Лакеа H и Сафоцид

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия); снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

Сочетанные инфекции мочеполового тракта, передающиеся половым путем:

• гонорея;
• трихомониаз;
• хламидиоз;
• бактериальный вагиноз;
• грибковые инфекции;
• сопутствующие специфические и неспецифические циститы, уретриты, вульвовагиниты, цервициты.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза комбинации в пересчете на лозартан 50-100 мг 1 раз/сут. Максимальная доза - 100 мг 1 раз/сут.

Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 3 недель терапии.

Препарат следует принимать внутрь - одновременно все 4 таб. (1 таб. флуконазола, 1 таб. азитромицина и 2 таб. секнидазола), входящие в состав блистера, с учетом приема пищи (т.к. всасывание азитромицина меняется при одновременном приеме пищи, его лучше принять за 1 ч до еды или через 2 ч после еды), однократно.

Анурия; тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин); тяжелые нарушения функции печени; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам препарата; повышенная чувствительность к производным сульфонамида.

С осторожностью

Нарушения водно-электролитного баланса крови (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия), двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной функционирующей почки, состояние после трансплантации почки, гиперкальциемия, гиперурикемия и/или подагра, отягощенный аллергологический анамнез, бронхиальная астма, системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка), одновременное применение НПВС, в т.ч., ингибиторов ЦОГ-2, сахарный диабет, нарушение функции печени, нарушения функции почек (КК от 30-50 мл/мин), гиповолемия (в т.ч. на фоне приема диуретиков в высоких дозах), острый приступ закрытоугольной глаукомы.

• одновременный прием астемизола, эритромицина, пимозида, хинидина, цизаприда, эрготамина, дигидроэрготамина;
• одновременный прием других препаратов, удлиняющих интервал QT;
• органические заболевания ЦНС;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность при КК менее 40 мл/мин;
• заболевания крови (в т.ч. в анамнезе);
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к флуконазолу и другим азольным соединениям;
• повышенная чувствительность к флуконазолу (в т.ч. к другим азольным противогрибковым лекарственным средствам в анамнезе), азитромицину (в т.ч. к макролидам), секнидазолу (в т.ч. к другим нитроимидазолам);
• повышенная чувствительность к другим компонентам таблеток, входящих в состав набора.

С осторожностью следует применять препарат одновременно с рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450; одновременно с варфарином, дигоксином, терфенадином; при потенциально проаритмогенных состояниях у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса); одновременно с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT (антиаритмические препараты IA и III класса), при аритмии (риск развития желудочковых аритмий и удлинения интервала QT), при умеренных нарушениях функции печени и почек, при миастении.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек (включая отек гортани и языка, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки), уртикарная сыпь.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, экхимоз, гемолиз, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, бессонница, повышенная утомляемость; нечасто - мигрень, тревожность, спутанность сознания, депрессия, нарушения сна, нарушение памяти, сонливость, нервозность, парестезия, тремор, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия (дозозависимая), ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто - AV-блокада II степени, боль за грудиной, инфаркт миокарда, аритмии; редко - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних отделов дыхательных путей, синусит, отек слизистой оболочки носа, заложенность носа; нечасто - фарингит, ларингит, ринит, диспноэ, бронхит, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе; редко - гепатит, нарушение функции печени.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекции мочевыводящего тракта, частое мочеиспускание, никтурия, глюкозурия.

Со стороны половой системы: нечасто - ослабление либидо, снижение потенции.

Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрения, чувство жжения в глазах, конъюнктивит.

Со стороны кожных покровов: часто - алопеция, сухость кожи, эритема, фоточувствительность, повышенное потоотделение; нечасто - крапивница, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, боль в спине; нечасто - артралгия.

Прочие: часто - астения, слабость, периферические отеки; нечасто - анорексия, обострение течения подагры.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гиперкалиемия, незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита; нечасто - умеренное повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, гипергликемия, гиперурикемия, нарушения со стороны водно-электролитного баланса; редко - повышение активности АЛТ; очень редко - повышение активности ACT и концентрации билирубина.

Флуконазол

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, изменение вкуса, диспепсия, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение концентрации щелочной фосфатазы, холестаз, повышение активности "печеночных" ферментов, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом.

