Амитриптилин и Комвирон

Депрессии (особенно с тревогой, ажитацией и нарушениями сна, в т.ч. в детском возрасте, эндогенная, инволюционная, реактивная, невротическая, лекарственная, при органических поражениях мозга).

В составе комплексной терапии применяется при смешанных эмоциональных расстройствах, психозах при шизофрении, алкогольной абстиненции, нарушениях поведения (активности и внимания), ночном энурезе (за исключением больных с гипотонией мочевого пузыря), нервной булимии, хроническом болевом синдроме (хронические боли у онкологических больных, мигрень, ревматические заболевания, атипичные боли в области лица, постгерпетическая невралгия, посттравматическая невропатия, диабетическая или другая периферическая невропатия), головной боли, мигрени (профилактика), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

В качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с вновь диагностированной эпилепсией.

В составе комплексной терапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 4 лет, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Назначают внутрь, не разжевывая, сразу после еды (для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка).

Взрослые

Взрослым при депрессии начальная доза - 25-50 мг на ночь, затем постепенно доза может быть увеличена с учетом эффективности и переносимости препарата до максимальной 300 мг/сут. в 3 приема (наибольшая часть дозы принимается на ночь). При достижении терапевтического эффекта дозу можно постепенно снижать до минимальной эффективной в зависимости от состояния пациента. Продолжительность курса лечения определяется состоянием пациента, эффективностью и переносимостью проводимой терапии и может составлять от нескольких месяцев до 1 года, а при необходимости и более. В пожилом возрасте при легких нарушениях, а также при нервной булемии, в составе комплексной терапии при смешанных эмоциональных расстройствах и нарушениях поведения, психозах при шизофрении и алкогольной абстиненции назначают в дозе 25-100 мг/сут. (на ночь), после достижения терапевтического эффекта переходят на минимальные эффективные дозы - 10-50 мг/сут.

Для профилактики мигрени, при хроническом болевом синдроме неврогенного характера (в т.ч. длительных головных болях), а также в комплексной терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки - от 10-12.5-25 до 100 мг/сут. (максимальная часть дозы принимается на ночь).

Дети

Детям в качестве антидепрессанта: от 6 до 12 лет - 10-30 мг/сут. или 1-5 мг/кг/сут. дробно, в подростковом возрасте - до 100 мг/сут.

При ночном энурезе у детей 6-10 лет - 10-20 мг/сут. на ночь, 11-16 лет - до 50 мг/сут.

Внутрь, независимо от приема пищи. Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе. Таблетки принимают, запивая достаточным количеством жидкости.

Монотерапия

Взрослым и подросткам старше 16 лет лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза/сут). Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической -1000 мг (по 500 мг 2 раза/сут). Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза/сут).

В составе комплексной терапии

Детям старше 4 лет и подросткам 12-17 лет с массой тела до 50 кглечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза/сут). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза/сут). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначать препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы.

Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.

Взрослым и подросткам старше 16 лет с массой тела более 50 кглечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза/сут). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной - 3000 мг (по 1500 мг 2 раза/сут). Изменение дозы на 500 мг 2 раза/сут может осуществляться каждые 2-4 недели. Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от величины клиренса креатинина (КК).

Клиренс креатинина для мужчинможно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина по следующей формуле:

Клиренс креатинина для женщинможно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0.85.

Затем КК корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250 - 500 мг. Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности, используя рекомендации, данные для взрослых.

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностьюуровень снижения клиренса креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при клиренсе креатинина < 60 мл/мин/1.73 м² рекомендуется сокращение суточной дозы на 50%.

Продолжительность курса лечения определяется врачом.

Гиперчувствительность, применение совместно с ингибиторами МАО и за 2 нед перед началом лечения, инфаркт миокарда (острый и подострый периоды), острая алкогольная интоксикация, острая интоксикация снотворными, анальгезирующими и психоактивными лекарственными средствами, закрытоугольная глаукома, тяжелые нарушения AV и внутрижелудочковой проводимости (блокада ножек пучка Гиса, AV блокада II ст.), период лактации, детский возраст до 6 лет.

