Лаквель и Пентакокс

• шизофрения;
• маниакальные эпизоды средней и тяжелой степени в структуре биполярного расстройства. Не предотвращает развитие маниакальных и депрессивных эпизодов.

Принимают внутрь 2 раза/сут, независимо от приема пищи.

Лечение шизофрении

Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

Начиная с 4-го дня доза подбирается индивидуально до достижения эффективной дозы, обычно составляющей 300-450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных расстройств

Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Возрастание суточной дозы не должно быть более чем на 200 мг/сут.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг/сут.

У пациентов пожилого возраста начальная доза составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая обычно меньше, чем у молодых пациентов.

При почечной и/или печеночной недостаточности рекомендуется начинать терапию с дозы 25 мг/сут с последующим ежедневным увеличением на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Применяют только при чувствительности возбудителя к данному антибиотику.

Рифапентин предназначен для приема внутрь в дозе 600 мг 1-2 раза неделю с интервалом не менее 3 последовательных дней (72 ч) в комбинации с другими противотуберкулезными средствами (этамбуол, пиразинамид, изониазид, стрептомицин).

Лечение проводят по специальной схеме, состоящей из начальной фазы терапии, продолжительностью 2 месяца и последующей фазы, продолжительностью 4 месяца. Выбор противотуберкулезного средства для комбинации производится на основании определения чувствительности возбудителя. Показана эффективность рифапентина в комбинации с этамбутолом, пиразинамидом, изониазидом или стрептомицином.

Лечение проводят под строгим клиническим контролем.

• одновременное применение ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (например, ингибиторов ВИЧ-протеазы, противогрибковых препаратов азоловой структуры, эритромицина, кларитромицина, нефазодона);
• детский возраст (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваниях или других состояниях, предрасполагающих к артериальной гипотензии, пациентам пожилого возраста, при печеночной недостаточности, эпилепсии, судорожных припадках в анамнезе, при одновременном назначении препаратов, удлиняющих интервал QT, пациентам с врожденным увеличением интервала QT или семейной предрасположенностью к его увеличению, при гипокальциемии, гипомагниемии, при наличии факторов риска развития тромбоэмболии венозных сосудов.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко - (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны ЦНС: очень часто - головокружение, сонливость, головная боль; часто - синкопе; нечасто - судороги; редко - поздняя дискинезия; с неустановленной частотой встречаются тревога, враждебность, возбуждение, бессонница, акатизия, тремор, депрессия, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ортостатическая гипотензия, случаи тромбоэмболии венозных сосудов, в т.ч. тромбоэмболия легочных сосудов и глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, запор, диспепсия; редко - желтуха, тошнота, рвота, боль в животе; очень редко - гепатит.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения; нечасто - эозинофилия; очень редко - нейтропения.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT); нечасто - повышение активности ГГТ; повышение концентраций общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия, сахарный диабет.

Аллергические реакции: нечасто - гиперчувствительность, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, кожная сыпь.

Со стороны репродуктивных органов: редко - приапизм.

Прочие: часто - умеренная астения, отеки, увеличение массы тела; редко - боль в пояснице, боль в грудной клетке, субфебрилитет, миалгия, сухость кожи, ослабление зрения.

В период лечения кветиапином наблюдается небольшое дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы, в частности общего и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано в течение первых 2-4 недель терапии кветиапином, без дальнейшего снижения уровня гормонов при длительном лечении. Не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреостимулирующего гормона.

Практически во всех случаях уровень общего и свободного Т4 возвращался к исходному после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения.

Кветиапин, как и другие антипсихотические препараты, может вызвать удлинение интервала QT, но в клинических исследованиях не было выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и постоянным удлинением интервала QT.

При резкой отмене препарата были зарегистрированы случаи синдрома отмены, сопровождающиеся тошнотой, рвотой; редко - бессонницей.

Перечисленные реакции наблюдались при применении рифапентина в составе комбинированной терапии.

Со стороны мочевыделительной системы: пиурия, протеинурия, гематурия, инфекции мочевыводящих путей, эпизоды недержания мочи, цистит, заболевания уретры, пиелонефрит.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипогликемия, повышение содержания небелкового азота, гипергликемия, повышение содержания ЛДГ, гиперфосфатемия, уменьшение массы тела, повышение содержания остаточного азота мочевины, сахарный диабет, повышение активности ЩФ, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиповолемия, увеличение массы тела, порфирия.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лимфопения, нейтропения, лейкоцитоз, нейтрофилия, тромбоцитоз, тромбоцитопения, полицитемия, лимфаденопатия, лимфоцитоз, гематома, гематома, пурпура, тромбоз.

