Лазолван и Фотосенс

Острые и хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся выделением вязкой мокроты:

• острый и хронический бронхит;
• пневмония;
• ХОБЛ;
• бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты;
• бронхоэктатическая болезнь.

ФДТ злокачественных новообразований: в качестве альтернативного метода лечения - при раке кожи, раке нижней губы, опухолях слизистой оболочки полости рта (включая рак языка), при раке желудка (только в случае противопоказания оперативного метода лечения); в качестве паллиативного метода лечения - стенозирующий рак пищевода и желудка (с целью реканализации); в/к метастазы рака молочной железы, меланома.

Флюоресцентная диагностика для выявления границ опухолей, скрытых опухолей, определения степени накопления препарата в опухоли и окружающих тканях, контроля за концентрацией препарата в коже и оценки продолжительности периода кожной фототоксичности.

Прием внутрь (1 мл=25 капель)

Капли можно разводить в воде, чае, соке или молоке. Применять раствор можно независимо от приема пищи.

Общие рекомендации по применению муколитиков

Необходимо потреблять достаточное количество жидкости.

Необходимо избегать совместного приема с противокашлевыми препаратами.

Последний прием препарата должен быть не позднее 18 ч.

Выполнение комплекса упражнений (дыхательная гимнастика, детский дренирующий массаж) и активное откашливание способствуют удалению разжиженной мокроты из бронхолегочных путей.

Ингаляции

Взрослым и детям старше 6 лет - 1-2 ингаляции по 2-3 мл раствора/сут.

Детям в возрасте до 6 лет - 1-2 ингаляции по 2 мл раствора/сут.

Лазолван в форме раствора для ингаляций можно применять, используя любое современное оборудование для ингаляций (кроме паровых ингаляторов). Для достижения оптимального увлажнения при ингаляциях препарат смешивают с 0.9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:1. Поскольку при ингаляционной терапии глубокий вдох может спровоцировать кашель, ингаляции следует проводить в режиме обычного дыхания. Перед ингаляцией обычно рекомендуется подогреть ингаляционный раствор до температуры тела. Пациентам с бронхиальной астмой рекомендуется проводить ингаляцию после приема бронхолитических препаратов, во избежание неспецифического раздражения дыхательных путей и их спазма.

Общие рекомендации по применению ингаляций

Во время проведения ингаляции следует максимально сосредоточиться на процедуре, нельзя отвлекаться.

После ингаляции обязательно следует провести дренаж бронхиального дерева и хорошо откашлять разжиженную мокроту.

Проводить ингаляции следует не менее чем за 4 ч до сна с последующим активным дренажом.

Следует всегда стремиться выполнить ингаляцию с помощью мундштука.

Детям делать ингаляции только под присмотром родителей.

Ребенок должен активно сотрудничать при дыхании с тем, кто проводит процедуру, и откашливать мокроту.

Недопустимо: делать ингаляции ребенку во сне; во время ингаляций слушать музыку, смотреть телевизор, читать и т.д.; проводить ингаляции при технической неисправности ингаляционного оборудования.

В случае сохранения симптомов заболевания в течение 4-5 дней от начала применения препарата рекомендуется обратиться к врачу.

В/в капельно, в течение 30 мин, в условиях полузатененного помещения, в однократной дозе - 0.8 мг/кг за 24 ч до лазерного облучения опухоли.

Раствор предварительно разводят стерильным 0.9% раствором NaCl в концентрации 1:4.

Для лечения в/к опухолей возможно снижение дозы до 0.5 мг/кг. В этом случае первый сеанс ФДТ проводят через 1-24 ч после введения препарата и количество сеансов увеличивают до 10.

Флюоресцентная диагностика на любом типе аппаратуры, обеспечивающем возбуждение флюоресценции на длине волны 633 нм и спектральный анализ, средняя мощность лазерного излучения - 2 мВт, плотность энергии локального лазерного облучения на поверхности тканей в процессе одного обследования - 1 Дж/кв.см, что существенно ниже уровня индуцирования необратимых фотодинамических повреждении тканей, нежелательных при диагностических исследованиях.

Средняя величина флуоресценции в опухоли и окружающей ткани после введения препарата определяется через 24 ч после введения. Перед проведением 2, 3 и последующих сеансов облучения в процессе и после ФДТ определяется интенсивность флуоресценции гидроксиалюминия трисульфофталоцианина в опухоли и окружающей ткани.

Для коррекции светового режима пациентов определяется также интенсивность флуоресценции в коже после завершения ФДТ. ФДТ проводится с помощью световых источников, имеющих максимум излучения на длине волны 675±5 нм и полуволну не более 30 нм. Световые источники должны быть нормированы по величине выходной мощности и гомогенному распределению плотности мощности по облучаемой поверхности.