В связи с содержанием в таблетках лактозы моногидрата (молочного сахара) препарат не должны принимать пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью. Амитриптилин следует с осторожностью применять у лиц с алкоголизмом, при бронхиальной астме, шизофрении (возможна активация психоза), биполярном расстройстве, эпилепсии, при угнетении костно-мозгового кроветворения, заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ССС) (стенокардия, аритмия, блокады сердца, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия), внутриглазной гипертензии, инсульте, снижении моторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (риск возникновения паралитической кишечной непроходимости), печеночной и/или почечной недостаточности, тиреотоксикозе, гиперплазии предстательной железы, задержке мочи, гипотонии мочевого пузыря, при беременности (особенно I триместр), в пожилом возрасте.

• повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата;
• детский возраст до 4 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• дети с массой тела менее 20 кг (невозможность точного дозирования).

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), при заболеваниях печени в стадии декомпенсации, почечной недостаточности.

Связанные с холиноблокирующим действием препарата: нечеткость зрения, паралич аккомодации, мидриаз, повышение внутриглазного давления (только у лиц с локальным анатомическим предрасположением - узким углом передней камеры), тахикардия, сухость во рту, спутанность сознания (делирий или галлюцинации), запоры, паралитическая кишечная непроходимость, затруднение мочеиспускания.

Со стороны ЦНС: сонливость, обморочные состояния, утомляемость, раздражительность, беспокойство, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревожность, возбуждение психомоторное, мания, гипомания, нарушение памяти, снижение способности к концентрации внимания, бессонница, "кошмарные" сновидения, астения; головная боль; дизартрия, тремор мелких мышц, особенно рук, кистей, головы и языка, периферическая невропатия (парестезии), миастения, миоклонус; атаксия, экстрапирамидный синдром, учащение и усиление эпилептических припадков; изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).

Со стороны ССС: тахикардия, ощущение сердцебиения, головокружение, ортостатическая гипотензия, неспецифические изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) (интервала S-Tили зубца Т) у пациентов без заболеваний сердца; аритмия, лабильность АД (снижение или повышение АД), нарушение внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS, изменения интервала P-Q, блокада ножек пучка Гиса).

Со стороны ЖКТ: тошнота, изжога, гастралгия, гепатит (включая нарушение функции печени и холестатическую желтуху), рвота, увеличение аппетита и массы тела или снижение аппетита и массы тела, стоматит, изменение вкуса, диарея, потемнение языка.

Со стороны эндокринной системы: увеличение в размерах (отек) яичек, гинекомастия; увеличение размеров молочных желез, галакторея; снижение или повышение либидо, снижение потенции, гипо- или гипергликемия, гипонатриемия (снижение выработки вазопрессина), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ). Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, фотосенсибилизация, ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: выпадение волос, шум в ушах, отеки, гиперпирексия, увеличение лимфатических узлов, задержка мочи, поллакиурия.

При длительном лечении, особенно в высоких дозах, при его резком прекращении возможно развитие синдрома отмены: тошнота, рвота, диарея, головная боль, недомогание, нарушения сна, необычные сновидения, необычное возбуждение; при постепенной отмене после длительного лечения - раздражительность, двигательное беспокойство, нарушения сна, необычные сновидения.

Связь с приемом препарата не установлена: волчаночноподобный синдром (мигрирующий артрит, появление антинуклеарных антител и положительный ревматоидный фактор), нарушение функции печени, агевзия.

Со стороны нервной системы и психики: сонливость, астенический синдром, амнезия, атаксия, судороги, головокружение, головная боль, гиперкинезия, тремор, нарушение равновесия, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти, возбуждение, депрессия, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, враждебность/агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность, расстройства личности, нарушение мышления, парестезии, поведенческие расстройства, тревожность, беспокойство, спутанность сознания, галлюцинации, раздражительность, психотические расстройства, суицид, попытки суицида и суицидальные намерения.

Со стороны органов зрения: диплопия, нарушение аккомодации.

Со стороны дыхательной системы: усиление кашля.

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, анорексия, увеличение массы тела, панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит, изменения функциональны печеночных проб, снижение массы тела.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, экзема, зуд, алопеция.

Изменения лабораторных показателей: лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением функции костного мозга), тромбоцитопения.

Прочие: инфекции, назофарингит, миалгия.

Антидепрессивное средство (трициклический антидепрессант). Оказывает также некоторое анальгезирующее (центрального генеза), антисеротониновое действие, способствует устранению ночного недержания мочи и снижает аппетит.