Со стороны организма в целом: боли в спине, боли во всем теле, боли в груди, травматизм, боли в животе, лихорадка, слабость, склонность к отечности, астения, абсцессы.

Дерматологические реакции: сыпь, повышение потоотделения, зуд, акне, кожные заболевания, макуло-папулезная сыпь, экзема, язвенные поражения кожи, крапивница, сухость кожи, фурункулез, нарушение пигментации кожи, грибковый дерматит, заболевания ногтей, эритематозная сыпь, алопеция.

Со стороны дыхательной системы: кровохарканье, кашель, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, фарингит, одышка, плеврит, громкое дыхание, пневмоторакс, пневмония, ринит, диспноэ, плевральный выпот, пневмонит, синусит, увеличение количества мокроты, легочный фиброз, застой верхних дыхательных путей, астма, бронхоспазм, отек гортани.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, диспепсия, рвота, тошнота, запор, диарея, геморрой, повышение активности АЛТ и АСТ, гастроэнтерит, гастрит, эзофагит, хейлит, ухудшение состояния зубов, панкреатит, проктит, увеличение объема слюнных желез, тенезмы, неспецифические желудочно-кишечные нарушения, билирубинемия, гепатомегалия, желтуха, гепатотоксичность, гипербилирубинемия, порфирия, диарея, обусловленная Clostridium difficile.

Инфекции: грипп, туберкулезные инфекция, другие инфекции, опоясывающий лишай, инфицирование паразитами и простейшими.

Со стороны ЦНС: бессонница, сонливость, неспецифические судороги, дисфония, гипестезия, кривошея, гипорефлексия, менингит, ступор, мигрень, тревога, нарушение сознания, ступор.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, артроз, подагра, миалгия, миозит, перелом костей, мышечная слабость, мышечный спазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, синкопе, тахикардия, пальпитация, ортостатическая гипотензия, перикардит, тромбофлебит глубоких вен, сосудистые нарушения, вазодилатация.

Со стороны репродуктивной системы: заболевания полового члена, вагинит, влагалищное кровотечение, лейкоррея, мастит грудной железы у мужчин, заболевания предстательной железы.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, неспецифические нарушения слуха, средний отит, боли в ушах, наружный отит, перфорация барабанной перепонки, боли в глазах, глазные нарушения, потеря вкусовых ощущений.

Злокачественные новообразования: легочная карцинома, неспецифическая неоплазма, карцинома, липома.

Прочие: изменение цвета жидких сред организма.

Атипичный антипсихотический препарат (нейролептик), который взаимодействует с различными типами рецепторов нейромедиаторов. Проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5-НТ₂), чем к рецепторам допамина (D₁ и D₂) головного мозга. Обладает также более высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим - по отношению к α₂-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 допаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию. Не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В клинических исследованиях показана эффективность в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на рецепторы 5-НТ₂ и D₂ продолжается до 12 ч после приема препарата.

Противотуберкулезный антибиотик группы рифамицина, представляет собой циклопентильный рифамицин. Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу чувствительных штаммов Mycobacterium tuberculosis, но не в клетках млекопитающих. В терапевтических дозах рифапентин проявляет бактерицидную активность в отношении внутриклеточных и внеклеточных форм Mycobacterium tuberculosis. Рифапентин и его активный метаболит (25-дезацетилрифапентин) накапливаются в человеческих моноцитарных макрофагах с соотношением внутри-/внеклеточного содержания приблизительно 24:1 и 7:1 соответственно.

Существует перекрестная резистентность штаммов Mycobacterium tuberculosis между рифапентином и рифамицином. Перекрестной резистентности между рифапентином и другими противотуберкулезными средствами не наблюдалось.

Всасывание и распределение

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью. Установлено, что CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к ферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только в концентрации, в 10-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно применяемой эффективной дозе 300-450 мг/сут.

Выведение

T_1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 73% введенной дозы кветиапина выводится почками и 21% - кишечником, при этом менее 5% кветиапина - в неизмененном виде почками или кишечником.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов с поражением печени (стабилизированный алкогольный цирроз) приблизительно на 25% снижен (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²), однако индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, соответствующих здоровым людям.

