Амитриптилин и Арикстра

Депрессии (особенно с тревогой, ажитацией и нарушениями сна, в т.ч. в детском возрасте, эндогенная, инволюционная, реактивная, невротическая, лекарственная, при органических поражениях мозга).

В составе комплексной терапии применяется при смешанных эмоциональных расстройствах, психозах при шизофрении, алкогольной абстиненции, нарушениях поведения (активности и внимания), ночном энурезе (за исключением больных с гипотонией мочевого пузыря), нервной булимии, хроническом болевом синдроме (хронические боли у онкологических больных, мигрень, ревматические заболевания, атипичные боли в области лица, постгерпетическая невралгия, посттравматическая невропатия, диабетическая или другая периферическая невропатия), головной боли, мигрени (профилактика), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, подвергающихся "большим" ортопедическим операциям на нижних конечностях (перелом костей тазобедренного сустава, включая длительную профилактику в послеоперационном периоде; операции по замещению коленного сустава; операции по замещению тазобедренного сустава);
• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся операциям на брюшной полости и имеющих риски тромбоэмболических осложнений;
• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов нехирургического профиля при наличии факторов риска таких осложнений в связи с ограничением подвижности в остром периоде заболевания;
• лечение острого тромбоза глубоких вен;
• лечение тромбоэмболии легочной артерии;
• лечение острого коронарного синдрома, проявлением которого является нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, с целью предотвращения сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии;
• лечение острого коронарного синдрома, проявлением которого является инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью предотвращения смерти, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих тромболитическую терапию или пациентов, первоначально не получавших реперфузионную терапию;
• лечение острого симптоматического тромбоза поверхностных вен нижних конечностей без сопутствующего тромбоза глубоких вен.

Назначают внутрь, не разжевывая, сразу после еды (для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка).

Взрослые

Взрослым при депрессии начальная доза - 25-50 мг на ночь, затем постепенно доза может быть увеличена с учетом эффективности и переносимости препарата до максимальной 300 мг/сут. в 3 приема (наибольшая часть дозы принимается на ночь). При достижении терапевтического эффекта дозу можно постепенно снижать до минимальной эффективной в зависимости от состояния пациента. Продолжительность курса лечения определяется состоянием пациента, эффективностью и переносимостью проводимой терапии и может составлять от нескольких месяцев до 1 года, а при необходимости и более. В пожилом возрасте при легких нарушениях, а также при нервной булемии, в составе комплексной терапии при смешанных эмоциональных расстройствах и нарушениях поведения, психозах при шизофрении и алкогольной абстиненции назначают в дозе 25-100 мг/сут. (на ночь), после достижения терапевтического эффекта переходят на минимальные эффективные дозы - 10-50 мг/сут.

Для профилактики мигрени, при хроническом болевом синдроме неврогенного характера (в т.ч. длительных головных болях), а также в комплексной терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки - от 10-12.5-25 до 100 мг/сут. (максимальная часть дозы принимается на ночь).

Дети

Детям в качестве антидепрессанта: от 6 до 12 лет - 10-30 мг/сут. или 1-5 мг/кг/сут. дробно, в подростковом возрасте - до 100 мг/сут.

При ночном энурезе у детей 6-10 лет - 10-20 мг/сут. на ночь, 11-16 лет - до 50 мг/сут.

Местами п/к введения должны быть попеременно левая и правая переднебоковая поверхности передней брюшной стенки. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырьки воздуха из шприца. Иглу следует вводить на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами; складку кожи не разжимают в течение всего введения.

Препарат Арикстра предназначен для использования только под контролем врача. Пациенту разрешается самостоятельно проводить п/к инъекции только если врач сочтет это необходимым, с обязательным последующим наблюдением у врача и только после проведения соответствующего обучения технике проведения п/к инъекции.

При в/в введении (первая доза только у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST) препарат вводят непосредственно в катетер или с использованием мини-контейнеров с 0.9% раствором натрия хлорида (25 или 50 мл), в котором предварительно разводится препарат. Во избежание потери препарата не следует перед инъекцией удалять пузырьки воздуха из шприца. После инъекции катетер промыть достаточным количеством физиологического раствора, для обеспечения доставки полной дозы препарата. При введении с использованием мини-контейнеров инфузия должна проводиться 1-2 мин.

Взрослые

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

Ортопедическая и полостная хирургия: рекомендуемая доза препарата Арикстра составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут после операции.

Начальную дозу вводят не ранее, чем через 6 ч после завершения операции при условии состоятельного гемостаза.

Курс лечения продолжается в течение периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, обычно до перевода пациента на амбулаторный режим, не менее 5-9 дней.

Опыт показывает, что для пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству по поводу перелома костей тазобедренного сустава, продолжительность периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений превышает 9 дней. Для таких пациентов необходимо принять решение о продлении профилактического применения препарата Арикстра до 24 дней.

Пациенты нехирургического профиля с наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений: рекомендуемая доза препарата Арикстра составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Продолжительность лечения в этом случае составляет от 6 до 14 дней.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Рекомендуемая доза препарата Арикстра для п/к введения 1 раз/сут составляет для пациентов с массой тела менее 50 кг - 5 мг; для пациентов с массой тела 50-100 кг – 7.5 мг; для пациентов с массой тела более 100 кг - 10 мг.