Обладает сильным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к Н1-гистаминовым рецепторам, и альфа- адреноблокирующим действием.

Обладает свойствами антиаритмического лекарственного средства IA класса, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжелую внутрижелудочковую блокаду).

Механизм антидепрессивного действия связан с увеличением концентрации норадреналина и/или серотонина в центральной нервной системе (ЦНС) (снижение их обратного всасывания).

Накопление этих нейромедиаторов происходит в результате ингибирования обратного их захвата мембранами пресинаптических нейронов. При длительном применении снижает функциональную активность бета-адренергических и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления.

Механизм противоязвенного действия обусловлен способностью оказывать седативное и м-холиноблокирующее действие. Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью, приводящей к повышению способности мочевого пузыря к растяжению, прямой бета-адренергической стимуляцией, активностью альфа-адренергических агонистов, сопровождающейся повышением тонуса сфинктера, и центральной блокадой захвата серотонина. Оказывает центральное анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Механизм действия при нервной булимии неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Показан отчетливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии.

При проведении общей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует моноаминоксидазу (МАО).

Антидепрессивное действие развивается в течение 2-3 недель после начала применения.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. Один из предполагаемых механизмов действия основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя их через различные эндогенные агенты. Леветирацетам не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК - агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления, фотопароксизмальная реакция).

Абсорбция - высокая. Время достижения C_max после приема внутрь - 4-8 ч. Биодоступность амитриптилина - от 33 до 62%, его активного метаболита нортриптилина - 46-70%. V_d - 5-10 л/кг. Эффективные терапевтические концентрации в крови амитриптилина - 50-250 нг/мл, для нортриптилина (его активного метаболита) - 50-150 нг/мл. C_max в плазме крови – 0.04-0.16 мкг/мл.

Проходит через гистогематологические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер (в т.ч. нортриптилин).

Концентрации амитриптилина в тканях выше, чем в плазме. Связь с белками плазмы - 92-96%.

Метаболизируется в печени (путем деметилирования, гидроксилирования) с образованием активных метаболитов - нортриптилина, 10-гидрокси-амитриптилина, и неактивных метаболитов.

T_1/2 - от 10 до 28 ч для амитриптилина и от 16 до 80 ч для нортриптилина.

Выделяется почками - 80%, частично - с желчью. Полное выведение - в течение 7-14 дней.

Амитриптилин проникает через плацентарный барьер, выделяется в грудное молоко в концентрациях, аналогичных плазменным.

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100 %. С_maxв плазме кровидостигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) - 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата. Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сут, С_max достигается через 0,5-1 ч.

Распределение

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет менее 10%. Vd составляет примерно 0,5-0,7 л/кг.

Метаболизм

Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. Выведение Т_1/2 из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95 % препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита составляет 0,6 мл/мин/кг и 4,2 мл/мин/кг, соответственно. У пациентов пожилого возраста Т_1/2 увеличивается на 40 % и составляет 10-11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей. У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы взависимости от клиренса креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51 % леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более, чем на 50 %. Т_1/2 у детей после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40 % выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.

Амитриптилин не следует применять при беременности, особенно в I и III триместрах, за исключением случаев крайней необходимости. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения амитриптилина при беременности не проводилось.

Прием амитриптилина следует постепенно отменить, по крайней мере, за 7 недель до ожидаемых родов во избежание развития синдрома отмены у новорожденного.

В экспериментальных исследованиях амитриптилин оказывал тератогенное действие.

Противопоказан в период лактации. Выделяется с грудным молоком и может вызывать сонливость у грудных детей.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводилось, поэтому препарат не следует назначать во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме крови леветирацетама, так же, как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение более выражено в I триместре (до 60 % от базовой концентрации в период, предшествующий беременности). Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью матери и плода. Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется.

Противопоказан детям до 6 лет.

У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и др. психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому, при назначении амитриптилина или любых др. антидепрессантов у данной категории пациентов, следует соотнести риск суицида и пользу от их применения

Противопоказан в детском возрасте до 4 лет (безопасность и эффективность не установлены), а также у детей с массой тела менее 20 кг (невозможность точного дозирования).