Аллергические реакции: кожная сыпь, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактические реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsade de pointes).

Прочие: нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, повышенное потоотделение, миалгия, астения, слабость, лихорадка.

Азитромицин

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, тошнота, рвота, запор, боль в животе, снижение аппетита, гастрит, мелена, холестатическая желтуха, повышение активности "печеночных" трансаминаз, кандидоз слизистой оболочки полости рта, диарея, расстройство пищеварения, изменение цвета языка, псевдомембранозный колит, панкреатит, гепатит, дисфункция печени, повышение концентрации билирубина, печеночная недостаточность, некроз печени (возможно со смертельным исходом), фульминантный гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, крапивница, анафилактическая реакция, включая отек (в редких случаях со смертельным исходом), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны половой системы: вагинальный кандидомикоз, вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке, аритмия, снижение АД, желудочковая тахикардия, увеличение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, вертиго, сонливость, судороги, парестезия, гипестезия, бессонница, гиперактивность, агрессивность, беспокойство, тревога, нервозность, обморок.

Со стороны системы кроветворения: лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, нейтрофилия.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты, нарушение восприятия вкуса и запаха.

Прочие: астения, фотосенсибилизация, конъюнктивит, нарушение четкости зрения, эозинофилия, миастения, артралгия, периферические отеки, недомогание, изменение концентрации калия.

Секнидазол

Возможные побочные эффекты, отмечавшиеся при приеме производных имидазола:

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, "металлический" привкус во рту, глоссит, стоматит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение, нарушение координации движений, атаксия, парестезии, полиневропатия.

Аллергические реакции: крапивница.

Комбинированное антигипертензивное средство. Лозартан и гидрохлоротиазид оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Лозартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁) для приема внутрь. In vivo и in vitro лозартан и его фармакологически активный метаболит Е-3174 блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II на AT₁ -рецепторы независимо от пути его синтеза: приводит к повышению активности ренина плазмы крови, снижает концентрацию альдостерона в плазме крови. Лозартан косвенно вызывает активацию АТ₂-рецепторов за счет повышения концентрации ангиотензина II. Не подавляет активность кининазы II, фермента, который участвует в метаболизме брадикинина. Снижает ОПСС, давление в малом круге кровообращения, уменьшает постнагрузку на миокард, оказывает диуретический эффект. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Прием лозартана 1 раз/сут приводит к статистически значимому снижению систолического и диастолического АД.

Лозартан равномерно контролирует АД в течение суток, при этом антигипертензивный эффект соответствует естественному циркадному ритму. Снижение АД в конце действия дозы препарата составляло примерно 70-80% от максимального эффекта лозартана, через 5-6 ч после приема внутрь. Синдром отмены отсутствует.

Лозартан не оказывает клинически значимого действия на ЧСС, обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивным эффектом, действие которого развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное АД. Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Максимальный антигипертензивный эффект наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы, стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает концентрацию калия в плазме крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и, вследствие подавления эффектов альдостерона, может способствовать уменьшению потери калия, связанной с приемом диуретика. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Комбинированный набор, содержащий противогрибковый препарат, антибиотик и антибактериальный препарат с противопротозойной активностью.

Флуконазол

Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиандрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulation (в т.ч. при иммунодепрессии).

Азитромицин

Антибактериальное средство широкого спектра действия, азалид, действует бактериостатически. Связываясь с 50S субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий, в высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект. Активен в отношении вне- и внутриклеточных возбудителей.

Чувствительные к азитромицину микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы - Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae; анаэробные микроорганизмы - Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.; другие микроорганизмы - Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi.

Микроорганизмы с приобретаемой резистентностью к азитромицину: аэробные грамположительные микроорганизмы - Streptococcus pneumoniae (пенициллинрезистентные штаммы и штаммы со средней чувствительностью к пенициллину).

Микроорганизмы с природной резистентностью: аэробные грамположительные микроорганизмы - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллинрезистентные штаммы); анаэробные микроорганизмы - Bacteroides fragilis.