Лечение должно продолжаться не менее 5 дней и прекращаться не раньше, чем будет возможен полный перевод на адекватную терапию пероральными антикоагулянтами, т.е. при достижении значений MHO от 2 до 3. Необходимо также как можно раньше добавить к лечению антагонисты витамина К, как правило, не позднее 72 ч. Обычно продолжительность курса препарата Арикстра составляет от 5 до 9 дней.

Лечение нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать в течение 8 дней или до выписки пациента, если она произошла ранее, чем через 8 дней.

Если больному предполагается проведение ЧКВ на фоне лечения фондапаринуксом натрия, в ходе ЧКВ следует вводить нефракционированный гепарин (НФГ), согласно стандартной практике, принятой в данном лечебном учреждении; при этом необходимо учитывать риск геморрагических осложнений, который имеется у больного, и то, что на уровень этого риска влияет в т.ч. и время, прошедшее с момента введения последней дозы фондапаринукса натрия.

Время возобновления введения препарата Арикстра после удаления катетера следует определять на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение фондапаринуксом возобновлялось не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера.

У пациентов, подвергающихся аортокоронарному шунтированию (АКШ), при возможности фондапаринукс натрия не вводят в течение 24 ч до операции; возобновлять введение фондапаринукса следует через 48 ч после АКШ.

Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Первую дозу вводят в/в, все последующие – п/к. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать в течение 8 дней или до выписки пациента, если она произошла ранее, чем через 8 дней.

Если больному предполагается проведение не первичного ЧКВ на фоне лечения фондапаринуксом натрия, в ходе ЧКВ следует вводить НФГ, согласно стандартной практике, принятой в данном лечебном учреждении; при этом необходимо учитывать риск геморрагических осложнений, который имеется у больного, и то, что на уровень этого риска влияет в т.ч. и время, прошедшее с момента введения последней дозы фондапаринукса натрия.

Время возобновления введения препарата Арикстра после удаления катетера следует определять на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение фондапаринуксом возобновлялось не ранее, чем через 3 ч после удаления катетера.

У пациентов, подвергающихся АКШ, при возможности фондапаринукс натрия не вводят в течение 24 ч до операции; возобновлять введение фондапаринукса следует через 48 ч после АКШ.

Лечение тромбоза поверхностных вен

Рекомендуемая доза препарата Арикстра составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза (без сопутствующего тромбоза глубоких вен) и продолжать в течение 45 дней.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетические параметры фондапаринукса были охарактеризованы в фармакокинетическом анализе на основании данных забора крови у 24 детей. Назначение 0.1 мг/кг/массы тела п/к 1 раз/сут у детей основано на аналогичной экспозиции фондапаринукса, наблюдаемой у взрослых при введении рекомендуемых доз для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет)

Препарат Арикстра следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, т. к. с возрастом возможно снижение функции почек. У пожилых пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра.

Пациенты с массой тела менее 50 кг

У пациентов с массой тела менее 50 кг имеется риск развития кровотечения. У таких пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра.

Пациенты с нарушением функции почек

Профилактика венозной тромбоэмболии

Для пациентов с КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется.

У пациентов с КК от 20 до 30 мл/мин, а также у тех пациентов, для которых польза от применения фондапаринукса натрия превышает риск его использования, рекомендуемая дозировка препарата составляет 1.5 мг 1 раз/сут или по 2.5 мг через день (т.е. приблизительно с интервалом в 48 ч).

У пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Для пациентов с КК 30 мл/мин и более коррекция дозы препарата Арикстра не требуется.

Пациентам с КК менее 30 мл/мин назначать фондапаринукс натрия не следует.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без/с подъемом сегмента ST

Применение препарата Арикстра не рекомендовано для применения у пациентов с КК менее 20 мл/мин. Коррекция дозы не требуется у пациентов с КК 20 мл/мин и более.

Лечение тромбоза поверхностных вен

Для пациентов с КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется.

У пациентов с КК от 30 до 50 мл/мин можно применять препарат Арикстра с осторожностью.

Пациентам с КК менее 30 мл/мин назначать фондапаринукс натрия не следует.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции доз препарата Арикстра не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат Арикстра следует назначать с осторожностью.

Инструкция по использованию препарата

Техника п/к введения

1. Следует принять положение "сидя" или "лежа". Выберать место в нижней части живота, как минимум 5 см ниже пупка.

Предпочтительно вводить препарат в правую и левую стороны передней брюшной стенки поочередно (это поможет уменьшить дискомфорт в месте инъекции). Допускается введение в бедро.

2. Снять защитный колпачок, сначала прокрутив, а затем потянув его по прямой линии от тела шприца. Примечание: не прикасаться к игле после снятия колпачка и не допускать контакта открытой иглы с любыми поверхностями. Допускается появление пузырьков воздуха, не следует удалять их из шприца перед инъекцией.

3. Держать шприц крепко. Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю длину в защемленную складку кожи, которую необходимо удерживать большим и указательным пальцами до окончания введения раствора. Затем аккуратно удаляют иглу. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

4. После выполнения инъекции на использованный шприц устанавливается система защиты: удерживая использованный шприц в одной руке за защитный корпус, другой рукой тянуть за держатель для высвобождения защелки и сдвигания корпуса для защиты иглы до слышимого щелчка, обозначающего фиучацию защитного корпуса.