Для определения плотности дозы используется средняя величина плотности мощности по пятну, нормированная по 1.2. Время светового воздействия определяется по формуле: время светового воздействия (сек) = требуемая плотность энергии (Дж/кв.см)/плотность мощности (Вт/кв.см).

Средняя плотность мощности при проведении ФДТ должна быть в пределах 100-300 мВт/кв.см, плотность энергии одного сеанса облучения - 100-300 Дж/кв.см в зависимости от локализации и размера опухоли. Выходная мощность источника контролируется по встроенному дозиметру или внешним измерителям до-, в процессе и после каждого сеанса облучения. Контроль распределения плотности мощности по облучаемой поверхности производится после каждой настройки лазера или световода и после смены волновода.

Лазерное облучение проводится с помощью гибкого моноволоконного световода. В зависимости от локализации и размера опухоли применяются 3 способа лазерного облучения пораженного участка: 1) поверхностное облучение; 2) внутриопухолевое облучение с внедрением в ткань специально сконструированного диффузора; 3) смешанное облучение, т.е. сочетание поверхностного и внутритканевого облучения, проводимых последовательно или одновременно (при лечении распространенных, преимущественно экзофитных опухолей).

С целью защиты здоровой кожи, окружающей опухоль и глаза пациента, при облучении используют специальные защитные экраны из плотной темной бумаги.

При лечении опухолей кожи и нижней губы в качестве премедикации применяют анальгетики и седативные лекарственные средства. Первый сеанс облучения начинают через 24 ч после введения препарата. Количество сеансов - 1-10 с интервалом 24-48 ч.

Повышенная чувствительность к амброксолу или вспомогательным компонентам препаратов; I триместр беременности; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 6 лет (для таблеток); детский возраст до 12 лет (для лекарственных форм пролонгированного действия).

С осторожностью

Нарушение моторики бронхов и увеличение секреции слизи (например, при редком синдроме неподвижных ресничек); почечная недостаточность и/или тяжелая печеночная недостаточность; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. в анамнезе); II и III триместры беременности; детский возраст до 2 лет (раствор для приема внутрь; только по назначению врача).

Гиперчувствительность; почечная недостаточность; печеночная недостаточность; беременность; период лактации.

По данным ВОЗ нежелательные реакции классифицируются в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным нельзя определить частоту возникновения нежелательных реакций).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок, гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия (нарушения вкуса).

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингеальная гипестезия (снижение чувствительности в глотке).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, гипестезия полости рта (снижение чувствительности в полости рта); нечасто - рвота, диарея, диспепсия, боль в животе, сухость во рту; редко - сухость в горле.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, зуд.

Повышение фоточувствительности, гиперпигментация кожи, солнечные ожоги.

Местные реакции: чувство жжения, резкие боли в месте облучения.

В исследованиях показано, что амброксол – активное вещество препарата Лазолван – увеличивает секрецию в дыхательных путях, снижает вязкость мокроты, усиливает продукцию легочного сурфактанта и стимулирует двигательную активность ресничек мерцательного эпителия. Эти эффекты приводят к усилению тока и транспорта слизи (мукоцилиарного клиренса), что улучшает отхождение мокроты и облегчает кашель.

При совместном применении с антибиотиками (амоксициллин, цефуроксим, эритромицин, доксициклин) увеличивает их концентрацию в бронхиальном секрете.

In vitro и в исследованиях на животных было показано, что амброксол оказывает местноанестезирующее (за счет блокирования натриевых каналов нейронов) и противовоспалительное (за счет уменьшения высвобождения цитокинов из мононуклеарных или полиморфноядерных клеток, присутствующих как в крови, так и в тканях) действия.

Эти фармакологические свойства согласуются с дополнительными данными, полученными в клинических исследованиях эффективности: более быстрое облегчение боли, которое было достигнуто при лечении заболеваний верхних дыхательных путей с применением ингаляций амброксола.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких длительная терапия препаратом Лазолван (в течение 6 месяцев) приводила к значительному снижению числа и длительности обострений, а также достоверному уменьшению продолжительности применения антибиотиков, что проявлялось уже после 2 месяцев терапии. Применение препарата также вызывало статистически значимое улучшение клинических симптомов заболевания (затрудненное отхождение мокроты, кашель, одышка, патологические аускультативные признаки) в сравнении с плацебо.

Таким образом, амброксол оказывает комплексное защитное действие на бронхолегочную систему за счет нормализации естественной функции мукоцилиарного клиренса и протекции обострений хронических респираторных заболеваний при длительной терапии.

Синтетический фотосенсибилизатор II поколения для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей. Метод ФДТ основан на способности препарата избирательно накапливаться в опухоли при его в/в введении и при воздействии света с длиной волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора (676 нм), генерировать синглетный кислород и др. активные радикалы, оказывающие токсический эффект на опухолевые клетки.