Описаны случаи перекрестной резистентности между Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные штаммы) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Секнидазол

Противомикробное бактерицидное средство - синтетическое производное нитроимидазола. Активен в отношении облигатных анаэробных бактерий (споро- и неспорообразующих), возбудителей некоторых протозойных инфекций: Trichomonas spp., Giardia lamblia, Entamoeba histolytica. Не активен в отношении аэробных бактерий.

Взаимодействует с ДНК микробной клетки, вызывает нарушение спиральной структуры, разрыв нитей, подавление синтеза нуклеиновых кислот и гибель клетки. Вызывает сенсибилизацию к алкоголю (тетурамоподобное действие).

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном применении не отличается от таковой при их применении при монотерапии.

Лозартан

После приема внутрь лозартан хорошо всасывается из ЖКТ. Подвергается значительному метаболизму при "первом прохождении" через печень, образуя фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) и неактивные метаболиты. Биодоступность составляет примерно 33%. Средние C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Очень плохо проникает через ГЭБ.

Лозартан метаболизируется с образованием активного (Е-3174) метаболита (14%) и неактивных, включая два основных метаболита, образующихся путем гидроксилирования бутильной группы цепи и менее значимый метаболит, N-2-тетразолглюкуронид. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет, приблизительно, 10 мл/сек (600 мл/мин) и 0.83 мл/сек (50 мл/мин) соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 1.23 мл/сек (74 мл/мин) и 0.43 мл/сек (26 мл/мин). T_1/2 лозартана и активного метаболита составляет 2 ч и 6-9 ч, соответственно. Выводится преимущественно с желчью через кишечник - 58%, почками - 35%. Не кумулирует.

При приеме внутрь в дозах до 200 мг лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80%. C_max в плазме крови достигается через 1-5 ч после приема внутрь. Связывание с белками плазмы крови - 64%. Проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится почками. T_1/2 составляет 5-15 ч. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводится в неизменном виде в течение 24 ч.

Флуконазол

Всасывание и распределение

Абсорбция - высокая, биодоступность - 90%. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. После приема внутрь натощак 150 мг T_max - 0.5-1.5 ч, C_max флуконазола в плазме составляет 90% от его концентрации в плазме при в/в введении в той же дозе.

Связь с белками плазмы - 11-12%. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогична таковой в плазме. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 85% от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. V_d приближается к общему содержанию воды в организме.

Метаболизм и выведение

T_1/2 флуконазола составляет около 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80% - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между T_1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Азитромицин

Всасывание и распределение

Азитромицин быстро всасывается из ЖКТ, что обусловлено устойчивостью в кислой среде и липофильностью. Биодоступность после однократного приема 500 мг - 37% (эффект "первого прохождения" через печень). После перорального приема 500 мг C_max составляет 0.4 мг/л, Т_max - 2.5-2.9 ч.

В тканях и клетках концентрация в 10-50 раз выше, чем в сыворотке крови. V_d - 31.1 л/кг. Легко проходит гистогематические барьеры. Хорошо проникает в дыхательные пути, мочеполовые органы и ткани, в предстательную железу, в кожу и мягкие ткани; накапливается в среде с низким рН, в лизосомах (что особенно важно для эрадикации внутриклеточно расположенных возбудителей). Транспортируется также фагоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами и макрофагами (не оказывая существенного влияния на их функцию). Проникает через мембраны клеток и создает высокие концентрации в них. Концентрация в очагах инфекции достоверно выше (на 24-34%), чем в здоровых тканях, и коррелирует с выраженностью воспалительного отека. В очаге воспаления сохраняется в эффективных концентрациях в течение 5-7 дней после приема последней дозы. Связь с белками плазмы - 7-50% (обратно пропорциональна концентрации в крови).

Метаболизм и выведение

В печени деметилируется, образующиеся метаболиты неактивны. Плазменный клиренс - 630 мл/мин.

Выведение азитромицина из плазмы крови проходит в 2 этапа: T_1/2 составляет 14-20 ч в интервале от 8 до 24 ч после приема препарата и 41 ч - в интервале от 24 до 72 ч. Выводится с желчью в неизмененном виде (50%) и почками (6%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Прием пищи изменяет фармакокинетику: при приеме азитромицина в лекарственной форме таблетки C_max увеличивается на 31%, при этом AUC не изменяется.