Применять с осторожностью у лиц пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста препарат может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Перед началом лечения необходим контроль АД (у пациентов с пониженным или лабильным АД оно может снижаться еще в большей степени); в период лечения - контроль периферической крови (в отдельных случаях может развиваться агранулоцитоз, в связи с чем рекомендуется следить за картиной крови, особенно при повышении температуры тела, развитии гриппоподобных симптомов и ангины), при длительной терапии - контроль функций ССС и печени. У пожилых и пациентов с заболеваниями ССС показан контроль за ЧСС, АД, ЭКГ. На ЭКГ возможно появление клинически незначимых изменений (сглаживание зубца Т, депрессия сегмента S-T, расширение комплекса QRS).

Необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения "лежа" или "сидя".

В период лечения следует исключить употребление этанола.

Назначают не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная с малых доз.

При внезапном прекращении приема после длительного лечения возможно развитие синдрома "отмены".

Амитриптилин в дозах выше 150 мг/сут. снижает порог судорожной активности (следует учитывать риск возникновения эпилептических приступов у предрасположенных больных, а также при наличии др. предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном использовании антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков), в период отказа от этанола или отмены лекарственных средств, обладающих противосудорожными свойствами, например, бензодиазепинов). Выраженным депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация с лекарственными средствами из группы бензодиазепинов или нейролептическими лекарственными средствами и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу лекарственных средств). У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и др. психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении амитриптилина или любых др. антидепрессантов у данной категории пациентов следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления суицидальных наклонностей.

У пациентов с циклическими аффективными расстройствами в период депрессивной фазы на фоне терапии могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния (необходимо снижение дозы или отмена препарата и назначение антипсихотического лекарственного средства). После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение в низких дозах может быть возобновлено.

По причине возможных кардиотоксичных эффектов требуется соблюдать осторожность при лечении больных тиреотоксикозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы.

В сочетании с электросудорожной терапией назначается только при условии тщательного медицинского наблюдения.

У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает амитриптилин.

Вследствие антихолинергического действия возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

При длительном применении наблюдается увеличение частоты возникновения кариеса зубов. Может быть повышена потребность в рибофлавине.

Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. У беременных женщин применять препарат следует только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Проникает в грудное молоко и может вызывать сонливость у грудных детей. Во избежание развития синдрома "отмены" у новорожденных (проявляется одышкой, сонливостью, кишечными коликами, повышенной нервной возбудимостью, повышением или снижением АД, тремором или спастическими явлениями) прием амитриптилина постепенно отменяется по крайней мере за 7 недель до ожидаемых родов.

Дети более чувствительны к острой передозировке, которую следует считать опасной и потенциально смертельной для них.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно (уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели). У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза/сут каждые 2 недели.

Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на прием леветирацетама) желательно отменять постепенно.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось. Тем не менее, в силу различной индивидуальной чувствительности к препарату со стороны центральной нервной системы, в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении этанола и лекарственных средств, угнетающих ЦНС (в т.ч. др. антидепрессантов, барбитуратов, бензадиазепинов и общих анестетиков), возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, угнетение дыхания и гипотензивный эффект. Повышает чувствительность к напиткам, содержащим этанол.

Повышает антихолинергическое действие лекарственных средств с антихолинергической активностью (например, производных фенотиазина, противопаркинсонических лекарственных средств, амантадина, атропина, биперидена, антигистаминных лекарственных средств), что увеличивает риск возникновения побочных эффектов (со стороны ЦНС, зрения, кишечника и мочевого пузыря). При совместном применении с холиноблокаторами, производными фенотиазина и бензодиазепинами - взаимное усиление седативного и центрального холиноблокирующего эффектов и повышение риска возникновения эпилептических припадков (снижение порога судорожной активности); производные фенотиазина, кроме того, могут повышать риск возникновения нейролептического злокачественного синдрома.

При совместном применении с противосудорожными лекарственными средствами возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение порога судорожной активности (при использовании в высоких дозах) и снижение эффективности последних.

При совместном применении с антигистаминными лекарственными средствами, клонидином - усиление угнетающего действия на ЦНС; с атропином - увеличивает риск возникновения паралитической кишечной непроходимости; с лекарственными средствами, вызывающими экстрапирамидные реакции, - увеличение тяжести и частоты экстрапирамидных эффектов.