После этого шприц может быть подвергнут утилизации в соответствии с обычной процедурой удаления медицинских отходов.

Гиперчувствительность, применение совместно с ингибиторами МАО и за 2 нед перед началом лечения, инфаркт миокарда (острый и подострый периоды), острая алкогольная интоксикация, острая интоксикация снотворными, анальгезирующими и психоактивными лекарственными средствами, закрытоугольная глаукома, тяжелые нарушения AV и внутрижелудочковой проводимости (блокада ножек пучка Гиса, AV блокада II ст.), период лактации, детский возраст до 6 лет.

В связи с содержанием в таблетках лактозы моногидрата (молочного сахара) препарат не должны принимать пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью. Амитриптилин следует с осторожностью применять у лиц с алкоголизмом, при бронхиальной астме, шизофрении (возможна активация психоза), биполярном расстройстве, эпилепсии, при угнетении костно-мозгового кроветворения, заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ССС) (стенокардия, аритмия, блокады сердца, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия), внутриглазной гипертензии, инсульте, снижении моторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (риск возникновения паралитической кишечной непроходимости), печеночной и/или почечной недостаточности, тиреотоксикозе, гиперплазии предстательной железы, задержке мочи, гипотонии мочевого пузыря, при беременности (особенно I триместр), в пожилом возрасте.

• активное, клинически значимое кровотечение;
• острый бактериальный эндокардит;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<20 мл/мин);
• повышенная чувствительность к фондапаринуксу натрия или любому другому компоненту препарата.

Не рекомендуется применять фондапаринукс натрия непосредственно перед и во время проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Монотерапия фондапаринуксом натрия не рекомендуется у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и с подъемом сегмента ST при непервичном ЧКВ. В таких случаях следует оценить возможность сочетанного назначения нефракционированных гепаринов.

Имеющиеся клинические данные по сочетанному применению фондапаринукса и нефракционированных гепаринов ограничены при непервичном ЧКВ.

Препарат Арикстра, как и другие антикоагулянты, необходимо применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечения, т.е. при таких видах патологии как врожденные или приобретенные нарушения системы свертывания крови в форме кровоточивости, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и недавно перенесенные внутричерепные кровоизлияния, тяжелые нарушения функции печени, а также вскоре после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций.

К группам повышенного риска развития кровотечений на фоне применения антикоагулянтов относятся: пациенты старше 75 лет, пациенты с массой тела менее 50 кг, пациенты с умеренной почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин). При назначении Арикстры пациентам, отнесенным к группам риска, рекомендуется осторожность.

При лечении нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST следует соблюдать осторожность при сочетанном применении фондапаринукса натрия с другими лекарственными препаратами, увеличивающими риск кровотечения (например, ингибиторами GPIIb/IIIa или тромболитиками).

Связанные с холиноблокирующим действием препарата: нечеткость зрения, паралич аккомодации, мидриаз, повышение внутриглазного давления (только у лиц с локальным анатомическим предрасположением - узким углом передней камеры), тахикардия, сухость во рту, спутанность сознания (делирий или галлюцинации), запоры, паралитическая кишечная непроходимость, затруднение мочеиспускания.

Со стороны ЦНС: сонливость, обморочные состояния, утомляемость, раздражительность, беспокойство, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревожность, возбуждение психомоторное, мания, гипомания, нарушение памяти, снижение способности к концентрации внимания, бессонница, "кошмарные" сновидения, астения; головная боль; дизартрия, тремор мелких мышц, особенно рук, кистей, головы и языка, периферическая невропатия (парестезии), миастения, миоклонус; атаксия, экстрапирамидный синдром, учащение и усиление эпилептических припадков; изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).

Со стороны ССС: тахикардия, ощущение сердцебиения, головокружение, ортостатическая гипотензия, неспецифические изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) (интервала S-Tили зубца Т) у пациентов без заболеваний сердца; аритмия, лабильность АД (снижение или повышение АД), нарушение внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS, изменения интервала P-Q, блокада ножек пучка Гиса).

Со стороны ЖКТ: тошнота, изжога, гастралгия, гепатит (включая нарушение функции печени и холестатическую желтуху), рвота, увеличение аппетита и массы тела или снижение аппетита и массы тела, стоматит, изменение вкуса, диарея, потемнение языка.

Со стороны эндокринной системы: увеличение в размерах (отек) яичек, гинекомастия; увеличение размеров молочных желез, галакторея; снижение или повышение либидо, снижение потенции, гипо- или гипергликемия, гипонатриемия (снижение выработки вазопрессина), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ). Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, фотосенсибилизация, ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: выпадение волос, шум в ушах, отеки, гиперпирексия, увеличение лимфатических узлов, задержка мочи, поллакиурия.

При длительном лечении, особенно в высоких дозах, при его резком прекращении возможно развитие синдрома отмены: тошнота, рвота, диарея, головная боль, недомогание, нарушения сна, необычные сновидения, необычное возбуждение; при постепенной отмене после длительного лечения - раздражительность, двигательное беспокойство, нарушения сна, необычные сновидения.

