессонница, "кошмарные" сновидения, астения; головная боль; дизартрия, тремор мелких мышц, особенно рук, кистей, головы и языка, периферическая невропатия (парестезии), миастения, миоклонус; атаксия, экстрапирамидный синдром, учащение и усиление эпилептических припадков; изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).

Со стороны ССС: тахикардия, ощущение сердцебиения, головокружение, ортостатическая гипотензия, неспецифические изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) (интервала S-Tили зубца Т) у пациентов без заболеваний сердца; аритмия, лабильность АД (снижение или повышение АД), нарушение внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS, изменения интервала P-Q, блокада ножек пучка Гиса).

Со стороны ЖКТ: тошнота, изжога, гастралгия, гепатит (включая нарушение функции печени и холестатическую желтуху), рвота, увеличение аппетита и массы тела или снижение аппетита и массы тела, стоматит, изменение вкуса, диарея, потемнение языка.

Со стороны эндокринной системы: увеличение в размерах (отек) яичек, гинекомастия; увеличение размеров молочных желез, галакторея; снижение или повышение либидо, снижение потенции, гипо- или гипергликемия, гипонатриемия (снижение выработки вазопрессина), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ). Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, фотосенсибилизация, ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: выпадение волос, шум в ушах, отеки, гиперпирексия, увеличение лимфатических узлов, задержка мочи, поллакиурия.

При длительном лечении, особенно в высоких дозах, при его резком прекращении возможно развитие синдрома отмены: тошнота, рвота, диарея, головная боль, недомогание, нарушения сна, необычные сновидения, необычное возбуждение; при постепенной отмене после длительного лечения - раздражительность, двигательное беспокойство, нарушения сна, необычные сновидения.

Связь с приемом препарата не установлена: волчаночноподобный синдром (мигрирующий артрит, появление антинуклеарных антител и положительный ревматоидный фактор), нарушение функции печени, агевзия.

При применении флуоксетина как и в случаях применения препаратов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, отмечаются следующие нежелательные явления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (≥ 1% - ≤10%) - трепетание предсердий, приливы жара; нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - гипотензия; редко (≤ 0.1%) - васкулит, вазолидация.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (≥ 10%) - диарея, тошнота; часто (≥ 1% - ≤10%) - сухость во рту, диспепсия, рвота; нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - дисфагия, извращение вкуса; редко (≤ 0.1%) - боли по ходу пищевода.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко (≤ 0.1%) - идиосинкразический гепатит.

Со стороны иммунной системы: очень редко (≤ 0.1%) - анафилактические реакции, сывороточная болезнь.

Нарушения метаболизма и питания: часто (≥ 1% - ≤10%) - анорексия (включая потерю массы) тела.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - мышечные подергивания.

Со стороны ЦНС: очень часто (≥ 10%) - головная боль; часто (≥ 1% - ≤10%) - нарушение внимания, головокружение, летаргия, сонливость (в том числе гиперсонливость, седация), тремор; нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - психомоторное возбуждение, гиперактивность, атаксия, нарушение координации, бруксизм, дискинезия, миоклонус; редко (≤ 0.1%) - букко-глоссальный синдром, судороги, серотониновый синдром.

Психические расстройства: очень часто (≥ 10%) - бессонница (включая раннее утреннее пробуждение, начальную и среднюю бессонницу); часто (≥ 1% - ≤ 10%) - необычные сновидения (в т.ч. кошмары), нервозность, напряженность, снижение либидо (включая отсутствие либидо), эйфория, расстройство сна; нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - деперсонализация, гипертимия, нарушение оргазма (включая аноргазмию), нарушения мышления; редко (≤ 0.1%) - маниакальные расстройства.

Со стороны кожных покровов: часто (≥ 1% - ≤10%) - гипергидроз, кожный зуд, полиморфная кожная сыпь, крапивница; нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - экхимоз, склонность к появлению синяков, алопеция, холодный пот; редко (≤ 0.1%) - ангионевротический отек, реакции фоточувствительности.

Со стороны органов чувств: часто (≥ 1% - ≤10%) - нечеткость зрения; нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - мидриаз.

Со стороны мочеполовой системы: часто (≥ 1% - ≤10%) - учащенной мочеиспускание (включая поллакиурию), нарушение эякуляции (в т.ч. отсутствие эякуляции, дисфункциональная эякуляция, ранняя эякуляция, задержка эякуляции, ретроградная эякуляция), эректильная дисфункция, гинекологические кровотечения (в т.ч. кровотечение из шейки матки, дисфункциональное маточное кровотечение, кровотечение из половых путей, менометроррагия, меноррагия, метроррагия, полименорея, кровотечение в постменопаузе, маточное кровотечение, вагинальное кровотечение); нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - дизурия; редко (≤ 0.1%) - сексуальная дисфункция, приапизм.

