Лаквель и Ондантор

• шизофрения;
• маниакальные эпизоды средней и тяжелой степени в структуре биполярного расстройства. Не предотвращает развитие маниакальных и депрессивных эпизодов.

• профилактика и купирование тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химио- или радиотерапией;
• профилактика тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

Принимают внутрь 2 раза/сут, независимо от приема пищи.

Лечение шизофрении

Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

Начиная с 4-го дня доза подбирается индивидуально до достижения эффективной дозы, обычно составляющей 300-450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных расстройств

Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Возрастание суточной дозы не должно быть более чем на 200 мг/сут.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг/сут.

У пациентов пожилого возраста начальная доза составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая обычно меньше, чем у молодых пациентов.

При почечной и/или печеночной недостаточности рекомендуется начинать терапию с дозы 25 мг/сут с последующим ежедневным увеличением на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии. Для взрослых суточная доза, как правило, составляет 8-24 мг. Рекомендуются следующие режимы дозирования препарата Ондантор:

Профилактика и купирование тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химио- или радиотерапией.

При умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии препарат Ондантор назначают:

• взрослым и детям старше 12 лет в дозе 8 мг за 1-2 ч до начала проведения основной терапии с последующим приемом еще 8 мг через 12 ч;
• детям от 3 до 12 лет назначают 4 мг ондансетрона за 30 мин до начала проведения основной химиотерапии с последующим приемом еще 4 мг через каждые 8 ч.

Данные по применению при радиотерапии у детей до 12 лет отсутствуют.

При высокоэметогенной химиотерапии рекомендуемая доза взрослым составляет 24 мг ондансетрона одновременно с приемом дексаметазона внутрь в дозе 12 мг за 1-2 ч до начала проведения химиотерапии.

Для профилактики поздней или длительной рвоты, возникающей через 24 ч, взрослым следует продолжить прием препарата Ондантор внутрь в дозе 8 мг 2 раза/сут в течение 5 дней после окончания основной терапии.

Детям для профилактики тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией ондансетрон обычно вводят в виде раствора для инъекций однократно в/в в дозе 5 мг/м в течение не менее 15 мин непосредственно перед началом химиотерапии с последующим приемом таблеток Ондантор внутрь в дозе 4 мг через 12 ч.

После окончания курса химиотерапии необходимо продолжить прием препарата Ондантор внутрь по 4 мг 2 раза/сут в течение 5 дней для профилактики поздней или длительной рвоты после первых 24 ч.

Профилактика тошноты и рвоты в послеоперационном периоде. Взрослым рекомендуют прием препарата Ондантор внутрь в дозе 16 мг за 1 ч до проведения наркоза.

Для купирования послеоперационной тошноты и рвоты рекомендуется применение ондансетрона для инъекций.

Детям для предупреждения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты ондансетрон назначают только в/в.

Коррекции суточной дозы или частоты приема препарата Ондантор не требуется у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) и у пациентов с нарушением функции почек.

У пациентов с нарушением функции печени доза препарата Ондантор не должна превышать 8 мг/сут.

Пациентам с медленным метаболизмом спартеина/дебризоквин коррекции суточной дозы или частоты приема препарата Ондантор не требуется.

• одновременное применение ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (например, ингибиторов ВИЧ-протеазы, противогрибковых препаратов азоловой структуры, эритромицина, кларитромицина, нефазодона);
• детский возраст (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваниях или других состояниях, предрасполагающих к артериальной гипотензии, пациентам пожилого возраста, при печеночной недостаточности, эпилепсии, судорожных припадках в анамнезе, при одновременном назначении препаратов, удлиняющих интервал QT, пациентам с врожденным увеличением интервала QT или семейной предрасположенностью к его увеличению, при гипокальциемии, гипомагниемии, при наличии факторов риска развития тромбоэмболии венозных сосудов.

Повышенная чувствительность к ондансетрону; одновременное применение ондансетрона с апоморфином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от показаний и лекарственной формы; врожденный синдром удлинения интервала QT.

С осторожностью: у пациентов с повышенной чувствительностью к другим антагонистам 5HT₃ - рецепторов, с нарушениями сердечного ритма и проводимости, со значительными нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с удлинением или риском удлинения интервала QTc, включая пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT, нарушения водно-электролитного баланса или снижение ЧСС; у пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы; у пациентов с подострой непроходимостью кишечника; при одновременном применении с другими серотонинергическими лекарственными препаратами.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко - (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны ЦНС: очень часто - головокружение, сонливость, головная боль; часто - синкопе; нечасто - судороги; редко - поздняя дискинезия; с неустановленной частотой встречаются тревога, враждебность, возбуждение, бессонница, акатизия, тремор, депрессия, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ортостатическая гипотензия, случаи тромбоэмболии венозных сосудов, в т.ч. тромбоэмболия легочных сосудов и глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, запор, диспепсия; редко - желтуха, тошнота, рвота, боль в животе; очень редко - гепатит.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения; нечасто - эозинофилия; очень редко - нейтропения.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT); нечасто - повышение активности ГГТ; повышение концентраций общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия, сахарный диабет.

