Лаконивир и Ликсумия

Лечение инфекции, вызванной ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1), у взрослых пациентов - в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в качестве терапии первой линии.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых для достижения гликемического контроля у пациентов, сахарный диабет которых не контролируется проводимой гипогликемической терапией.

Препарат Ликсумия показан в комбинации со следующими пероральными гипогликемическими лекарственными средствами:

• метформином;
• пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины;
• комбинацией этих лекарственных средств.

Препарат Ликсумия показан в комбинации с базальным инсулином:

• в монотерапии;
• в комбинации с метформином;
• в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины.

Для приема внутрь.

Применяют только в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Рекомендуемая доза - 25 мг 1 раз/сут во время еды.

Дозы

Начальная доза составляет 10 мкг препарата Ликсумия один раз в сутки в течение 14 дней.

Затем доза препарата Ликсумия должна быть увеличена до 20 мкг один раз в сутки. Эта доза является поддерживающей.

Когда препарат Ликсумия добавляется к уже проводимой терапии метформином, прием метформина может быть продолжен без изменения его дозы.

Когда препарат Ликсумия добавляется к уже проводимой терапии пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или к терапии комбинацией перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины и базального инсулина, для уменьшения риска развития гипогликемии можно рассмотреть вопрос о снижении дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина (см. раздел «Особые указания»).

Применение препарата Ликсумия не требует специального мониторинга концентрации глюкозы в крови. Однако при применении его в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином может потребоваться мониторинг концентрации глюкозы в крови или самоконтроль (контроль самим пациентом) концентрации глюкозы в крови для коррекции дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Особые группы пациентов

Дети и подростки моложе 18 лет

В настоящее время безопасность и эффективность применения препарата Ликсумия у пациентов моложе 18 лет не изучена.

Лица пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста пациента.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин).

Отсутствует терапевтический опыт применения препарата Ликсумия у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности, в связи с чем применение препарата Ликсумия у этой группы пациентов противопоказано.

Способ применения

Препарат Ликсумия вводится 1 раз в сутки в пределах 1 ч до первого в течение дня приема пищи или в пределах 1 ч до вечернего приема пищи. В случае пропуска введения очередной дозы, ее следует ввести в пределах 1 ч до следующего приема пищи. Препарат Ликсумия вводится подкожно в область бедра, брюшной стенки или плеча. Препарат Ликсумия нельзя вводить внутривенно и внутримышечно. До использования шприц-ручка Ликсумия должна храниться в холодильнике при температуре 2-8°С в своей упаковке для того, чтобы защитить ее от воздействия света. После первого использования шприц-ручка Ликсумия должна храниться при температуре не выше 30°С. После каждого использования шприц-ручку Ликсумия следует закрывать колпачком для того, чтобы защитить ее от воздействия света. Шприц-ручку Ликсумия не следует хранить с присоединенной иглой. Не использовать шприц-ручку Ликсумия, если она была заморожена.

Шприц-ручка Ликсумия подлежит утилизации через 14 дней.

Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременный прием с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме (поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или к развитию устойчивости к рилпивирину или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы) - противосудорожными средствами (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), противотуберкулезными средствами (рифабутин, рифампицин, рифапентин); ингибиторами протоновой помпы (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол), ГКС системного действия (дексаметазон при приеме более 1 раза), препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); повышенная чувствительность к рилпивирину.

• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• дети и подростки до 18 лет.

С осторожностью: при панкреатите в анамнезе.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота; нечасто - дискомфорт в области живота.

Со стороны ЦНС: часто - депрессия, бессонница, необычные сновидения, расстройство сна, головокружение, головная боль; нечасто - снижение настроения, сонливость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; при комбинированной антиретровирусной терапии возможна липодистрофия у ВИЧ-инфицированных пациентов, при которой наблюдается потеря подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накопление жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофия молочных желез и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").

Со стороны иммунной системы: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета).

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности трансаминаз. Также наблюдались случаи снижения концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности АСТ, АЛТ, панкреатической амилазы, липазы, повышение содержания билирубина, общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) - 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл. Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых четырех недель терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й недели; среднее изменение после 48 недель терапии составляло 0.09 мг/дл (диапазон: от - 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл); у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимо с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек (эти изменения были расценены как клинически незначимые).

Общие реакции: часто - усталость.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С: частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. Фармакокинетическое действие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

Частота возникновения нежелательных реакций (HP) определялась следующим образом: очень часто: ≥10%; часто: ≥1% - <10%; нечасто: ≥0,1 % - <1 %; редко: ≥0,01 % -<0,1%; очень редко: <0,01%.

