Лаконивир и Цебанекс

Лечение инфекции, вызванной ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1), у взрослых пациентов - в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в качестве терапии первой линии.

Цефоперазон + сульбактам показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
• сепсис;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции мочеполового тракта.

Для приема внутрь.

Применяют только в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Рекомендуемая доза - 25 мг 1 раз/сут во время еды.

Внутривенно и внутримышечно.

Применение у взрослых

У взрослых цефоперазон + сульбактам рекомендуется использовать в следующих суточных дозах:

Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза цефоперазона + сульбактама может быть увеличена до 8 г (при соотношении основных компонентов 1:1, т. е. 4 г цефоперазона и 4 г сульбактама). При необходимости введения более 8 г (при соотношении основных компонентов 1:1) увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Применение при нарушении функции почек

Больные с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин должны получать максимум 1 г сульбактама каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 2 г), больные с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин - максимум 500 мг сульбактама каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона.

Фармакокинетика сульбактама значительно изменяется при гемодиализе. Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови несколько снижается во время гемодиализа. В связи с этим введение препарата следует проводить после диализа. У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек, если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона не проводится, максимальная суточная доза не должна превышать 2 г (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей

У детей цефоперазон + сульбактам рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза цефоперазона + сульбактама может быть увеличена до 160 мг/кг/сут (при соотношении основных компонентов 1:1, т. е. 80 мг/кг/сут цефоперазона и 80 мг/кг/сут сульбактама). При необходимости введения более 160 мг/кг/сут (при соотношении основных компонентов 1:1) увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

Применение у новорожденных

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Способ приготовления растворов для парентерального применения

Приготовление раствора

Внутримышечное введение

Для приготовления раствора для внутримышечного введения можно использовать воду для инъекций (см. таблицу выше).

Для удобства введения также можно приготовить раствор препарата с концентрацией цефоперазона 250 мг/мл или более. В данном случае раствор готовят в два этапа, используя в качестве растворителей сперва воду для инъекций, а затем 2% раствор лидокаина гидрохлорида (см. ниже), так как для первоначального растворения раствор лидокаина гидрохлорида непосредственно применять нельзя.

Приготовление раствора с использованием лидокаина. Первоначально порошок растворяют в 1,3 мл стерильной воды для инъекций, а затем прибавляют 0,4 мл 2% раствора лидокаина гидрохлорида. Суммарный объем растворителя составляет 1,7 мл. Конечный раствор будет содержать в 1 мл 0,5% раствора лидокаина гидрохлорида около 250 мг цефоперазона и около 250 мг сульбактама.

Внутривенное введение

Для приготовления раствора для инфузий 1 г (0,5 г + 0,5 г) цефоперазона + сульбактама растворяют в начальном объеме (примерно 3,4 мл) одного из следующих инфузионных растворов: 5% раствор глюкозы (декстрозы), 5% раствор глюкозы в физиологическом растворе, 5% раствор глюкозы в 0,225% растворе хлорида натрия, 0,9% раствор хлорида натрия или стерильная вода для инъекций, а затем разбавляют до 20 мл тем же раствором.

Приготовления раствора с использованием шатана Рингера. Так как лактат Рингера не пригоден для первоначального разведения, раствор готовят в два этапа: сначала используют стерильную воду для инъекций (см. таблицу выше), а затем полученный раствор разводят раствором лактата Рингера до концентрации сульбактама 5 мг/мл (2 мл начального раствора разводят в 50 мл раствора лактата Рингера или 4 мл в 100 мл раствора лактата Рингера).

Инфузию проводят в течение 15-60 мин.

Для внутривенной инъекции содержимое каждого флакона следует растворить в 3.4 мл одного из растворителей, описанных в приготовлении раствора для инфузий (см. выше) и вводить в течение минимум 3 минут.

Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременный прием с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме (поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или к развитию устойчивости к рилпивирину или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы) - противосудорожными средствами (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), противотуберкулезными средствами (рифабутин, рифампицин, рифапентин); ингибиторами протоновой помпы (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол), ГКС системного действия (дексаметазон при приеме более 1 раза), препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); повышенная чувствительность к рилпивирину.

• аллергия на пенициллины, сульбактам, цефоперазон или любые другие бета-лактамные антибиотики.

С осторожностью: при тяжелых нарушениях функции печени и почек; при колите (в том числе в анамнезе); у недоношенных новорожденных.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота; нечасто - дискомфорт в области живота.

