Лайкоцин и Флутаплекс

• туберкулез легких, при неэффективности препаратов 1 ряда (изониазид, рифампин, аминосалициловая кислота и стрептомицин), токсическом действии или при устойчивых штаммах Mycobacterium tuberculosis.

Лечение метастазирующего рака предстательной железы, когда показано подавление действия тестостерона:

• в начале лечения в комбинации с агонистами ГнРГ;
• в качестве дополнительного лечения больных, уже получающих терапию агонистами ГнРГ;
• у больных с хирургической кастрацией;
• лечение больных, у которых другие виды гормонотерапии были неэффективными или при непереносимости подобного лечения.

Перед началом терапии следует провести анализ для подтверждения наличия чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis.

Капреомицин всегда назначают в сочетании хотя бы с еще одним противотуберкулезным препаратом, к которому чувствителен тот штамм Mycobacterium tuberculosis, который имеется у данного больного.

Средняя доза составляет 1 г/сут, не превышая 20 мг/кг/сут. Препарат вводят в/м или в/в в течение 60-120 дней, а затем - по 1 г любым из двух способов 2-3 раза в неделю.

Лечение туберкулеза следует продолжать в течение 12-24 мес. Если нет возможности вводить препараты парентерально, то при выписке пациента из больницы их следует заменить на препараты для приема внутрь.

Больным с нарушениями функции почек следует уменьшить дозу в соответствии с рекомендациями в таблице, приведенной ниже. При этих дозах достигается C_ss капреомицина 10 мг/л.

Расчет дозы препарата для достижения средней C_ss капреомицина в плазме крови10 мг/л, с учетом КК

Пациентам с нормальной функцией почек препарат вводят в средней дозе 1 г/сут, но не более 20 мг/кг/сут, в течение 60-120 дней, затем вводят по 1 г 2-3 раза в неделю.

Правила приготовления и введения растворов

Для в/м или в/в введения 1 г препарата (содержимое 1 флакона) растворяют в 2 мл 0.9% хлорида натрия д/и или стерильной воды д/и. Для окончательного растворения содержимого флакона следует подождать 2-3 мин.

При в/в инфузии растворенный капреомицин следует развести в 100 мл 0.9% раствора хлорида натрия д/и и ввести в течение 60 мин.

При в/м инъекции растворенный капреомицин вводят глубоко в/м, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов.

Для введения дозы 1 г необходимо использовать все содержимое флакона. Для введения дозы менее 1 г рекомендуется пользоваться следующей таблицей разведений:

*Эквивалент активности капреомицина.

Раствор может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения все растворы капреомицина для инъекций можно хранить в холодильнике не более 24 ч.

Внутрь по 250 мг 3 раза в день каждые 8 ч. В случае достижения положительного эффекта препарат применяется до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.

В случае сочетанной терапии с агонистами ГнРГ, оба препарата могут быть назначены одновременно или прием Флутаплекса начинают за три дня до первого приема агониста ГнРГ.

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• повышенная чувствительность к флутамиду или к любому другому компоненту препарата;
• выраженная печеночная недостаточность.

С осторожностью: у больных со сниженной функцией печени, со склонностью к тромбозам и при сердечно-сосудистых заболеваниях, а также при состояниях, предрасполагающих к интоксикации анилином (один из метаболитов флутамида – метиланилиновое производное): дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, курение, гемоглобинопатия (М-гемоглобин).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (олигурия, нарушение функции почек).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нейротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств: ототоксичность, вестибулярные нарушения.

Аллергические реакции: крапивница, макуло-папулезная сыпь, гипертермия, эозинофилия.

Со стороны лабораторных показателей: тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, повышение содержания мочевой кислоты (более 20 мг/100 мл), цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия.

Местные реакции: боль и уплотнение в месте инъекции, асептический абсцесс.

Прочие: кровоточивость.

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: наиболее часто (10% и выше), менее часто (от 1 до 10%), редко (менее 1%).

При применении препарата в монотерапии

Наиболее часто: гинекомастия и/или боли в области грудных желез, иногда сопровождаемые галактореей. Эти явления исчезают после отмены лечения или снижения дозы.