Связь с приемом препарата не установлена: волчаночноподобный синдром (мигрирующий артрит, появление антинуклеарных антител и положительный ревматоидный фактор), нарушение функции печени, агевзия.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Данные нежелательные реакции следует рассматривать в хирургическом и терапевтическом контексте в зависимости от показаний.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, кровотечение (различной локализации, включая редкие случаи внутричерепных/внутримозговых и ретроперитонеальных кровотечений), пурпура; иногда - тромбоцитопения, тромбоцитемия, аномалия тромбоцитов, нарушения свертываемости.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: иногда - головная боль; редко - тревога, спутанность сознания, головокружение, сонливость, потеря сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, рвота; редко - боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда - аномальные результаты печеночных проб, повышение концентрации ферментов печени в крови; редко - повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: иногда - сыпь, зуд, выделения из раны.

Прочие: часто - отеки; иногда - лихорадка; редко - инфицирование послеоперационной раны, боли в грудной клетке, боли в нижних конечностях, утомляемость, гиперемия лица (приливы), синкопальные состояния, аллергические реакции, реакции в месте введения.

Антидепрессивное средство (трициклический антидепрессант). Оказывает также некоторое анальгезирующее (центрального генеза), антисеротониновое действие, способствует устранению ночного недержания мочи и снижает аппетит.

Обладает сильным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к Н1-гистаминовым рецепторам, и альфа- адреноблокирующим действием.

Обладает свойствами антиаритмического лекарственного средства IA класса, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжелую внутрижелудочковую блокаду).

Механизм антидепрессивного действия связан с увеличением концентрации норадреналина и/или серотонина в центральной нервной системе (ЦНС) (снижение их обратного всасывания).

Накопление этих нейромедиаторов происходит в результате ингибирования обратного их захвата мембранами пресинаптических нейронов. При длительном применении снижает функциональную активность бета-адренергических и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления.

Механизм противоязвенного действия обусловлен способностью оказывать седативное и м-холиноблокирующее действие. Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью, приводящей к повышению способности мочевого пузыря к растяжению, прямой бета-адренергической стимуляцией, активностью альфа-адренергических агонистов, сопровождающейся повышением тонуса сфинктера, и центральной блокадой захвата серотонина. Оказывает центральное анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Механизм действия при нервной булимии неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Показан отчетливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии.

При проведении общей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует моноаминоксидазу (МАО).

Антидепрессивное действие развивается в течение 2-3 недель после начала применения.

Антитромботический препарат. Синтетический селективный ингибитор активированного фактора X (Xa). Антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты.

При применении в дозе 2.5 мг Арикстра не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как АЧТВ, активированное время свертывания (AВC) или протромбиновое время/МНО в плазме крови, ни на время кровотечения или фибринолитическую активность. Однако были получены редкие сообщения об удлинении АЧТВ при употреблении фондапаринукса в дозировке 2.5 мг.

Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа.

Фармакодинамика/фармакокинетика фондапаринукса определяется его концентрациями в плазме, выраженными через анти-Xa-факторную активность. Для калибровочной оценки анти-Xa активности можно применять только фондапаринукс, для этого не подходит международный стандарт гепарина или низкомолекулярные гепарины. Результатом такой калибровки является выражение концентрации фондапаринукса в мг калибровочного фондапаринукса/литр.

Абсорбция - высокая. Время достижения C_max после приема внутрь - 4-8 ч. Биодоступность амитриптилина - от 33 до 62%, его активного метаболита нортриптилина - 46-70%. V_d - 5-10 л/кг. Эффективные терапевтические концентрации в крови амитриптилина - 50-250 нг/мл, для нортриптилина (его активного метаболита) - 50-150 нг/мл. C_max в плазме крови – 0.04-0.16 мкг/мл.

Проходит через гистогематологические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер (в т.ч. нортриптилин).

Концентрации амитриптилина в тканях выше, чем в плазме. Связь с белками плазмы - 92-96%.

Метаболизируется в печени (путем деметилирования, гидроксилирования) с образованием активных метаболитов - нортриптилина, 10-гидрокси-амитриптилина, и неактивных метаболитов.

T_1/2 - от 10 до 28 ч для амитриптилина и от 16 до 80 ч для нортриптилина.

Выделяется почками - 80%, частично - с желчью. Полное выведение - в течение 7-14 дней.

Амитриптилин проникает через плацентарный барьер, выделяется в грудное молоко в концентрациях, аналогичных плазменным.

Всасывание

После п/к введения фондапаринукс натрия полностью и быстро абсорбируется из места инъекции (абсолютная биодоступность 100%). После однократного п/к введения препарата в дозе 2.5 мг молодым здоровым добровольцам C_max в плазме крови достигалась через 2 ч после введения и составляла в среднем 0.34 мг/л. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной C_max, достигались через 25 мин после введения.

У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса натрия является линейной в диапазоне доз 2-8 мг п/к. При введении 1 раз/сут C_ss достигается через 3-4 дня, при этом значения C_max и AUC увеличиваются в 1.3 раза.