Эффективность фотодинамического повреждения сенсибилизированной клетки определяется внутриклеточной концентрацией (уровнем накопления) сенсибилизатора; его локализацией в клетке и фотохимической активностью (квантовым выходом генерации синглетного кислорода или свободных радикалов); подводимой световой дозой лазерного облучения и способом ее подведения. Кроме прямого цитотоксического воздействия на опухолевые клетки при ФДТ важную роль в деструкции играют нарушение кровоснабжения за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов опухолевой ткани и цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов.

В действии препарата можно выделить 3 фазы: 1 фаза - характерная реакция на световое воздействие при ФДТ, проявляющаяся в виде отека и гиперемии зоны облучения различной выраженности; 2 фаза - некроз опухоли, который формируется на 2-7 сут после сеанса ФДТ; 3 фаза - отторжение некротических масс и эпителизация дефекта раны в течение 2-4 нед в зависимости от размеров опухоли.

Данные морфологических исследований подтверждают, что через 24 ч после лазерного воздействия в опухоли четко определяются зоны повреждения, в которых наблюдаются явления аутолиза.

Гидроксиалюминия трисульфофталоцианин в дозах 0.5-2 мг/кг не обладает мутагенным и ДНК повреждающим действием, не вызывает существенных изменений показателей гомеостаза (биохимических показателей сыворотки крови, клеточного состава крови и параметров иммунного статуса).

Всасывание

Для всех лекарственных форм немедленного высвобождения амброксола характерна быстрая и почти полная абсорбция с линейной зависимостью от дозы в терапевтическом интервале концентраций. C_max при приеме внутрь достигается через 1-2.5 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность амброксола.

Распределение

В терапевтическом интервале концентраций связывание с белками плазмы составляет примерно 90%. Амброксол быстро и в значительной степени распределяется из крови в различные ткани. V_d составляет 552 л. Самые высокие концентрации активного компонента препарата наблюдаются в легких.

Метаболизм

Примерно 30% принятой пероральной дозы подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Амброксол метаболизируется преимущественно в печени, где происходит его глюкуронирование и расщепление (примерно 10% от дозы) до дибромантраниловой кислоты, помимо образования некоторых второстепенных метаболитов.

Исследования с использованием микросом печени человека показали, что метаболизм амброксола до дибромантраниловой кислоты происходит при участии изофермента CYP3A4.

Выведение

В течение 3 дней после перорального приема амброксола в моче обнаруживается приблизительно 6% от принятой дозы в форме свободного соединения и примерно 26% от дозы в форме конъюгата.

Конечный T_1/2 амброксола составляет приблизительно 10 ч. Общий клиренс составляет примерно 660 мл/мин; почечный клиренс после перорального приема амброксола составляет приблизительно 8% от общего клиренса.

Было установлено, что количество препарата, выделенного с мочой в течение 5 дней, составило 83% от дозы (по методу с использованием радиоактивной метки).

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушением функции печени выведение амброксола замедлено, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови примерно в 1.3-2 раза. Поскольку амброксол обладает широким терапевтическим диапазоном, коррекция дозы не требуется.

Не обнаружено клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику амброксола, поэтому коррекция дозы не требуется.

После однократного в/в введения в дозе 0.8 и 0.5 мг/кг достаточно быстро распределяется по организму. Снижение концентрации препарата в сыворотке крови в течение первых суток после введения носит бифазный характер (более быстрое снижение в первые 6 ч и более медленное - в течение последующих 18 ч). Концентрация в крови через 5 мин и 6 ч после введения составляет 9 и 1 мкг/мл соответственно, а через 24 ч снижается до 0.5-0.1 мкг/мл. Дальнейшее снижение концентрации препарата происходит очень медленно, и в следовых количествах (0.01 мкг/мл и менее) он обнаруживается вплоть до 8 нед после введения. Наиболее высокие концентрации создаются в печени, опухолевой ткани, лимфатических узлах, желудке, брюшине, жировой клетчатке, сердце, слизистых оболочках и коже. Концентрация препарата в опухолевой ткани выше, чем в окружающих здоровых тканях, в среднем в 1.5-1.8 раза.

При введении в дозах 0.8 и 0.5 мг/кг C_max в опухоли и коже достигается в течение первых 1-2 сут, а затем медленно уменьшается, продолжая определяться вплоть до 3-4 мес после лечения. Не подвергается метаболизму.

Выводится в неизмененном виде с желчью и мочой: за 24 ч выводится основная часть препарата, за 48 ч почками - 11-14%.

Амброксол проникает через плацентарный барьер. Доклинические исследования не выявили прямого или косвенного неблагоприятного влияния на беременность, эмбриональное/фетальное, постнатальное развитие и на родовую деятельность.