Аллергические реакции: нечасто - гиперчувствительность, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, кожная сыпь.

Со стороны репродуктивных органов: редко - приапизм.

Прочие: часто - умеренная астения, отеки, увеличение массы тела; редко - боль в пояснице, боль в грудной клетке, субфебрилитет, миалгия, сухость кожи, ослабление зрения.

В период лечения кветиапином наблюдается небольшое дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы, в частности общего и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано в течение первых 2-4 недель терапии кветиапином, без дальнейшего снижения уровня гормонов при длительном лечении. Не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреостимулирующего гормона.

Практически во всех случаях уровень общего и свободного Т4 возвращался к исходному после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения.

Кветиапин, как и другие антипсихотические препараты, может вызвать удлинение интервала QT, но в клинических исследованиях не было выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и постоянным удлинением интервала QT.

При резкой отмене препарата были зарегистрированы случаи синдрома отмены, сопровождающиеся тошнотой, рвотой; редко - бессонницей.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности немедленного тина (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз и дискинезия); редко - головокружение, преимущественно во время быстрого в/в введения.

Со стороны органа зрения: редко - транзиторные расстройства зрения (например, затуманенное зрение, транзиторная слепота), главным образом, во время в/в введения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чувство жара или "приливы"; нечасто - аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; редко - удлинение интервала QT (включая желудочковую тахикардию типа "пируэт").

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - икота, сухость слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - бессимптомное повышение активности АЛТ, ACT (в основном, у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсическая кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия, гиперкреатининемия.

Местные реакции: при в/в введении - жжение в месте введения; при применении суппозиториев - ощущение жжения в области ануса и прямой кишки.

Атипичный антипсихотический препарат (нейролептик), который взаимодействует с различными типами рецепторов нейромедиаторов. Проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5-НТ₂), чем к рецепторам допамина (D₁ и D₂) головного мозга. Обладает также более высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим - по отношению к α₂-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 допаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию. Не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В клинических исследованиях показана эффективность в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на рецепторы 5-НТ₂ и D₂ продолжается до 12 ч после приема препарата.

Противорвотное средство. Эффективно предупреждает и устраняет тошноту и рвоту, возникающие на фоне противоопухолевой химиотерапии или лучевой терапии, а также в послеоперационном периоде. Механизм действия обусловлен способностью ондансетрона селективно блокировать серотониновые 5-HT₃-рецепторы. Полагают, что в возникновении тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой терапии важную роль играет стимуляция афферентных волокон блуждающего нерва серотонином, выделяющимся из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Блокируя 5-HT₃-рецепторы, ондансетрон предупреждает возникновение рвотного рефлекса. Кроме того, ондансетрон угнетает центральные звенья рвотного рефлекса, блокируя 5-HT₃-рецепторы дна IV желудочка (area postrema).

Всасывание и распределение

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью. Установлено, что CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к ферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только в концентрации, в 10-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно применяемой эффективной дозе 300-450 мг/сут.

Выведение

T_1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 73% введенной дозы кветиапина выводится почками и 21% - кишечником, при этом менее 5% кветиапина - в неизмененном виде почками или кишечником.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов с поражением печени (стабилизированный алкогольный цирроз) приблизительно на 25% снижен (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²), однако индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, соответствующих здоровым людям.

После приема внутрь ондансетрон полностью абсорбируется в ЖКТ и подвергается эффекту первого прохождения через печень. Биодоступность составляет около 60%. C_max в плазме крови достигается через 1.5 ч и составляет приблизительно 30 нг/мл после приема препарата в дозе 8 мг. Биодоступность препарата несколько увеличивается при одновременном приеме с пищей, но не изменяется при приеме антацидов.

Распределение ондансетрона при приеме внутрь, в/в или в/м введении одинаково. V_d при достижении равновесного состояния составляет около 140 л. Связывание с белками плазмы крови- 70-76%.

Ондансетрон элиминируется из организма, главным образом, в результате метаболизма в печени при участии нескольких микросомальных ферментов (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4).

Менее 5% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 3 ч. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его повторном приеме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей значения клиренса и V_d зависят от возраста. Коррекция дозы с учетом массы тела пациентов (от 0.1 мг/кг до 4 мг максимально) компенсирует эти изменения и нормализует системную экспозицию ондансетрона у детей.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина КК 15-60 мл/мин) снижены системный клиренс и V_d , что приводит к небольшому и клинически незначимому увеличению T_1/2 -5.4 ч).

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на постоянном гемодиализе, фармакокинетика ондансетрона практически не изменяется.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значительно снижается клиренс ондансетрона, в результате чего T_1/2 увеличивается до 15-32 ч, а биодоступность при пероральном приеме достигает 100% вследствие снижения пресистемного метаболизма.

У лиц пожилого возраста наблюдается небольшое увеличение биодоступности до 65% и T_1/2 до 5 ч.

Распределение ондансетрона зависит от пола, у женщин наблюдается более высокая абсорбция при приеме внутрь, а также снижение системного клиренса и V_d.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов ондансетрона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм ондансетрона.