Постмаркетинговые сообщения

Со стороны эндокринной системы отмечались случаи недостаточности антидиуретического гормона.

Указанные побочные эффекты чаще возникают в начале терапии флуоксетином или при повышении дозы препарата.

Антидепрессивное средство (трициклический антидепрессант). Оказывает также некоторое анальгезирующее (центрального генеза), антисеротониновое действие, способствует устранению ночного недержания мочи и снижает аппетит.

Обладает сильным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к Н1-гистаминовым рецепторам, и альфа- адреноблокирующим действием.

Обладает свойствами антиаритмического лекарственного средства IA класса, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжелую внутрижелудочковую блокаду).

Механизм антидепрессивного действия связан с увеличением концентрации норадреналина и/или серотонина в центральной нервной системе (ЦНС) (снижение их обратного всасывания).

Накопление этих нейромедиаторов происходит в результате ингибирования обратного их захвата мембранами пресинаптических нейронов. При длительном применении снижает функциональную активность бета-адренергических и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления.

Механизм противоязвенного действия обусловлен способностью оказывать седативное и м-холиноблокирующее действие. Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью, приводящей к повышению способности мочевого пузыря к растяжению, прямой бета-адренергической стимуляцией, активностью альфа-адренергических агонистов, сопровождающейся повышением тонуса сфинктера, и центральной блокадой захвата серотонина. Оказывает центральное анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Механизм действия при нервной булимии неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Показан отчетливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии.

При проведении общей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует моноаминоксидазу (МАО).

Антидепрессивное действие развивается в течение 2-3 недель после начала применения.

Антидепрессант группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Обладает тимоаналептическим и стимулирующим действием.

Избирательно блокирует обратный нейрональный захват серотонина (5НТ) в синапсах нейронов центральной нервной системы. Ингибирование обратного захвата серотонина приводит к повышению концентрации этого нейромедиатора в синаптической щели, усиливает и пролонгирует его действие на постсинаптические рецепторные участки. Повышая серотонинергическую передачу, по механизму отрицательной мембранной связи флуоксетин ингибирует обмен нейромедиатора. При длительном применении флуоксетин угнетает активность 5-НТ1-рецепторов. Слабо влияет на обратный захват норадреналина и дофамина. Не оказывает прямого действия на серотониновые, м-холинергические, Н1-гистаминовые и альфа-адренорецепторы. В отличие от большинства антидепрессантов не вызывает снижения активности постсинаптических бета-адренорецепторов.

Эффективен при эндогенных депрессиях и обсессивно-компульсивных расстройствах. Оказывает анорексигенное действие, может вызывать потерю массы тела. Не вызывает ортостатической гипотензии, седативного эффекта, некардиотоксичен. Стойкий клинический эффект наступает через 1-2 недели лечения.

Абсорбция - высокая. Время достижения C_max после приема внутрь - 4-8 ч. Биодоступность амитриптилина - от 33 до 62%, его активного метаболита нортриптилина - 46-70%. V_d - 5-10 л/кг. Эффективные терапевтические концентрации в крови амитриптилина - 50-250 нг/мл, для нортриптилина (его активного метаболита) - 50-150 нг/мл. C_max в плазме крови – 0.04-0.16 мкг/мл.

Проходит через гистогематологические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер (в т.ч. нортриптилин).

Концентрации амитриптилина в тканях выше, чем в плазме. Связь с белками плазмы - 92-96%.

Метаболизируется в печени (путем деметилирования, гидроксилирования) с образованием активных метаболитов - нортриптилина, 10-гидрокси-амитриптилина, и неактивных метаболитов.

T_1/2 - от 10 до 28 ч для амитриптилина и от 16 до 80 ч для нортриптилина.

Выделяется почками - 80%, частично - с желчью. Полное выведение - в течение 7-14 дней.