Средние фармакокинетические параметры фондапаринукса натрия в состоянии равновесия у больных, перенесших субституционные операции на тазобедренном суставе и получавших Арикстру п/к в дозе 2.5 мг/сут, были: C_max - 0.39 мг/л (31%), T_max - 2.8 ч (18%) и C_min - 0.14 мг/л (56%).

У пациентов пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома тазобедренного сустава и получавших Арикстру в дозе 2.5 мг/сут, концентрации фондапаринукса натрия в равновесном состоянии составляли: C_ss^max - 0.50 мг/л (32%), C_ss^min - 0.19 мг/л (58%).

У пациентов с симптомами тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, получавших фондапаринукс натрия 5 мг (при массе тела менее 50 кг), 7.5 мг (при массе тела от 50 до 100 кг) и 10 мг (при массе тела более 100 кг) п/к 1 раз/сут, регистрировались сходные значения C_ss^max и C_ss^min в плазме при подборе доз в соответствии с массой тела во всех весовых категориях. C_ss^max препарата в плазме крови варьировали от 1.2 мг/л до 1.26 мг/л. Средние C_ss^min в плазме у этих пациентов варьировали от 0.46 мг/л до 0.62 мг/л.

Распределение

У здоровых добровольцев фондапаринукс натрия при в/в или п/к введении, в основном, распределяется в крови и только в незначительной степени в межклеточной жидкости, поскольку кажущийся V_d в состоянии равновесия и нестабильном состоянии составлял 7-11 л. In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени (не менее 94%) специфически связывается с АТIII. Связывание фондапаринукса натрия с другими белками плазмы (в т.ч. с тромбоцитарным фактором IV) или эритроцитами незначительно.

Метаболизм

In vivo метаболизм фондапаринукса натрия не был изучен, т.к. у пациентов с нормальной функцией почек большая часть введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

Выведение

Фондапаринукс натрия выводится почками в неизмененном виде. У здоровых людей 64-77% одной дозы, введенной п/к или в/в, выводится с мочой в течение 72 ч. T_1/2 составляет около 17 ч у молодых здоровых лиц и около 21 ч - у пожилых здоровых лиц. У пациентов с нормальной функцией почек средний клиренс фондапаринукса натрия составляет 7.82 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью выведение фондапаринукса натрия происходит медленнее, т.к. он в основном выводится почками в неизмененном виде. У пациентов, получавших профилактическое лечение после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса натрия на 25% ниже при почечной недостаточности легкой степени (КК 50-80 мл/мин), на 40% ниже при почечной недостаточности умеренной степени (КК 30-50 мл/мин) и на 55% ниже при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Значения конечного T_1/2 составляли при почечной недостаточности умеренной степени 29 ч, при тяжелой степени - 72 ч. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса натрия и степенью тяжести почечной недостаточности наблюдалась при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

В фармакокинетической модели использовались данные о пациентах с КК менее 23.5 мл/мин, перенесших операции на нижних конечностях и получавших фондапаринукс натрия. В результате фармакокинетического моделирования было показано, что использование фондапаринукса натрия у пациентов с КК от 20 до 30 мл/мин в дозе 1.5 мг в день или 2.5 мг через день соответствует таковому у пациентов с легкой и средней степенью тяжести нарушения функции почек (КК 30-80 мл/мин), получающих препарат в дозе 2.5 мг/сут.

Вследствие ограниченности имеющихся к настоящему времени данных, Арикстра не должна применяться у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции печени

Считается, что концентрация свободного фондапаринукса натрия в плазме не меняется при легкой и средней степени нарушения функции печени, поэтому на основании фармакокинетики в корректировке дозы у таких пациентов нет необходимости. После однократного п/к введения фондапаринукса натрия пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (функциональный класс В по классификации Чайлд-Пью), C_max и AUC снижались на 22-39% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Снижение концентрации фондапаринукса натрия в плазме объясняется уменьшением связывания с антитромбином III из-за сниженного уровня этого фермента в плазме у пациентов с нарушением функции печени, в результате чего увеличивается выведение фондапаринукса натрия почками. Фармакокинетика фондапаринукса натрия при тяжелой степени печеночной недостаточности не изучалась.

Дети

Исследований по применению фондапаринукс натрия у детей и подростков в возрасте до 17 лет не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 75 лет выведение фондапаринукса натрия замедляется. При введении фондапаринукса натрия в дозе 2.5 мг с профилактической целью после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава общий клиренс фондапаринукса натрия был приблизительно на 25% меньше у пациентов в возрасте старше 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте моложе 65 лет. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса натрия и возрастом наблюдалась у пациентов с тромбозом глубоких вен.

Пол

При коррекции дозы в соответствии с массой тела не было обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от пола.

Раса

Запланированных исследований фармакокинетических различий у лиц различной расовой принадлежности не проводилось. Однако испытания, проводившиеся с участием здоровых лиц азиатского происхождения (Япония), не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых лиц белой расы. Не отмечено различий в клиренсе препарата между пациентами европеоидной и негроидной расы, перенесшими ортопедические операции.

Масса тела

У пациентов с массой тела менее 50 кг общий клиренс фондапаринукса натрия снижен приблизительно на 30%.

Амитриптилин не следует применять при беременности, особенно в I и III триместрах, за исключением случаев крайней необходимости. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения амитриптилина при беременности не проводилось.