После приема внутрь в дозе 600 мг C_max рифапентина в плазме крови достигается через 4-6 ч. При приеме рифапентина жирной пищей AUC и C_max возрастали на 43% и 44% соответственно.

Связывание рифапентина с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) составляет 97.7%.

Под влиянием эстераз метаболизируется с образование активного метаболита 25-дезацетилрифапентина.

T_1/2 составляет 13.19±1.38 ч. Выводится с калом (70%) и с мочой (17%). В течение 7 дней из организма выводится 80% активного вещества.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения рифапентина при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли рифапентин с грудным молоком у человека. Следует иметь в виду, что на фоне применения препарата грудное молоко может приобретать красновато-оранжевую окраску. При необходимости применения рифапентина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях показано, что рифапентин оказывает эмбриофетотоксическое действие у животных.

Безопасность и эффективность рифапентина у пациентов моложе 12 лет не изучена.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, учитывая возможное ухудшение функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы, наличие сопутствующих заболеваний и одновременное применение других лекарственных средств.

В начальный период подбора дозы может наблюдаться ортостатическая гипотензия. В этом случае следует вернуться к ранее принимаемой дозе. Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными болезнями и другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии.

Антипсихотические средства (нейролептики), в т.ч. кветиапин, способствуют развитию тромбоэмболических осложнений у пациентов, имеющих предрасположенность к образованию тромбов. До начала терапии кветиапином необходимо выявить все возможные факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов и предпринять соответствующие меры для предупреждения развития тромбоэмболических осложнений.

Не выявлено взаимосвязи между приемом препарата в рекомендованном режиме и увеличением интервала QT. Однако увеличение интервала QT отмечалось при передозировке препарата. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTc, особенно у лиц пожилого возраста, у пациентов с врожденным QT-синдромом, при сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, гипокальциемии или гипомагниемии, а также при наличии семейной предрасположенности к увеличению интервала QT.

Следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС, а также алкоголем.

Необходима осторожность при лечении пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

При лечении кветиапином возможно развитие ЗНС, клинические проявления которого включают гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях необходима отмена препарата и соответствующее лечение.

Следует также учитывать возможность развития поздней дискинезии при длительном применении кветиапина. В этом случае следует снизить дозу препарата или рассмотреть вопрос о его отмене.

При резкой отмене лечения высокими дозами могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены): тошнота, рвота, редко бессонница. Возможно также обострение симптомов психического заболевания и появление непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с этим отмену препарата рекомендуется проводить постепенно.

Лаквель не предназначен для лечения пациентов, страдающих психозами, сопровождающими старческое слабоумие.

Существуют данные о повышенном риске развития цереброваскулярных осложнений у пациентов со старческим слабоумием на фоне применения атипичных нейролептиков.

Следует соблюдать осторожность при назначении Лаквеля пациентам с факторами риска развития инсульта.

Препарат Лаквель содержит лактозу, поэтому его не назначают пациентам с лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы и галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется управление транспортными средствами и работа с механизмами, представляющими опасность.

Не следует применять в качестве еженедельной длительной терапии (в течение 4 месяцев) в комбинации с изониазидом у ВИЧ-серопозитивных пациентов с туберкулезом легких из-за более высокой степени неэффективности лечения и/или развития рецидива туберкулеза в присутствии рифампин-резистентных штаммов.

Рифапентин не изучен как часть начальной терапии (в течение 2 месяцев) у ВИЧ-серопозитивных пациентов с туберкулезом легких.

Не следует применять рифапентин в качестве монотерапии.

С осторожностью следует применять рифапентин у пациентов с кавернозным туберкулезом легких и/или наличием возбудителя в мокроте после начальной фазы терапии или при наличии двустороннего поражения легких, в связи с более высоким риском рецидива.

У ВИЧ-серопозитивных пациентов, получающих терапию рифапентином в продолжительной фазе лечения (в течение 4 месяцев), наблюдается более высокая частота рецидива туберкулеза. Фактором риска рецидива является наличие, наряду с поражением легких, внелегочного туберкулеза, низкий уровень CD4-клеток, применение противогрибковых средств производных азола и более молодой возраст пациента.

Нельзя исключить появление гипербилирубинемии вследствие конкуренции за пути выведения между рифапентином и билирубином, т.к. между рифампином и билирубином данная конкуренция наблюдается. В период лечения следует контролировать уровень билирубина в крови.