Амитриптилин проникает через плацентарный барьер, выделяется в грудное молоко в концентрациях, аналогичных плазменным.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ (до 95% принятой дозы), применение с пищей незначительно тормозит всасывание флуоксетина. C_max в плазме крови достигаются через 6-8 ч. Биодоступность флуоксетина после приема внутрь составляет более 60%. Препарат хорошо накапливается в тканях, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, связывание с белками плазмы крови составляет более 90%. Метаболизируется в печени путем деметилирования до активного метаболита норфлуоксетина и ряда не идентифицированных метаболитов. Выводится почками в виде метаболитов (80%) и кишечником (15%), преимущественно в виде глюкуронидов. T_1/2 флуоксетина после достижения равновесной концентрации в плазме крови составляет около 4-6 суток. T_1/2 активного метаболита норфлуоксетина при однократном приеме и после достижения равновесной концентрации в плазме крови составляет от 4 до 16 суток. У больных с недостаточностью печени период полувыведения флуоксетина и норфлуоксетина удлиняется.

Амитриптилин не следует применять при беременности, особенно в I и III триместрах, за исключением случаев крайней необходимости. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения амитриптилина при беременности не проводилось.

Прием амитриптилина следует постепенно отменить, по крайней мере, за 7 недель до ожидаемых родов во избежание развития синдрома отмены у новорожденного.

В экспериментальных исследованиях амитриптилин оказывал тератогенное действие.

Противопоказан в период лактации. Выделяется с грудным молоком и может вызывать сонливость у грудных детей.

Противопоказан детям до 6 лет.

У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и др. психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому, при назначении амитриптилина или любых др. антидепрессантов у данной категории пациентов, следует соотнести риск суицида и пользу от их применения

Применять с осторожностью у лиц пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста препарат может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Перед началом лечения необходим контроль АД (у пациентов с пониженным или лабильным АД оно может снижаться еще в большей степени); в период лечения - контроль периферической крови (в отдельных случаях может развиваться агранулоцитоз, в связи с чем рекомендуется следить за картиной крови, особенно при повышении температуры тела, развитии гриппоподобных симптомов и ангины), при длительной терапии - контроль функций ССС и печени. У пожилых и пациентов с заболеваниями ССС показан контроль за ЧСС, АД, ЭКГ. На ЭКГ возможно появление клинически незначимых изменений (сглаживание зубца Т, депрессия сегмента S-T, расширение комплекса QRS).

Необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения "лежа" или "сидя".

В период лечения следует исключить употребление этанола.

Назначают не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная с малых доз.

При внезапном прекращении приема после длительного лечения возможно развитие синдрома "отмены".

Амитриптилин в дозах выше 150 мг/сут. снижает порог судорожной активности (следует учитывать риск возникновения эпилептических приступов у предрасположенных больных, а также при наличии др. предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном использовании антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков), в период отказа от этанола или отмены лекарственных средств, обладающих противосудорожными свойствами, например, бензодиазепинов). Выраженным депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация с лекарственными средствами из группы бензодиазепинов или нейролептическими лекарственными средствами и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу лекарственных средств). У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и др. психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении амитриптилина или любых др. антидепрессантов у данной категории пациентов следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления суицидальных наклонностей.

У пациентов с циклическими аффективными расстройствами в период депрессивной фазы на фоне терапии могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния (необходимо снижение дозы или отмена препарата и назначение антипсихотического лекарственного средства). После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение в низких дозах может быть возобновлено.

По причине возможных кардиотоксичных эффектов требуется соблюдать осторожность при лечении больных тиреотоксикозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы.

В сочетании с электросудорожной терапией назначается только при условии тщательного медицинского наблюдения.

У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает амитриптилин.

Вследствие антихолинергического действия возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

При длительном применении наблюдается увеличение частоты возникновения кариеса зубов. Может быть повышена потребность в рибофлавине.

Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. У беременных женщин применять препарат следует только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Проникает в грудное молоко и может вызывать сонливость у грудных детей. Во избежание развития синдрома "отмены" у новорожденных (проявляется одышкой, сонливостью, кишечными коликами, повышенной нервной возбудимостью, повышением или снижением АД, тремором или спастическими явлениями) прием амитриптилина постепенно отменяется по крайней мере за 7 недель до ожидаемых родов.

Дети более чувствительны к острой передозировке, которую следует считать опасной и потенциально смертельной для них.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Требуется тщательное наблюдение за больными с суицидальными наклонностями, особенно в начале лечения. Наиболее высок риск суицида у больных, ранее принимавших другие антидепрессанты, и пациентов, у которых на фоне лечения флуоксетином отмечается чрезмерное утомление, гиперсомния или двигательное беспокойство. До наступления значительного улучшения в лечении такие больные должны находиться под наблюдением врача.