Прием амитриптилина следует постепенно отменить, по крайней мере, за 7 недель до ожидаемых родов во избежание развития синдрома отмены у новорожденного.

В экспериментальных исследованиях амитриптилин оказывал тератогенное действие.

Противопоказан в период лактации. Выделяется с грудным молоком и может вызывать сонливость у грудных детей.

Накопленные к настоящему времени данные о применении препарата Арикстра у беременных недостаточны, поэтому препарат Арикстра не следует назначать беременным, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

В период применения препарата Арикстра кормление грудью не рекомендуется.

Противопоказан детям до 6 лет.

У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и др. психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому, при назначении амитриптилина или любых др. антидепрессантов у данной категории пациентов, следует соотнести риск суицида и пользу от их применения

Применять с осторожностью у лиц пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста препарат может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Перед началом лечения необходим контроль АД (у пациентов с пониженным или лабильным АД оно может снижаться еще в большей степени); в период лечения - контроль периферической крови (в отдельных случаях может развиваться агранулоцитоз, в связи с чем рекомендуется следить за картиной крови, особенно при повышении температуры тела, развитии гриппоподобных симптомов и ангины), при длительной терапии - контроль функций ССС и печени. У пожилых и пациентов с заболеваниями ССС показан контроль за ЧСС, АД, ЭКГ. На ЭКГ возможно появление клинически незначимых изменений (сглаживание зубца Т, депрессия сегмента S-T, расширение комплекса QRS).

Необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения "лежа" или "сидя".

В период лечения следует исключить употребление этанола.

Назначают не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная с малых доз.

При внезапном прекращении приема после длительного лечения возможно развитие синдрома "отмены".

Амитриптилин в дозах выше 150 мг/сут. снижает порог судорожной активности (следует учитывать риск возникновения эпилептических приступов у предрасположенных больных, а также при наличии др. предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном использовании антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков), в период отказа от этанола или отмены лекарственных средств, обладающих противосудорожными свойствами, например, бензодиазепинов). Выраженным депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация с лекарственными средствами из группы бензодиазепинов или нейролептическими лекарственными средствами и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу лекарственных средств). У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и др. психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении амитриптилина или любых др. антидепрессантов у данной категории пациентов следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления суицидальных наклонностей.

У пациентов с циклическими аффективными расстройствами в период депрессивной фазы на фоне терапии могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния (необходимо снижение дозы или отмена препарата и назначение антипсихотического лекарственного средства). После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение в низких дозах может быть возобновлено.

По причине возможных кардиотоксичных эффектов требуется соблюдать осторожность при лечении больных тиреотоксикозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы.

В сочетании с электросудорожной терапией назначается только при условии тщательного медицинского наблюдения.

У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает амитриптилин.

Вследствие антихолинергического действия возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

При длительном применении наблюдается увеличение частоты возникновения кариеса зубов. Может быть повышена потребность в рибофлавине.

Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. У беременных женщин применять препарат следует только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Проникает в грудное молоко и может вызывать сонливость у грудных детей. Во избежание развития синдрома "отмены" у новорожденных (проявляется одышкой, сонливостью, кишечными коликами, повышенной нервной возбудимостью, повышением или снижением АД, тремором или спастическими явлениями) прием амитриптилина постепенно отменяется по крайней мере за 7 недель до ожидаемых родов.

Дети более чувствительны к острой передозировке, которую следует считать опасной и потенциально смертельной для них.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Арикстра предназначена только для п/к и в/в (стартовая доза у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST) применения. Не применять в/м!

ЧКВ и риск тромбообразования в проводниковых катетерах

Не рекомендуется использование фондапаринукса натрия непосредственно перед проведением и во время проведения первичных ЧКВ у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.

Монотерапия фондапаринуксом натрия не рекомендуется у пациентов при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без подъема сегмента ST, при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST во время не первичного ЧКВ; следует оценить возможность сочетанного назначения нефракционированных гепаринов.

В клиническом исследовании сравниваются два режима дозирования нефракционированных гепаринов во время не первичного ЧКВ при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без подъема сегмента ST у пациентов, принимающих фондапаринукс:

• назначение стандартной дозы нефракционированного гепарина (средняя доза 85 Е/кг);
• назначение низкой дозы нефракционированного гепарина (средняя доза 50 Е/кг).

Случаи тяжелых кровотечений при проведении ЧКВ составляли 1.2% при назначении стандартной дозы нефракционированного гепарина и 1.4% при назначении низкой дозы нефракционированного гепарина.

В контролируемых исследованиях отмечался низкий, но повышенный в сравнении с активным контролем, риск катетерных тромбозов при проведении ЧКВ при монотерапии фондапаринуксом натрия. Частота образования тромбов в проводниковых катетерах при не первичном ЧКВ у пациентов с нестабильной стенокардией и инфаркте миокарда без подъема сегмента ST составила 1% против 0.3% (фондапаринукс натрия в сравнении с эноксапарином) и при первичном ЧКВ у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - 1.2% против 0% (фондапаринукс натрия в сравнении с контролем).