Со стороны ЦНС: часто - депрессия, бессонница, необычные сновидения, расстройство сна, головокружение, головная боль; нечасто - снижение настроения, сонливость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; при комбинированной антиретровирусной терапии возможна липодистрофия у ВИЧ-инфицированных пациентов, при которой наблюдается потеря подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накопление жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофия молочных желез и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").

Со стороны иммунной системы: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета).

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности трансаминаз. Также наблюдались случаи снижения концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности АСТ, АЛТ, панкреатической амилазы, липазы, повышение содержания билирубина, общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) - 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл. Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых четырех недель терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й недели; среднее изменение после 48 недель терапии составляло 0.09 мг/дл (диапазон: от - 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл); у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимо с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек (эти изменения были расценены как клинически незначимые).

Общие реакции: часто - усталость.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С: частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. Фармакокинетическое действие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

Препарат обычно хорошо переносится. Отмечались следующие реакции:

Сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления.

Желудочно-кишечный тракт: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, крапивница, а также зуд, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок. Риск реакций выше у больных с аллергическими реакциями в анамнезе.

Система кроветворения: снижение числа нейтрофилов; при длительном лечении -обратимая нейтропения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, преходящая эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, гипопротромбинемия, кровотечения (вследствие дефицита витамина К).

Местные реакции: препарат хорошо переносится при внутримышечном введении. Иногда после внутримышечной инъекции наблюдается преходящая боль и жжение в месте инъекции. При внутривенном введении через катетер может развиться флебит в месте введения.

Лабораторные показатели: преходящее повышение «печеночных» трансаминаз -аспартатаминотрансферазы, АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови, гематурия, гиперкреатининемия. У некоторых пациентов во время лечения наблюдалась ложноположительная проба Кумбса. При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Другие: головная боль, лихорадка, озноб, васкулит.

Противовирусное средство, диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением EC₅₀ при ВИЧ-1/IIIВ, равным 0.73 нМоль (0.27 нг/мл).

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, E, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 0.07 до 1.01 нМ (0.03-0.37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 2.88 до 8.45 нМ (1.06-3.10 нг/мл).

Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеотидными/нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ставудином и тенофовиром), с ингибиторами протеазы (ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром), с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (эфавирензем, этравирином и невирапином), а также в комбинации с ингибитором слияния - энфувиртидом и антагонистом CCR 5 корецептора - маравироком. Рилпивирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.

Антибактериальным компонентом цефоперазона + сульбактама является цефоперазон - цефалоспориновый антибиотик третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter), но является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам микроорганизмами. Сульбактам связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, в результате чего комбинация цефоперазона и сульбактама часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем просто цефоперазон.

Комбинация цефоперазона с сульбактамом активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides species, Staphylococcus species, Acinelobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Цефоперазон + сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра следующих клинически значимых микроорганизмов:

Грамположителъные микроорганизмы

Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы

Escherichia coli, Klebsiella species, Enterobacter species, Citrobacter species, Haemophilis influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia species, Serratia species (включая Serratia marcescens). Salmonella species и Shigella species, Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas species, Acinelobacler calcoacelicus. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordelella pertussis, Yersinia enlerocolitica.

Анаэробные микроорганизмы

Грамотрицательные палочки (включая Bacleroides fragilis, другие Bacteroides species и Fusobacterium species).

Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus species, Peplostreplococcus species и Veillonella species).

Грамположительные палочки (включая Clostridium species, Eubacterium species и Lactobacillus species).

После приема внутрь C_max рилпивирина в плазме крови достигались в течение 4-5 ч. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна. Биодоступность рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). При приеме с напитком, обогащенным белками, биодоступность оказывалась на 50% ниже, чем при его одновременном приеме с пищей.

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 99.7%. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей), не изучалось.

Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой изоферментами CYP3А.

Конечный T_1/2 рилпивирина составляет примерно 45 ч. После приема однократной дозы ¹⁴С-рилпивирина внутрь, около 85% и 6.1% дозы, содержащей радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно.

Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25% от введенной дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1% от принятой дозы).

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и другие.

Максимальные концентрации сульбактама и цефоперазона после внутривенного введения 2 г цефоперазона сульбактама (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составляют в среднем 130.2 мкг/мл и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (Vd 18,0-27,6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (V_d = 10.2-11.3 л).

Примерно 84% сульбактама и 25% цефоперазона выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится в основном с желчью. При парентеральном введении препарата период полувыведения сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов цефоперазона + сульбактама не отмечается.