У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией, другими психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении флуоксетина или любых др. антидепрессантов у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида. Поэтому во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

На фоне проведения электросудорожной терапии возможно развитие продолжительных эпилептических припадков.

Интервал между окончанием терапии ингибиторами МАО и началом лечения флуоксетином должен составлять как минимум 14 дней; между окончанием лечения флуоксетином и началом терапии ингибиторами МАО - не менее 5 недель.

После отмены препарата его терапевтическая концентрация в сыворотке крови может сохраняться в течение нескольких недель.

У больных с сахарным диабетом возможно развитие гипогликемии во время терапии флуоксетином и гипергликемии после его отмены. В начале или после лечения флуоксетином может потребоваться корректировка доз инсулина и/или гипогликемических препаратов для приема внутрь.

При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможна прогрессирующая потеря массы тела).

Во время приема флуоксетина следует воздержаться от приема алкоголя, т.к. препарат усиливает действие алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием флуоксетина может негативно сказываться на выполнении работы, требующей высокой скорости психических и физических реакций (управление механическими

При совместном применении этанола и лекарственных средств, угнетающих ЦНС (в т.ч. др. антидепрессантов, барбитуратов, бензадиазепинов и общих анестетиков), возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, угнетение дыхания и гипотензивный эффект. Повышает чувствительность к напиткам, содержащим этанол.

Повышает антихолинергическое действие лекарственных средств с антихолинергической активностью (например, производных фенотиазина, противопаркинсонических лекарственных средств, амантадина, атропина, биперидена, антигистаминных лекарственных средств), что увеличивает риск возникновения побочных эффектов (со стороны ЦНС, зрения, кишечника и мочевого пузыря). При совместном применении с холиноблокаторами, производными фенотиазина и бензодиазепинами - взаимное усиление седативного и центрального холиноблокирующего эффектов и повышение риска возникновения эпилептических припадков (снижение порога судорожной активности); производные фенотиазина, кроме того, могут повышать риск возникновения нейролептического злокачественного синдрома.

При совместном применении с противосудорожными лекарственными средствами возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение порога судорожной активности (при использовании в высоких дозах) и снижение эффективности последних.

При совместном применении с антигистаминными лекарственными средствами, клонидином - усиление угнетающего действия на ЦНС; с атропином - увеличивает риск возникновения паралитической кишечной непроходимости; с лекарственными средствами, вызывающими экстрапирамидные реакции, - увеличение тяжести и частоты экстрапирамидных эффектов.

При одновременном применении амитриптилина и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индадиона) возможно повышение антикоагулянтной активности последних. Амитриптилин может усиливать депрессию, вызванную глюкокортикостероидами (ГКС). Лекарственные средства для лечения тиреотоксикоза повышают риск развития агранулоцитоза. Снижает эффективность фенитоина и альфа-адреноблокаторов.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) удлиняют T_1/2, повышают риск развития токсических эффектов амитриптилина (может потребоваться снижение дозы на 20-30%), индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, никотин и пероральные контрацептивы) снижают концентрацию в плазме и уменьшают эффективность амитриптилина.

Совместное применение с дисульфирамом и др. ингибиторами ацетальдегидрогеназы провоцирует делирий.

Флуоксетин и флувоксамин увеличивают концентрацию амитриптилина в плазме (может потребоваться снижение дозы амитриптилина на 50%).

Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные лекарственные средства и эстрогены могут повышать биодоступность амитриптилина.

При одновременном применении амитриптилиина с клонидином, гуанетидином, бетанидином, резерпином и метилдопой - снижение гипотензивного эффекта последних; с кокаином - риск развития аритмий сердца.

Антиаритмические лекарственные средства (типа хинидина) усиливают риск развития нарушений ритма (возможно замедление метаболизма амитриптилина).

Пимозид и пробукол могут усиливать аритмии сердца, что проявляется в удлинении интервала Q-T на ЭКГ.

Усиливает действие на ССС эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в т.ч. и тогда, когда эти лекарственные средства входят в состав местных анестетиков) и повышает риск развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, тяжелой артериальной гипертензии.

При совместном назначении с альфа-адреномиметиками для интраназального введения или для применения в офтальмологии (при значительном системном всасывании) может усиливаться сосудосуживающее действие последних.

При совместном приеме с гормонами щитовидной железы - взаимное усиление терапевтического эффекта и токсического действия (включают аритмии сердца и стимулирующее действие на ЦНС).