В 8-ми крупных плацебо-контролируемых и контролируемых активным препаратом клинических исследованиях III фазы более 2600 пациентов получали препарат Ликсумия в монотерапии или в комбинации с метформином, пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины (в сочетании с метформином или без сочетания с метформином) или базальным инсулином (в сочетании с метформином, или без сочетания с метформином, или в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, или без сочетания с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины).

Наиболее частыми HP, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были тошнота и рвота. Эти реакции были, главным образом, слабовыраженными и преходящими.

Ниже представлены HP, сообщения о которых поступали из плацебо-контролируемых и контролируемых активным препаратом клинических исследований III фазы, которые за весь период лечения (включая период, превышающий основной 24-недельный период лечения в исследованиях, в которых лечение проводилось в общей сложности >76 недель) возникали с частотой >5 % (если их частота была выше у пациентов, принимавших препарат Ликсумия, по сравнению с пациентами, принимавшими все другие препараты сравнения, включая плацебо); а также с частотой >1 % у пациентов в группе препарата Ликсумия, если их частота более чем в 2 раза превышала частоту возникновения этой HP у пациентов, получавших любой из препаратов сравнения (включая плацебо).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто

Грипп, инфекции верхних отделов дыхательных путей.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто

Гипогликемия, протекающая с клинической симптоматикой (когда препарат Ликсумия применяется в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и/или базальным инсулином).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль.

Часто

Головокружение.

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто

Тошнота, рвота, диарея.

Часто

Диспепсия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто

Боли в спине.

Гипогликемия

У пациентов, получающих препарат Ликсумия в монотерапии или в комбинации с метформином, гипогликемия с клиническими проявлениями развивалась часто, а ее частота у пациентов, которым вводился препарат Ликсумия, была подобной таковой при введении плацебо во время всего периода лечения.

У пациентов, которым вводился препарат Ликсумия в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином, частота развития гипогликемии, протекающей с клинической симптоматикой, была очень частой.

Во время всего периода лечения препаратом Ликсумия частота возникновения протекающей с клинической симптоматикой гипогликемии была незначительно выше, чем при применении плацебо, когда препарат Ликсумия применялся в комбинации:

• с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и метформином,
• с монотерапией базальным инсулином,
• с комбинацией базального инсулина и метформина.

За время всего периода лечения, когда препарат Ликсумия применялся в сочетании с монотерапией пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, гипогликемия с клиническими проявлениями возникала у 22,7 % пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия, и у 15,2% у пациентов, получавших плацебо. Когда препарат Ликсумия применялся в тройной комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и базальным инсулином, гипогликемия с клиническими проявлениями возникала у 47,2% пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и у 21,6 % пациентов, получавших плацебо.

В целом за весь период приема препарата в контролируемых клинических исследованиях III фазы частота возникновения тяжелой гипогликемии с клиническими проявлениями соответствововала градации «нечасто» (у 0,4 % у пациентов, получавших препарат Ликсумия, и у 0,2 % у пациентов, получавших плацебо).

Нарушения со стороны ЖКТ

Тошнота и рвота были наиболее часто встречающимися HP, о которых сообщалось в течение основного 24-недельного периода лечения. Частота возникновения тошноты была выше у пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия (26,1 %), чем у пациентов, получавших плацебо (6,2 %). Частота возникновения рвоты также была выше у пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия (10,5%), чем у пациентов, получавших плацебо (1,8 %). Эти HP были, главным образом, слабовыраженными и преходящими и возникали в течение первых 3-х недель после начала лечения. В течение последующих недель они постепенно уменьшались.

У пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия, частота возникновения тошноты была ниже (24,5%), чем у пациентов, получавших лечение эксенатидом 2 раза в сутки (35,1%), а частота других HP со стороны желудочно-кишечного тракта в обеих группах лечения была одинаковой.

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения в течение 24-недельного периода лечения наблюдались у 3,9 % пациентов, получавших препарат Ликсумия, в то время как у пациентов, получавших плацебо, они наблюдались с частотой 1,4 %. Большинство реакций были слабовыраженными по интенсивности и обычно не приводили к прекращению лечения.