При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляции не наблюдается.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

Цефоперазон активно выводится с желчью. Период полувыведения цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается у больных, страдающих заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а период полувыведения увеличивается всего в 2-4 раза.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У больных с различной степенью нарушения функции почек, получающих цефоперазон + сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У больных с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение периода полувыведения сульбактама (в среднем 6.9 ч и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывает значительные изменения периода полувыведения, общего клиренса из организма и объема распределения сульбактама.

Фармакокинетика у пожилых людей

У пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени наблюдается увеличение длительности периода полувыведения, снижение клиренса и повышение объема распределения как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелирует со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

Фармакокинетика у детей

У детей нет существенных отличий фармакокинетики компонентов цефоперазона + сульбактама по сравнению со взрослыми. Период полувыведения сульбактама у детей варьируется от 0.91 до 1.42 ч, а цефоперазона - от 1.44 до 1.88 ч.

Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых клинических или фармакокинетических исследований применения рилпивирина при беременности. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использование эффективных средств контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли рилпивирин с грудным молоком у человека. В связи с риском заражения ВИЧ-инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание во время терапии.

В доклинических исследованиях на животных признаков эмбриотоксичности или воздействия на репродуктивную функцию выявлено не было.

При беременности препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В случае приема препарата в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

С осторожностью следует применять рилпивирин в сочетании с препаратами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа "пируэт". Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ.

Пациентов следует проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ-инфекцию нельзя излечить, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предупреждения заражения ВИЧ-инфекцией.

Известны случаи возникновения депрессивных расстройств (ухудшение настроения, депрессия, дисфория, глубокая депрессия, неустойчивость поведения, негативные мысли, суицидальное мышление, суицидальные попытки) на фоне применения рилпивирина. В случае если связь с приемом рилпивирина доказана, следует оценить риск по сравнению с пользой от продолжения терапии.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение подкожной жировой клетчатки (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира.

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рилпивирин оказывает незначительное воздействие на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, в том числе цефалоспорины, описаны случаи реакций гиперчувствительности, риск развития которых выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить соответствующую терапию.

При анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина. По показаниям назначают кислород, внутривенно вводят глюкокортикостероиды и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Изменение дозы может потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелом нарушении функции печени, а также нарушении функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний.

У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости.

При лечении цефоперазоном, как и другими антибиотиками, в редких случаях развивался дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, страдающих мальабсорбцией (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.

При длительном лечении цефоперазоном + сульбактамом, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

При одновременном использовании с аминогликозидами необходимо контролировать функцию почек.

Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов CYP3A, поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3А, влияют на выведение рилпивирина.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3A, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и уменьшению терапевтической эффективности рилпивирина.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, повышающих уровень рН в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и к возможному снижению терапевтической эффективности рилпивирина.

Не рекомендуется применять рилпивирин с другими ННИОТ, в т.ч. с делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином.

При одновременном приеме рилпивирина с дарунавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентрации рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изофермента CYP3A (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме рилпивирина с кетоконазолом может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A (коррекция дозы не требуется).

Рилпивирин следует применять с осторожностью одновременно с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, поскольку это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме крови в связи с повышением уровня рН в желудке. Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов следует принимать как минимум за 12 ч до или через 4 ч после приема рилпивирина.

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. Показано, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ. Поэтому рилпивирин следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Аминогликозиды

Растворы цефоперазона + сульбактама и аминогликозидов не следует смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия препаратом цефоперазона + сульбактама и аминогликозидом, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер промывают между введением доз препаратов. Интервалы между введением цефоперазона + сульбактама и аминогликозида в течение дня должны быть как можно больше.

Алкоголь

При приеме алкоголя во время лечения цефоперазоном и в течение 5 дней после его введения были зарегистрированы реакции, характеризующиеся приливами, потливостью, головной болью и тахикардией, поэтому пациентов следует предупреждать о возможности их появления при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения цефоперазоном + сульбактамом. У больных, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

Раствор Рингера, 2% раствор лидокаина гидрохлорида

Раствор цефоперазона + сульбактама несовместим с раствором Рингера и 2% раствором лидокаина гидрохлорида при непосредственном смешивании. Совместимость достигается в результате двухэтапного приготовления: первоначально цефоперазон + сульбактам растворяют в воде для инъекций, а потом прибавляют раствор Рингера или 2% раствор лидокаина гидрохлорида.

Симптомы: неврологические нарушения, включая судороги.

Лечение: симптоматическое.

В случае передозировки у больных с нарушением функции почек выведению препарата из организма может способствовать гемодиализ.