У пожилых мужчин (65-85 лет) фармакокинетические параметры не меняются, у женщин увеличивается C_max (на 30-50%).

Секнидазол

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая, биодоступность составляет 80%. После однократного приема внутрь в дозе 2 г T_max составляет 4 ч.

Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени.

Выводится с мочой в течение 72 ч (16% дозы).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

На фоне применения лозартана возможны обратимые нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, которые проходят после отмены лозартана. Лекарственные средства, воздействующие на РААС, могут приводить к повышению концентрации мочевины и креатинина в плазме крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Данные изменения функции почек могут быть обратимыми и проходить после отмены терапии.

У пациентов с нарушением функции почек, получавших терапию НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может приводить к дальнейшему ухудшению нарушений функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно обратима, а также повышать концентрацию калия в плазме крови у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию рекомендуется применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а также проводить контроль функции почек до и после начала лечения данной комбинацией.

Следует контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления клинических признаков нарушений водно-электролитного баланса, например, обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиться на фоне сопутствующей диареи или рвоты. У таких пациентов необходим контроль содержания электролитов в плазме крови.

Терапия тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция доз гипогликемических средств для приема внутрь и/или инсулина.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать кратковременное и незначительное повышение концентрации кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе.

В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция, их применение может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез, поэтому перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидный диуретик должен быть отменен.

Повышение концентрации холестерина и триглицеридов крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.

У некоторых пациентов применение тиазидных диуретиков может приводить к гиперурикемии и/или развитию подагры. Поскольку лозартан уменьшает концентрацию мочевой кислоты, его комбинация с гидрохлоротиазидом снижает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Гидрохлоротиазид - сульфонамид, который может вызвать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острого приступа закрытоугольной глаукомы.

У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии в анамнезе указаний на наличие аллергических реакций или бронхиальной астмы. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессировании системной красной волчанки на фоне применения тиазидных диуретиков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении антацидов необходимо соблюдать перерыв 2 ч до приема азитромицина.

В связи с тем, что при совместном применении секнидазола с алкоголем может развиться дисульфирамоподобная реакция (спазмы в животе, тошнота, рвота, головная боль, прилив крови к лицу), в период лечения необходимо избегать употребления этанола.

Секнидазол может вызывать иммобилизацию трепонем, что приводит к ложноположительному тесту Нельсона (реакция иммобилизации бледных трепонем, РИБТ).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Применение набора таблеток Сафоцид, как правило, не влияет на способность к управлению автомобилем и выполнение работ, требующих высокой скорости психических и физических реакций, однако при его приеме возможно развитие головокружения и других побочных эффектов, которые могут оказать влияние на вышеуказанные способности.

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратами калия или калийсодержащими заменителями поваренной соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению концентрации калия в плазме крови, увеличивают риск развития гиперкалиемии.

НПВС, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств, включая лозартан.

Антигипертензивный эффект лозартана, как и других гипотензивных средств, может быть снижен при применении индометацина.

Двойная блокада РААС, т.е. добавление ингибитора АПФ к терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II, возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек.

У пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, двойная блокада РААС (при одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена) сопровождается повышенной частотой развития артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп.

Возможно снижение выведения ионов лития. Поэтому при одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с солями лития следует тщательно контролировать сывороточные концентрации лития.

При одновременном применении с тиазидными диуретиками такие лекарственные средства, как этанол, барбитураты и опиоидные анальгетики могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении возможно усиление гипогликемического действия гипогликемических средств для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и/или инсулина у пациентов с сахарным диабетом; при таких комбинациях возможно повышение толерантности к глюкозе, что может потребовать коррекции доз гипогликемических средств для приема внутрь и/или инсулина.

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами - аддитивный эффект.

Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии колестирамина и колестипола.

При одновременном применении с ГКС, АКТГ наблюдается выраженное снижение содержания электролитов, в частности гипокалиемия.

Наблюдается снижение выраженности терапевтического эффекта гидрохлоротиазида на фоне применения прессорных аминов (например, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин)).

Гидрохлоротиазид усиливает эффект миорелаксантов недеполяризующего типа действия (например, тубокурарина хлорида).

Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсического действия лития. Одновременное применение не рекомендуется.