Иммуногенность

В связи с потенциально иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих белки или пептиды, после лечения препаратом Ликсумия у пациентов возможно образование антител к ликсисенатиду. В конце 24-недельного периода лечения в плацебо-контролируемых исследованиях у 69,4 % пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, имелись положительные результаты исследования на наличие антител к ликсисенатиду. Однако изменение показателя HbA_1c, по сравнению с таковым до применения ликсисенатида, было одинаковым, вне зависимости от положительного или отрицательного результата анализа на наличие антител к ликсисенатиду. Из получавших лечение ликсисенатидом пациентов, у которых определялся показатель HbA_1c, у 79,3 % имелся отрицательный результат анализа на наличие антител к ликсисенатиду или титр антител к ликсисенатиду был ниже нижней границы возможности его количественного определения, а у остальных 20,7 % пациентов имелись количественно определяемые титры антител к ликсисенатиду.

Не наблюдалось каких-либо различий в общем профиле безопасности у пациентов в зависимости от статуса антител к ликсисенатиду, за исключением увеличения частоты реакций в месте введения у антитело-позитивных пациентов. Большинство реакций в месте введения были слабовыраженными, независимо от наличия или отсутствия антител к ликсисенатиду.

Отсутствовала перекрестная иммунологическая реактивность с нативным глюкагоном или эндогенным ГПП-1.

Аллергические реакции

Аллергические реакции, возможно связанные с применением ликсисенатида (такие как анафилактические реакции, ангионевротический отек и крапивница) в течение основного 24-недельного периода лечения, наблюдались у 0,4 % пациентов, получавших препарат Ликсумия, по сравнению с менее чем 0,1 % пациентов в группе плацебо.

Преждевременное прекращение применения препарата

Частота прекращения лечения препаратом из-за возникновения нежелательных реакций составляла 7,4 % в группе препарата Ликсумия и 3,2 % в группе плацебо. Наиболее частыми HP, приводящими к отмене лечения в группе препарата Ликсумия, были тошнота (3,1 %) и рвота (1,2 %).

Противовирусное средство, диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением EC₅₀ при ВИЧ-1/IIIВ, равным 0.73 нМоль (0.27 нг/мл).

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, E, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 0.07 до 1.01 нМ (0.03-0.37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 2.88 до 8.45 нМ (1.06-3.10 нг/мл).

Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеотидными/нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ставудином и тенофовиром), с ингибиторами протеазы (ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром), с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (эфавирензем, этравирином и невирапином), а также в комбинации с ингибитором слияния - энфувиртидом и антагонистом CCR 5 корецептора - маравироком. Рилпивирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.

После приема внутрь C_max рилпивирина в плазме крови достигались в течение 4-5 ч. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна. Биодоступность рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). При приеме с напитком, обогащенным белками, биодоступность оказывалась на 50% ниже, чем при его одновременном приеме с пищей.

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 99.7%. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей), не изучалось.

Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой изоферментами CYP3А.

Конечный T_1/2 рилпивирина составляет примерно 45 ч. После приема однократной дозы ¹⁴С-рилпивирина внутрь, около 85% и 6.1% дозы, содержащей радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно.

Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25% от введенной дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1% от принятой дозы).

Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых клинических или фармакокинетических исследований применения рилпивирина при беременности. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использование эффективных средств контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли рилпивирин с грудным молоком у человека. В связи с риском заражения ВИЧ-инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание во время терапии.

В доклинических исследованиях на животных признаков эмбриотоксичности или воздействия на репродуктивную функцию выявлено не было.

С осторожностью следует применять рилпивирин в сочетании с препаратами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа "пируэт". Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ.

Пациентов следует проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ-инфекцию нельзя излечить, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предупреждения заражения ВИЧ-инфекцией.

Известны случаи возникновения депрессивных расстройств (ухудшение настроения, депрессия, дисфория, глубокая депрессия, неустойчивость поведения, негативные мысли, суицидальное мышление, суицидальные попытки) на фоне применения рилпивирина. В случае если связь с приемом рилпивирина доказана, следует оценить риск по сравнению с пользой от продолжения терапии.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение подкожной жировой клетчатки (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира.

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рилпивирин оказывает незначительное воздействие на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов CYP3A, поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3А, влияют на выведение рилпивирина.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3A, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и уменьшению терапевтической эффективности рилпивирина.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, повышающих уровень рН в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и к возможному снижению терапевтической эффективности рилпивирина.

Не рекомендуется применять рилпивирин с другими ННИОТ, в т.ч. с делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином.

При одновременном приеме рилпивирина с дарунавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентрации рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изофермента CYP3A (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме рилпивирина с кетоконазолом может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A (коррекция дозы не требуется).

Рилпивирин следует применять с осторожностью одновременно с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, поскольку это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме крови в связи с повышением уровня рН в желудке. Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов следует принимать как минимум за 12 ч до или через 4 ч после приема рилпивирина.

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. Показано, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ. Поэтому рилпивирин следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа "пируэт".