Случаи образования тромбов в проводниковых катетерах при не первичном ЧКВ у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема сегмента ST составляли 0.1% при назначении стандартной дозы нефракционированного гепарина и 0.5% при назначении низкой дозы нефракционированного гепарина.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнении и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии

Препараты, повышающие риск развития кровотечения, не должны назначаться совместно с препаратом Арикстра, за исключением антагонистов витамина К, используемых при лечении венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии. При необходимости применения сочетанной терапии ее следует проводить под строгим контролем.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств (стартовая доза фондапаринукса натрия)

Следует строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра. Она должна быть введена не ранее, чем через 6 ч после завершения операции, только после окончательного гемостаза. Назначение препарата Арикстра ранее, чем через 6 ч, может быть связано с повышением риска развития тяжелого кровотечения. К группам повышенного риска относятся пациенты старше 75 лет, пациенты с массой тела менее 50 кг, пациенты с умеренной почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин).

Спинномозговая/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция

При применении препарата Арикстра одновременно с проведением спинномозговой/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции нельзя исключить возможность появления эпидуральных или спинальных гематом, которые хмогут приводить к длительному или постоянному параличу. Риск этих редких явлений может повышаться при послеоперационном применении постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз.

Пожилые пациенты

Пожилые больные более подвержены риску кровотечения, чем остальная популяция. Поскольку функция почек обычно снижается с возрастом, у пожилых больных выведение фондапаринукса натрия может быть снижено, и, таким образом, экспозиция увеличена. Препарат Арикстра у пожилых пациентов следует применять с осторожностью.

Низкая масса тела

Больные с массой тела ниже 50 кг более подвержены опасности кровотечения. Выведение фондапаринукса натрия снижается со снижением массы тела. У таких больных препарат Арикстра следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Около 70% фондапаринукса натрия выводится в неизмененном виде почками. Время выведения фондапаринукса натрия увеличивается с повышением тяжести нарушения функции почек и может повышать риск развития кровотечений. У пациентов с нарушением функции почек, особенно при КК менее 30 мл/мин, повышается риск и массивных кровотечений, и венозных тромбоэмболических осложнений.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений: клинические данные об использовании фондапаринукса натрия у пациентов с КК менее 20 мл/мин недостаточны, поэтому применение фондапаринукса натрия для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у таких пациентов не рекомендуется.

Лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии: клинические данные об использовании фондапаринукса натрия у пациентов с КК менее 30 мл/мин недостаточны, поэтому применение препарата Арикстра для лечения венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии у таких пациентов не рекомендуется.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без/с подъемом сегмента ST: имеются ограниченные клинические данные по применению фондапаринукса натрия у пациентов при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без подъема сегмента ST, и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST, и КК в диапазоне 20-30 мл/мин, поэтому возможность применения у таких пациентов оценивается с точки зрения соотношения польза/риск. Фондапаринукс натрия не рекомендуется пациентам с КК менее 20 мл/мин.

Тяжелые нарушения функции печени

В связи с дефицитом факторов свертывающей системы крови у больных с тяжелыми формами поражения печени, повышается риск кровотечения, поэтому применять препарат Арикстра следует с осторожностью.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Эффекты фондапаринукса натрия не связаны с тромбоцитарным фактором 4 и не затрагивают сывороточные реакции у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа. Препарат Арикстра следует применять с осторожностью у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе. До настоящего времени не проводились специальные клинические исследования по изучению эффективности и безопасности препарата Арикстра у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа. Были получены редкие сообщения о развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получавших фондапаринукс натрия. Достоверной связи между употреблением препарата и развитием гепарин-индуцированной тромбоцитопении не установлено.

Аллергия на латекс

Основание иглы готового градуированного шприца может содержать сухой натуральный латекс, который потенциально может вызвать аллергическую реакцию у лиц с гиперчувствительностью к латексу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность водить транспорт и работать на станках не проводилось.

При совместном применении этанола и лекарственных средств, угнетающих ЦНС (в т.ч. др. антидепрессантов, барбитуратов, бензадиазепинов и общих анестетиков), возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, угнетение дыхания и гипотензивный эффект. Повышает чувствительность к напиткам, содержащим этанол.

Повышает антихолинергическое действие лекарственных средств с антихолинергической активностью (например, производных фенотиазина, противопаркинсонических лекарственных средств, амантадина, атропина, биперидена, антигистаминных лекарственных средств), что увеличивает риск возникновения побочных эффектов (со стороны ЦНС, зрения, кишечника и мочевого пузыря). При совместном применении с холиноблокаторами, производными фенотиазина и бензодиазепинами - взаимное усиление седативного и центрального холиноблокирующего эффектов и повышение риска возникновения эпилептических припадков (снижение порога судорожной активности); производные фенотиазина, кроме того, могут повышать риск возникновения нейролептического злокачественного синдрома.

При совместном применении с противосудорожными лекарственными средствами возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение порога судорожной активности (при использовании в высоких дозах) и снижение эффективности последних.

При совместном применении с антигистаминными лекарственными средствами, клонидином - усиление угнетающего действия на ЦНС; с атропином - увеличивает риск возникновения паралитической кишечной непроходимости; с лекарственными средствами, вызывающими экстрапирамидные реакции, - увеличение тяжести и частоты экстрапирамидных эффектов.