При одновременном применении с барбитуратами, наркотическими анальгетиками, антидепрессантами, этанолом повышается риск развития ортостатической гипотензии.

Препараты, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол): гидрохлоротиазид способен повышать сывороточную концентрацию мочевой кислоты, поэтому может потребоваться коррекция дозы препаратов урикозурического действия - повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазидных диуретиков может повышать частоту реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Одновременное применение с циклоспорином может повышать риск развития гиперурикемии и привести к обострению течения подагры.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) повышают биодоступность тиазидных диуретиков путем снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Тиазидные диуретики могут снижать почечную экскрецию цитотоксических препаратов (циклофосфамид, метотрексат) и усиливать их миелосупрессивный эффект.

В случае применения салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на ЦНС.

Имеются ограниченные данные о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Вызванная тиазидными диуретиками гипокалиемия или гипомагниемия может приводить к развитию аритмии на фоне применения сердечных гликозидов.

Флуконазол

При одновременном применении астемизола с флуконазолом возможно снижение клиренса астемизола и повышение его концентрации в плазме, что может вызвать удлинение интервала QT и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении пимозида с флуконазолом возможно ингибирование метаболизма пимозида. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении хинидина с флуконазолом возможно ингибирование метаболизма хинидина. Применение хинидина ассоциируется с удлинением интервала QT и редкими случаями развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении флуконазола и эритромицина возможно повышение риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT, развитие желудочковой аритмии типа "пируэт"), вплоть до внезапной остановки сердца.

При одновременном применении цизаприда и флуконазола отмечались случаи серьезных нарушений со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade de pointes). При одновременном приеме флуконазола (200 мг/сут) и цизаприда (20 мг 4 раза/сут) наблюдалось значимое повышение концентрации цизаприда в плазме и увеличение продолжительности интервала QT.

Бензодиазепины (короткого действия): флуконазол увеличивает концентрацию мидазолама после приема последнего внутрь, что может приводить к повышению риска психомоторных эффектов. Флуконазол повышает AUC и T_1/2 триазолама после приема последнего внутрь, вследствие чего возможно повышение эффекта и увеличение продолжительности действия триазолама. При одновременном применении бензодиазепинов короткого действия и флуконазола может потребоваться снижение дозы бензодиазепинов и тщательный контроль состояния пациентов.

Рифампицин повышает метаболизм флуконазола, вследствие чего T_1/2 и концентрация в плазме флуконазола уменьшаются на 20% и 25%) соответственно. Может потребоваться повышение дозы флуконазола.

Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке после приема последнего внутрь, вследствие ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике изоферментом CYP3A4. После в/в введения такролимуса значительных изменений фармакокинетических показателей не наблюдалось. При повышении концентрации такролимуса возрастает риск нефротоксического действия. Необходимо осуществлять контроль концентрации такролимуса и при необходимости проводить коррекцию дозы.

Флуконазол повышает C_max и AUC зидовудина соответственно на 84% и 74%, вследствие снижения его клиренса приблизительно на 45%. Поэтому возможно повышение риска побочных эффектов зидовудина. Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития связанных с зидовудином побочных реакций.

Некоторые азолы в сочетании с терфенадином ассоциировались с возникновением серьезных нарушений ритма, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade de pointes), вследствие увеличения продолжительности интервала QT на ЭКГ. Исследования, проведенные с флуконазолом, показали, что при суточной дозе флуконазола 200 мг не наблюдалось удлинения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 400 или 800 мг наблюдалось значимое повышение концентрации терфенадина в плазме. Прием флуконазола в дозе 400 мг и более в сочетании с терфенадином противопоказан. Пациенты должны тщательно наблюдаться при одновременном приеме терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/cут.

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40% (клиническая значимость маловероятна).

Флуконазол увеличивает концентрацию в плазме и T_1/2 гипогликемических лекарственных средств для перорального применения, производных сульфонилмочевины: хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида. Следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови (риск гипогликемии) и, если необходимо, производить коррекцию дозы пероральных гипогликемических лекарственных средств.

При одновременном приеме флуконазола во время лечения производными кумарина (варфарин) наблюдалось увеличение протромбинового времени. У пациентов, одновременно получающих непрямые антикоагулянты, производные кумарина, требуется тщательный контроль протромбинового времени.

Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к увеличению концентрации последнего в плазме; при одновременном применении описаны случаи увеита.

Флуконазол снижает клиренс теофиллина и повышает его концентрацию плазме. Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина.

Флуконазол клинически значимо повышает концентрацию в плазме фенитоина. При одновременном применении необходимо осуществлять контроль концентрации фенитоина в плазме и, при необходимости, проводить коррекцию дозы.

Флуконазол повышает AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и циклоспорина (2.7 мг/кг/сут) у пациентов с трансплантацией почки величина AUC циклоспорина была повышена в 1.8 раза.

При одновременном применении флуконазола в дозе 50 мг и пероральных контрацептивов не наблюдалось значимых изменений плазменных концентраций этинилэстрадиола и левоноргестрела, но при применении 200 мг флуконазола наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела - на 24%. Поэтому не ожидается влияния флуконазола на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.

Азитромицин

Антациды (алюминий и магнийсодержащие), этанол и пища замедляют и снижают абсорбцию азитромицина.

При совместном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах) изменения протромбинового времени не выявлено, однако, учитывая, что при взаимодействии макролидов и варфарина возможно усиление антикоагуляционного эффекта, пациентам необходим тщательный контроль протромбинового времени.

Азитромицин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в крови карбамазепина, циметидина, диданозина, эфавиренза, флуконазола, индинавира,мидазолама, теофиллина, триазолама, триметоприма/сульфаметоксазола, цетиризина, силденафила, аторвастатина, рифабутина и метилпреднизолона при одновременном применении.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном назначении терфенадина и азитромицина, поскольку было установлено, что одновременный прием терфенадина и различных видов антибиотиков вызывает аритмию и удлинение интервала QT. Исходя из этого, нельзя исключить вышеуказанных осложнений при совместном приеме терфенадина и азитромицина.

Эрготамин и дигидроэрготамин: усиление токсического действия (вазоспазм, дизестезия).

Макролиды замедляют выведение, повышают концентрацию в плазме и токсичность циклосерина, непрямых антикоагулянтов, метилпреднизолона, фелодипина, а также лекарственных средств, подвергающихся микросомальному окислению (карбамазепин, терфенадин, циклоспорин, гексобарбитал, алкалоиды спорыньи, вальпроевая кислота, дизопирамид, бромокриптин, фенитоин, пероральные гипогликемические лекарственные средства), однако при применении азалидов (в т.ч. азитромицина) такого вида взаимодействия не отмечалось.

Линкозамиды ослабляют, а тетрациклин и хлорамфеникол усиливают эффективность азитромицина.

При совместном приеме дигоксина и азитромицина необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови, т.к. многие макролиды повышают всасывание дигоксина в кишечнике, увеличивая тем самым его концентрацию в плазме крови.

При необходимости совместного применения азитромицина с циклоспорином рекомендуется контролировать содержание циклоспорина в крови из-за значительного увеличения AUC.

При одновременном применении с зидовудином азитромицин не влияет на фармакокинетические параметры зидовудина в плазме крови или на выведение почками зидовудина и его глюкуронированного метаболита. Тем не менее, увеличивается концентрация активного метаболита - фосфорилированного зидовудина в моноцитах. Клиническое значение данного факта не известно.

При одновременном применении с нелфинавиром возможно увеличение концентрации азитромицина в плазме крови, не сопровождающееся значимым увеличением побочных реакций и не требующее коррекции дозы препаратов.

Секнидазол

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов. Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид). При одновременном приеме с препаратами лития повышает его концентрацию в плазме.

Усиливает гипогликемический эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств.

Аналогично дисульфираму вызывает непереносимость этанола.

Случаи передозировки набора таблеток Сафоцид не описаны. В случае передозировки следует немедленно обратиться к врачу.

Флуконазол

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое; промывание желудка (при необходимости), форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Азитромицин

Симптомы: тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея.

Лечение: симптоматическое; прием активированного угля, контроль жизненно важных функций.

Секнидазол

В случае подозрения на передозировку необходимо проводить поддерживающее и симптоматическое лечение; промывание желудка, прием активированного угля.