У пациентов с заболеваниями или состояниями, предрасполагающими к развитию невропатии (в т.ч. дефицит питания, ВИЧ-инфекция, почечная недостаточность, алкоголизм, а также беременность и период грудного вскармливания) во избежание развития периферической невропатии следует одновременно применять пиридоксин (витамин B₆).

На фоне применения рифапентина возможно преимущественно красно-оранжевое окрашивание тканей и/или жидкостей организма (например, кожи, зубов, языка, мочи, кала, слюны, мокроты, слез, пота, спинномозговой жидкости).

Не следует применять рифапентин у пациентов с порфирией, учитывая, что рифампин вызывает обострение данного заболевания.

В случае развития на фоне лечении диарей, вызванной Clostridium difficile следует немедленно начать соответствующую терапию.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, учитывая возможное ухудшение функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы, наличие сопутствующих заболеваний и одновременное применение других лекарственных средств.

Безопасность и эффективность рифапентина у пациентов моложе 12 лет не изучена.

CYP3A4 является ключевым ферментом, участвующим в метаболизме кветиапина. При одновременном назначении препаратов, обладающих сильным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4 (противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики) концентрация кветиапина в плазме может существенно повышаться. Так, при одновременном назначении кветиапина и кетоконазола показано увеличение AUC кветиапина в 5-8 раз. По этой причине подобные комбинации лекарств противопоказаны. Также во время лечения Лаквелем не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

При одновременном назначении Лаквеля с препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, такими как карбамазепин или фенитоин, концентрация кветиапина в плазме снижается. Следует тщательно взвесить риск и пользу одновременного назначения Лаквеля и индукторов печеночных ферментов (кроме упомянутых выше, барбитураты, рифампицин). Может потребоваться увеличение дозы Лаквеля, которое проводят постепенно; следует также рассмотреть вопрос о замене Лаквеля на препарат, не индуцирующий микросомальные ферменты печени (например, на вальпроевую кислоту).

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении Лаквеля.

Одновременный прием антипсихотических препаратов рисперидона или галоперидола не оказывает значительного влияния на фармакокинетику кветиапина. Однако одновременный прием тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина приблизительно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина, являющегося ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450, а также при назначении совместно с имипрамином или флуоксетином.

При одновременном назначении Лаквеля и препаратов вальпроевой кислоты их фармакокинетические параметры существенно не изменялись.

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС, а также этанол повышают риск развития побочных эффектов.

Следует соблюдать осторожность при назначении Лаквеля в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (нейролептики, антиаритмические препараты, галофантрин, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол, цизаприд), а также с лекарственными средствами, вызывающими нарушения электролитного баланса (тиазидные диуретики).

Рифапентин – индуктор изоферментов цитохрома P450, поэтому при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися этой ферментной системой, такими как ингибиторы протеазы, ингибиторы обратной транскриптазы, может вызывать значительное уменьшение концентрации этих препаратов в плазме крови и потерю их терапевтического эффекта.

Рифапентин способен уменьшать эффективность гормональных контрацептивов (в период лечения пациенты должны применять надежные средства негормональной контрацепции).

Рифапентин является индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C8/9, поэтому при одновременном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися данными изоферментами, возможно усиление их метаболизма. Индукция изоферментов, вызванная рифапентином, наблюдается в течение 4 сут после приема первой дозы и возвращается к исходному уровню через 14 дней после отмены рифапентина. Кроме того, степень индукции ферментов рифапентином зависит от его дозы и частоты применения: менее выраженная активность наблюдается при пероральной дозе 600 мг с интервалом 72 ч, по сравнению с ежедневным приемом.

При одновременном применении с рифапентином может потребоваться коррекция дозы следующих лекарственных средств, метаболизирующихся при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C8/9: варфарин, фенитоин, хинидин, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, галоперидол, фенобарбитал, диазепам, пропранолол, дилтиазем, нифедипин, верапамил, дигоксин, преднизон, клофибрат, гипогликемические средства производные сульфонилмочевины, этинилэстрадиол, левоноргестрел, циклоспорин, такролимус, теофиллин, метадон, сильденафил, левотироксин, амитриптилин, нортриптилин.

Симптомы: сонливость и чрезмерное седативное действие, тахикардия и снижение АД.

Лечение: специфического антидота нет. В случаях серьезной интоксикации - лечение симптоматическое (поддержание функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции). Тщательный медицинский контроль и наблюдение необходимы до полного выздоровления пациента.