В начальный период подбора дозы может наблюдаться ортостатическая гипотензия. В этом случае следует вернуться к ранее принимаемой дозе. Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными болезнями и другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии.

Антипсихотические средства (нейролептики), в т.ч. кветиапин, способствуют развитию тромбоэмболических осложнений у пациентов, имеющих предрасположенность к образованию тромбов. До начала терапии кветиапином необходимо выявить все возможные факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов и предпринять соответствующие меры для предупреждения развития тромбоэмболических осложнений.

Не выявлено взаимосвязи между приемом препарата в рекомендованном режиме и увеличением интервала QT. Однако увеличение интервала QT отмечалось при передозировке препарата. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTc, особенно у лиц пожилого возраста, у пациентов с врожденным QT-синдромом, при сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, гипокальциемии или гипомагниемии, а также при наличии семейной предрасположенности к увеличению интервала QT.

Следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС, а также алкоголем.

Необходима осторожность при лечении пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

При лечении кветиапином возможно развитие ЗНС, клинические проявления которого включают гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях необходима отмена препарата и соответствующее лечение.

Следует также учитывать возможность развития поздней дискинезии при длительном применении кветиапина. В этом случае следует снизить дозу препарата или рассмотреть вопрос о его отмене.

При резкой отмене лечения высокими дозами могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены): тошнота, рвота, редко бессонница. Возможно также обострение симптомов психического заболевания и появление непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с этим отмену препарата рекомендуется проводить постепенно.

Лаквель не предназначен для лечения пациентов, страдающих психозами, сопровождающими старческое слабоумие.

Существуют данные о повышенном риске развития цереброваскулярных осложнений у пациентов со старческим слабоумием на фоне применения атипичных нейролептиков.

Следует соблюдать осторожность при назначении Лаквеля пациентам с факторами риска развития инсульта.

Препарат Лаквель содержит лактозу, поэтому его не назначают пациентам с лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы и галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется управление транспортными средствами и работа с механизмами, представляющими опасность.

Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5HT₃-рецепторов.

Известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику. При применении ондансетрона у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение таких пациентов.

Перед применением ондансетрона необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Установлено, что при комбинированном применении ондансетрона и других серотонинергических препаратов возрастает риск развития серотонинового синдрома. Если применение такой комбинации клинически обосновано, необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения ондансетрона пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

CYP3A4 является ключевым ферментом, участвующим в метаболизме кветиапина. При одновременном назначении препаратов, обладающих сильным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4 (противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики) концентрация кветиапина в плазме может существенно повышаться. Так, при одновременном назначении кветиапина и кетоконазола показано увеличение AUC кветиапина в 5-8 раз. По этой причине подобные комбинации лекарств противопоказаны. Также во время лечения Лаквелем не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

При одновременном назначении Лаквеля с препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, такими как карбамазепин или фенитоин, концентрация кветиапина в плазме снижается. Следует тщательно взвесить риск и пользу одновременного назначения Лаквеля и индукторов печеночных ферментов (кроме упомянутых выше, барбитураты, рифампицин). Может потребоваться увеличение дозы Лаквеля, которое проводят постепенно; следует также рассмотреть вопрос о замене Лаквеля на препарат, не индуцирующий микросомальные ферменты печени (например, на вальпроевую кислоту).

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении Лаквеля.

Одновременный прием антипсихотических препаратов рисперидона или галоперидола не оказывает значительного влияния на фармакокинетику кветиапина. Однако одновременный прием тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина приблизительно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина, являющегося ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450, а также при назначении совместно с имипрамином или флуоксетином.

При одновременном назначении Лаквеля и препаратов вальпроевой кислоты их фармакокинетические параметры существенно не изменялись.

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС, а также этанол повышают риск развития побочных эффектов.

Следует соблюдать осторожность при назначении Лаквеля в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (нейролептики, антиаритмические препараты, галофантрин, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол, цизаприд), а также с лекарственными средствами, вызывающими нарушения электролитного баланса (тиазидные диуретики).

Т.к. ондансетрон метаболизируется ферментной системой (цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с индукторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP2D6 и CYP3A) - барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глутетимид, гризеофульвин, динитрогена оксид, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид;
• с ингибиторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP2D6 и CYP3A) - аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты (ингибиторы моноаминоксидазы), хлорамфеникол, циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота и ее соли, эритромицин, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил.

Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с алкоголем, темазепамом, фуросемидом и пропофолом, альфентанилом, тиопенталом.

Данные специальных исследований указывают на то, что ондансетрон может снижать обезболивающий эффект трамадола.

Симптомы: сонливость и чрезмерное седативное действие, тахикардия и снижение АД.

Лечение: специфического антидота нет. В случаях серьезной интоксикации - лечение симптоматическое (поддержание функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции). Тщательный медицинский контроль и наблюдение необходимы до полного выздоровления пациента.

Симптомы: нарушение зрения, запор, снижение АД и вазовагальный эпизод с преходящей атриовентрикулярной блокадой II степени. В исследуемых случаях явления передозировки полностью обратимы.

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию, специфический антидот не известен.