При одновременном применении амитриптилина и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индадиона) возможно повышение антикоагулянтной активности последних. Амитриптилин может усиливать депрессию, вызванную глюкокортикостероидами (ГКС). Лекарственные средства для лечения тиреотоксикоза повышают риск развития агранулоцитоза. Снижает эффективность фенитоина и альфа-адреноблокаторов.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) удлиняют T_1/2, повышают риск развития токсических эффектов амитриптилина (может потребоваться снижение дозы на 20-30%), индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, никотин и пероральные контрацептивы) снижают концентрацию в плазме и уменьшают эффективность амитриптилина.

Совместное применение с дисульфирамом и др. ингибиторами ацетальдегидрогеназы провоцирует делирий.

Флуоксетин и флувоксамин увеличивают концентрацию амитриптилина в плазме (может потребоваться снижение дозы амитриптилина на 50%).

Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные лекарственные средства и эстрогены могут повышать биодоступность амитриптилина.

При одновременном применении амитриптилиина с клонидином, гуанетидином, бетанидином, резерпином и метилдопой - снижение гипотензивного эффекта последних; с кокаином - риск развития аритмий сердца.

Антиаритмические лекарственные средства (типа хинидина) усиливают риск развития нарушений ритма (возможно замедление метаболизма амитриптилина).

Пимозид и пробукол могут усиливать аритмии сердца, что проявляется в удлинении интервала Q-T на ЭКГ.

Усиливает действие на ССС эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в т.ч. и тогда, когда эти лекарственные средства входят в состав местных анестетиков) и повышает риск развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, тяжелой артериальной гипертензии.

При совместном назначении с альфа-адреномиметиками для интраназального введения или для применения в офтальмологии (при значительном системном всасывании) может усиливаться сосудосуживающее действие последних.

При совместном приеме с гормонами щитовидной железы - взаимное усиление терапевтического эффекта и токсического действия (включают аритмии сердца и стимулирующее действие на ЦНС).

М-холиноблокаторы и антипсихотические лекарственные средства (нейролептики) повышают риск развития гиперпирексии (особенно при жаркой погоде).

При совместном назначении с др. гематотоксичными лекарственными средствами возможно усиление гематотоксичности.

Несовместим с ингибиторами МАО (возможны увеличение частоты периодов гиперпирексии, тяжелые судороги, гипертонические кризы и смерть пациента).

Фондапаринукс натрия не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) in vitro. Поэтому не следует ожидать взаимодействия препарата Арикстра in vivo с другими лекарственными препаратами на уровне подавления метаболизма, опосредованного данными изоферментами.

Поскольку связывание фондапаринукса натрия с белками плазмы, за исключением антитромбина III, незначительно, не следует ожидать взаимодействия с другими лекарственными веществами на уровне участков связывания с белками плазмы крови.

В клинических исследованиях фондапаринукса натрия, было показано, что его совместное назначение с пероральными антикоагулянтам и (варфарином), антиагрегантами (ацетилсалициловой кислотой), НПВС (пироксикамом) и сердечными гликозидами (дигоксином), не влияет на фармакокинетику или фармакодинамику фондапаринукса натрия. Фондапаринукс натрия не влиял ни на активность варфарина, ни на время кровотечения в ходе лечения ацетилсалициловой кислотой или пироксикамом, ни на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина в равновесном состоянии.

В связи с отсутствием данных по совместимости раствор препарата Арикстра не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Симптомы.

Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, галлюцинации, беспокойство, психомоторное возбуждение, снижение способности к концентрации внимания, дезориентация, спутанность сознания, дизартрия, гиперрефлексия, ригидность мышц, хореоатетоз, эпилептический синдром.

Со стороны ССС: снижение АД, тахикардия, аритмия, нарушение внутрисердечной проводимости, характерные для интоксикации трициклическими антидепрессантами изменения ЭКГ (особенно QRS), шок, сердечная недостаточность; в очень редких случаях - остановка сердца.

Прочие: угнетение дыхания, одышка, цианоз, рвота, гипертермия, мидриаз, повышенное потоотделение, олигурия или анурия.

Симптомы развиваются через 4 ч после передозировки, достигают максимума через 24 ч и длятся 4-6 сут. При подозрении на передозировку, особенно у детей, пациента следует госпитализировать.

Лечение: при пероральном приеме: промывание желудка, прием активированного угля; симптоматическая и поддерживающая терапия; при тяжелых антихолинергических эффектах (снижении АД, аритмии, коме, миоклонических эпилептических припадках) - введение ингибиторов холинэстеразы (применение физостигмина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения судорог); поддержание АД и водно-электролитного баланса. Показаны контроль функций ССС (включая ЭКГ) в течение 5 дней (рецидив может наступить через 48 ч и позже), противосудорожная терапия, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) и др. реанимационные мероприятия. Гемодиализ и форсированный диурез неэффективны.

Симптомы: дозы препарата Арикстра, превышающие рекомендованные, могут привести к повышению риска кровотечения.

Лечение: передозировка, осложненная кровотечением, должна вести к отмене препарата Арикстра и к поиску первичной причины. Необходимо принять решение о выборе метода для начала соответствующего лечения, которое может включать хирургический гемостаз, восполнение кровопотери, переливание свежезамороженной плазмы, плазмаферез.