Менее часто: диарея, тошнота, рвота, повышение аппетита, бессонница, повышенная утомляемость, транзиторное нарушение функции печени, гепатит.

Редко: гепатит или желтуха (в том числе, холестатическая), некроз печени, печеночная энцефалопатия, повышение активности трансаминаз (эти побочные эффекты обычно обратимы после прекращения терапии, однако имелись сообщения о смертельных исходах вследствие выраженной печеночной недостаточности при терапии флутамидом); подкожные кровоизлияния, опоясывающий лишай, кожный зуд, волчаночно-подобный синдром; анорексия, изжога, запор, диспепсия; снижение либидо, головная боль, «приливы» (ощущение жара, повышенная потливость), повышение АД, головокружение, слабость, нарушение остроты зрения, жажда, боль в грудной клетке, отеки (пальцев, стоп, голеней), тревога, депрессия и тромбоцитопения. При длительном лечении отмечено подавление сперматогенеза. Отмечены отдельные случаи развития гемолитической анемии, макроцитарной анемии, метгемоглобинемии, реакции повышенной светочувствительности (включая эритему, изъявления кожи, буллезную сыпь, эпидермальный некролиз). Иногда у больных наблюдается изменение окраски мочи от янтарной до желто-зеленой.

При лечении в комбинации с агонистами ГнРГ

Наиболее часто: «приливы» (ощущение жара, повышенная потливость), снижение либидо, импотенция, диарея, тошнота, рвота. Частота возникновения этих побочных явлений, за исключением диареи (более выражена при применение в сочетании с флутамидом), такая же, как при монотерапии агонистами ГнРГ.

Менее часто: гинекомастия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, отсутствие аппетита, отеки, симптомы нейромышечных расстройств, затрудненное мочеиспускание, повышенное АД и побочные явления со стороны центральной нервной системы (сонливость, депрессия, спутанность сознания, тревога, невроз).

Редко: нарушение дыхания, печеночная недостаточность, гепатит, холестатическая желтуха, некроз печени, печеночная энцефалопатия, повышенная светочувствительность, метгемоглобинемия.

Полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus (МПК - 1.25-2.5 мг/л при определении в жидкой среде). Ингибирует синтез белка в бактериальной клетке, оказывает бактериостатическое действие.

Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis.

При монотерапии быстро вызывает появление резистентных штаммов, имеет полную перекрестную устойчивость с биомицином и частичную - с аминогликозидами.

Флутамид является нестероидным препаратом, обладающим антиандрогенным действием. Механизм действия включает ингибирование захвата андрогена и/или ингибирование связывания андрогена в ядрах клеток тканей-мишеней. Его способность препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне служит дополнением к лекарственной «кастрации», вызываемой агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Органами-мишенями фармакологического действия флутамида являются предстательная железа и семенные пузырьки. Флутамид не обладает эстрогенной, антиэстрогенной, прогестагенной и антигестагенной активностью.

Всасывание

Практически не абсорбируется из ЖКТ (менее 1%). C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после в/м введения в дозе 1 г и составляет 20-47 мг/л; через 10 ч концентрация составляет 4 мг/л. После в/в инфузии в течение 1 ч в дозе 1 г C_max составляет 30-50 мг/л. AUC при в/в и в/м введении одинакова.

Распределение и метаболизм

Не проникает через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер.

Не метаболизируется.

Не кумулирует при нормальной функции почек.

Выведение

Выводится в основном почками (в течение 12 ч - 50-60% дозы) путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, в небольших количествах - с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек Т_1/2 увеличивается.

Препарат полностью и быстро всасывается после приема внутрь, подвергаясь биотрансформации в печени. Основной метаболит, обнаруженный в плазме крови, C_max которого достигается через 2 ч, является биологически активным α-гидроксилированным производным (2-оксифлутамид). 94-96% флутамида и 92-94% a-гидроксилированного метаболита связывается с белками. Из организма препарат выделяется преимущественно почками, приблизительно 4.2% выделяется с калом в течение 72 ч. Период полувыведения активного метаболита из плазмы составляет около б ч (у больных пожилого возраста - 8 ч после однократного приема и 9.6 ч при стабильной концентрации). После многократного приема внутрь флутамида по 250 мг 3 раза в день стабильный уровень концентрации препарата и его активного метаболита в плазме достигалась после четвертой дозы флутамида.