М-холиноблокаторы и антипсихотические лекарственные средства (нейролептики) повышают риск развития гиперпирексии (особенно при жаркой погоде).

При совместном назначении с др. гематотоксичными лекарственными средствами возможно усиление гематотоксичности.

Несовместим с ингибиторами МАО (возможны увеличение частоты периодов гиперпирексии, тяжелые судороги, гипертонические кризы и смерть пациента).

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, а также повышение вероятности развития судорог.

При одновременном применении с ингибиторами МАО, фуразолидоном, прокарбазином, триптофаном возможно развитие серотонинового синдрома (спутанность сознания, гипоманиакальное состояние, двигательное беспокойство, ажитация, судороги, дизартрия, гипертонический криз, озноб, тремор, тошнота, рвота, диарея).

При одновременном применении флуоксетин угнетает метаболизм трициклических и тетрациклических антидепрессантов, тразодона, карбамазепина, диазепама, метопролола, терфенадина, фенитоина, что приводит к увеличению их концентрации в сыворотке крови, усилению их терапевтического и побочного действия.

При одновременном применении возможно угнетение биотрансформации препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2D6.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами возможно усиление их действия.

Имеются сообщения об усилении эффектов варфарина при его одновременном применении с флуоксетином.

При одновременном применении с галоперидолом, флуфеназином, мапротилином, метоклопрамидом, перфеназином, перициазином, пимозидом, рисперидоном, сульпиридом, трифлуоперазином описаны случаи развития экстрапирамидных симптомов и дистонии; с декстрометорфаном - описан случай развития галлюцинаций; с дигоксином - случай повышения концентрации дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с солями лития возможно повышение или уменьшение концентрации лития в плазме крови.

При одновременном применении возможно увеличение концентрации имипрамина или дезипрамина в плазме крови в 2-10 раз (может сохраняться в течение 3 недель после отмены флуоксетина).

При одновременном применении с пропофолом описан случай, при котором наблюдались спонтанные движения; с фенилпропаноламином - описан случай, при котором наблюдались головокружение, уменьшение массы тела, гиперактивность.

При одновременном применении возможно усиление эффектов флекаинида, мексилетина, пропафенона, тиоридазина, зуклопентиксола.

Симптомы.

Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, галлюцинации, беспокойство, психомоторное возбуждение, снижение способности к концентрации внимания, дезориентация, спутанность сознания, дизартрия, гиперрефлексия, ригидность мышц, хореоатетоз, эпилептический синдром.

Со стороны ССС: снижение АД, тахикардия, аритмия, нарушение внутрисердечной проводимости, характерные для интоксикации трициклическими антидепрессантами изменения ЭКГ (особенно QRS), шок, сердечная недостаточность; в очень редких случаях - остановка сердца.

Прочие: угнетение дыхания, одышка, цианоз, рвота, гипертермия, мидриаз, повышенное потоотделение, олигурия или анурия.

Симптомы развиваются через 4 ч после передозировки, достигают максимума через 24 ч и длятся 4-6 сут. При подозрении на передозировку, особенно у детей, пациента следует госпитализировать.

Лечение: при пероральном приеме: промывание желудка, прием активированного угля; симптоматическая и поддерживающая терапия; при тяжелых антихолинергических эффектах (снижении АД, аритмии, коме, миоклонических эпилептических припадках) - введение ингибиторов холинэстеразы (применение физостигмина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения судорог); поддержание АД и водно-электролитного баланса. Показаны контроль функций ССС (включая ЭКГ) в течение 5 дней (рецидив может наступить через 48 ч и позже), противосудорожная терапия, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) и др. реанимационные мероприятия. Гемодиализ и форсированный диурез неэффективны.

Симптомы: психомоторное возбуждение, судорожные припадки, сонливость, нарушения сердечного ритма, тахикардия, тошнота, рвота.

Другие серьезные симптомы передозировки флуоксетина (как при изолированном приеме флуоксетина, так и при одновременном приеме с другими препаратами) включали кому, делирий, удлинение интервала QT и желудочковую тахиаритмию, в том числе мерцание – трепетание желудочков и остановку сердца, снижение артериального давления, обморок, манию, пирексию, ступор и состояние, подобное злокачественному нейролептическому синдрому

Лечение: специфические антагонисты к флуоксетину не найдены. Проводится симптоматическая терапия, промывание желудка с назначением активированного угля, при судорогах - диазепам, поддержание дыхания, сердечной деятельности, температуры тела.