Обширный клинический опыт применения амброксола после 28-й недели беременности не обнаружил свидетельств отрицательного влияния препарата на плод. Тем не менее, необходимо соблюдать обычные меры предосторожности при применении препарата при беременности. Особенно не рекомендуется принимать Лазолван в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности применение препарата возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Амброксол может экскретироваться с грудным молоком. Несмотря на то, что нежелательные эффекты у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдались, в период лактации не рекомендуется применять Лазолван раствор для приема внутрь и ингаляций.

Доклинические исследования амброксола не выявили отрицательного воздействия на фертильность.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов амброксола по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм амброксола.

Не следует применять Лазолван сироп в комбинации с противокашлевыми средствами, затрудняющими выведение мокроты.

Имеются единичные сообщения о тяжелых поражениях кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и многоформная экссудативная эритема, совпавшие по времени с назначением отхаркивающих препаратов, таких как Лазолван . В большинстве случаев они могут быть объяснены тяжестью основного заболевания и/или сопутствующей терапией. У пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона или токсическим эпидермальным некролизом в ранней фазе могут появляться температура, боль в теле, ринит, кашель и боль в горле. При симптоматическом лечении возможно ошибочное назначение "противопростудных" средств. При появлении новых поражений кожи и слизистых оболочек рекомендуется прекратить лечение амброксолом и немедленно обратиться за медицинской помощью.

У пациентов с нарушением моторики бронхов и с большим количеством мокроты (например, при редко встречающемся синдроме первичной цилиарной дискинезии) препарат следует применять с осторожностью, т.к. препарат может вызывать скопление мокроты.

У пациентов с нарушением функции почек или тяжелыми заболеваниями печени препарат не следует применять без назначения врача. При приеме амброксола, как и любого лекарственного средства, которое метаболизируется в печени и выводится почками, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени следует ожидать накопления метаболитов амброксола, образующихся в печени.

Вспомогательные вещества

Сорбитол. Сироп Лазолван (15 мг/5 мл) содержит 10.5 г сорбитола в пересчете на максимальную рекомендуемую суточную дозу (30 мл). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать препарат Лазолван в форме сиропа, т.к. сорбитол, входящий в состав препарата, является источником фруктозы. Дополнительно сорбитол может вызывать дискомфорт в ЖКТ и небольшой слабительный эффект.

Бензойная кислота. Билирубин вытесняется из альбумина бензойной кислотой, что влечет за собой повышение концентрации билирубина в лазме крови. Как следствие, может усилиться желтуха новорожденных, которая далее может развиться в ядерную желтуху (отложения неконъюгированного билирубина в тканях мозга).

Пропиленгликоль (присутствует в ароматизаторах). Совместное применение пропиленгликоля с любым субстратом алкогольдегидрогеназы, таким как этанол, может привести к развитию серьезных побочных эффектов у новорожденных.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не было выявлено случаев влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования по влиянию препарата на способность управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводились.

Введение фотосенсибилизатора должно осуществляться под наблюдением врача с последующим клиническим контролем состояния больного.

В течение 4-6 нед после введения гидроксиалюминия трисульфофталоцианина больной должен быть изолирован от яркого солнечного света. Допускается нахождение пациента в помещении с искусственными источниками света.

При достаточно высокой плотности мощности излучения (200-300 мВт/см) болевой синдром в зоне воздействия может сохраняться от нескольких часов до 1 сут после ФДТ; купирования болевых ощущений при этом удается добиться только при использовании наркотических анальгетиков.

Для профилактики и купирования токсических проявлений, связанных с кожной фоточувствительностью, начиная с первых суток после проведения ФДТ рекомендуется строгое соблюдение светового режима в течение 4-6 нед, прием антигистаминных и антиоксидантных лекарственных средств, использование на открытых участках кожи лица и рук солнцезащитных кремов.

О клинически значимом, нежелательном взаимодействии с другими лекарственными препаратами не сообщалось.

При совместном применении амброксол увеличивает проникновение в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина, доксициклина.

Не рекомендуется одновременное применение амброксола и противокашлевых препаратов (например, кодеина), т.к. за счет подавления кашлевого рефлекса может возникнуть опасность скопления мокроты в просвете дыхательных путей с затруднением выделения.

Не вызывает токсических явлений при комбинировании с цисплатином, платидиамом, фторурацилом и эпирубицином.

Аскорбиновая кислота повышает эффект ФДТ.

Специфические симптомы передозировки у человека не описаны.

Имеются сообщения о случайной передозировке и/или медицинской ошибке, в результате которых наблюдались симптомы известных побочных эффектов препарата Лазолван : тошнота, диспепсия, диарея, рвота, абдоминальная боль.

Лечение: искусственная рвота, промывание желудка в первые 1-2 ч после приема препарата, проведение симптоматической терапии.