С особой осторожностью следует применять Лайкоцин у пациентов с почечной недостаточностью и уже имеющимися нарушениями слуха. При необходимости назначения препарата в таких случаях следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска дополнительного нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов и повреждения почек.

С осторожностью назначать Лайкоцин (как и другие антибиотики) пациентам с какими-либо формами аллергии, в особенности лекарственной.

До начала лечения Лайкоцином и регулярно в процессе лечения следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции, контролировать функцию почек (еженедельно).

Повреждение почек, которое может наблюдаться на фоне применения Лайкоцина, сопровождается некрозом канальцев, повышением уровня азота мочевины в крови или сывороточного креатинина, появлением патологического осадка в моче. Незначительное повышение азота мочевины и сывороточного креатинина наблюдалось у большой части больных, получавших длительную терапию. У многих из них отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. При повышении уровня азота мочевины более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением уровня азота мочевины или без него, а также при подозрении на нарушение функции почек требуется тщательное обследование пациента, снижение дозы или полная отмена препарата. Клинически значимое появление патологического мочевого осадка и повышение уровня азота мочевины в крови (или сывороточного креатинина) под действием Лайкоцина для инъекций не выявлено.

При в/в введении Лайкоцина в высоких дозах наблюдалась частичная нервно-мышечная блокада.

Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует проводить частые определения содержания калия в сыворотке.

Лечение флутаплексом следует проводить под контролем уровня печеночных ферментов в крови (соответствующие лабораторные анализы следует проводить 1 раз в месяц в течение первых 4-х месяцев и далее регулярно).

В случае повышения уровня печеночных ферментов в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормальных значений и/или появления желтухи в отсутствии метастазов в печени применение Флутаплекса следует прекратить.

Больные должны получить рекомендацию незамедлительно, обратиться к врачу при появлении первых симптомов нарушения функции печени, таких, как кожный зуд, потемнение мочи, тошнота, рвота, стойкая потеря аппетита, пожелтение кожных покровов или белков глаз, болезненные ощущения в правом подреберье или гриппоподобные симптомы.

Частичная нервно-мышечная блокада, которая наблюдалась при в/в введении Лайкоцина в высоких дозах, усиливалась при проведении наркоза с применением эфира (как это было показано для неомицина) и ослаблялась неостигмином.

Другие противотуберкулезные средства (стрептомицин, виомицин) оказывают аналогичное и иногда необратимое токсическое действие, в особенности на VIII пару черепно-мозговых нервов и функцию почек (одновременное назначение с Лайкоцином не рекомендуется). Применять Лайкоцин с полимиксином-А сульфатом, колистина сульфатом, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином и неомицином, которые могут оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие, следует с большой осторожностью.

Ввиду возможного усиления противосвертывающего действия при одновременном применении варфарина и Флутаплекса, дозу антикоагулянта следует подбирать под контролем протромбинового времени.

Симптомы: нефротоксический эффект, наблюдавшийся при парентеральном введении капреомицина для инъекций, связан с концентрацией препарата в сыворотке крови.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксические препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов происходит у пациентов с нарушением функции почек или обезвоживанием, а также при лечении препаратами, оказывающими ототоксическое действие. Часто такие больные испытывают головокружение и шум в ушах.

После быстрого в/в введения возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич.

При развитии токсического действия капреомицина наблюдались гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера.

Лечение: мероприятия, направленные на поддержание дыхания, кровообращения, а также тщательный контроль концентрации газов крови, электролитов сыворотки.

Для выведения капреомицина у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек можно применять гемодиализ.

При передозировке, если больной в сознании и без спонтанной рвоты, следует вызвать рвоту. Необходимо применять симптоматическую терапию при постоянном наблюдении за больным и жизненно важными функциями.