При одновременном применении амитриптилина и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индадиона) возможно повышение антикоагулянтной активности последних. Амитриптилин может усиливать депрессию, вызванную глюкокортикостероидами (ГКС). Лекарственные средства для лечения тиреотоксикоза повышают риск развития агранулоцитоза. Снижает эффективность фенитоина и альфа-адреноблокаторов.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) удлиняют T_1/2, повышают риск развития токсических эффектов амитриптилина (может потребоваться снижение дозы на 20-30%), индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, никотин и пероральные контрацептивы) снижают концентрацию в плазме и уменьшают эффективность амитриптилина.

Совместное применение с дисульфирамом и др. ингибиторами ацетальдегидрогеназы провоцирует делирий.

Флуоксетин и флувоксамин увеличивают концентрацию амитриптилина в плазме (может потребоваться снижение дозы амитриптилина на 50%).

Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные лекарственные средства и эстрогены могут повышать биодоступность амитриптилина.

При одновременном применении амитриптилиина с клонидином, гуанетидином, бетанидином, резерпином и метилдопой - снижение гипотензивного эффекта последних; с кокаином - риск развития аритмий сердца.

Антиаритмические лекарственные средства (типа хинидина) усиливают риск развития нарушений ритма (возможно замедление метаболизма амитриптилина).

Пимозид и пробукол могут усиливать аритмии сердца, что проявляется в удлинении интервала Q-T на ЭКГ.

Усиливает действие на ССС эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в т.ч. и тогда, когда эти лекарственные средства входят в состав местных анестетиков) и повышает риск развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, тяжелой артериальной гипертензии.

При совместном назначении с альфа-адреномиметиками для интраназального введения или для применения в офтальмологии (при значительном системном всасывании) может усиливаться сосудосуживающее действие последних.

При совместном приеме с гормонами щитовидной железы - взаимное усиление терапевтического эффекта и токсического действия (включают аритмии сердца и стимулирующее действие на ЦНС).

М-холиноблокаторы и антипсихотические лекарственные средства (нейролептики) повышают риск развития гиперпирексии (особенно при жаркой погоде).

При совместном назначении с др. гематотоксичными лекарственными средствами возможно усиление гематотоксичности.

Несовместим с ингибиторами МАО (возможны увеличение частоты периодов гиперпирексии, тяжелые судороги, гипертонические кризы и смерть пациента).

Леветирацетам не взаимодействует с противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон). Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела). Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина.

Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

При совместном приеме с топираматом выше вероятность развития анорексии.

Эффективность препарата не снижается действием пробенецида (препарата, который блокирует почечную трубчатую секрецию).

Полнота всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается. Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.

Симптомы.

Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, галлюцинации, беспокойство, психомоторное возбуждение, снижение способности к концентрации внимания, дезориентация, спутанность сознания, дизартрия, гиперрефлексия, ригидность мышц, хореоатетоз, эпилептический синдром.

Со стороны ССС: снижение АД, тахикардия, аритмия, нарушение внутрисердечной проводимости, характерные для интоксикации трициклическими антидепрессантами изменения ЭКГ (особенно QRS), шок, сердечная недостаточность; в очень редких случаях - остановка сердца.

Прочие: угнетение дыхания, одышка, цианоз, рвота, гипертермия, мидриаз, повышенное потоотделение, олигурия или анурия.

Симптомы развиваются через 4 ч после передозировки, достигают максимума через 24 ч и длятся 4-6 сут. При подозрении на передозировку, особенно у детей, пациента следует госпитализировать.

Лечение: при пероральном приеме: промывание желудка, прием активированного угля; симптоматическая и поддерживающая терапия; при тяжелых антихолинергических эффектах (снижении АД, аритмии, коме, миоклонических эпилептических припадках) - введение ингибиторов холинэстеразы (применение физостигмина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения судорог); поддержание АД и водно-электролитного баланса. Показаны контроль функций ССС (включая ЭКГ) в течение 5 дней (рецидив может наступить через 48 ч и позже), противосудорожная терапия, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) и др. реанимационные мероприятия. Гемодиализ и форсированный диурез неэффективны.

Симптомы: сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде - искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита - 74 %).