Лаконивир и НоваРинг

Лечение инфекции, вызванной ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1), у взрослых пациентов - в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в качестве терапии первой линии.

Для приема внутрь.

Применяют только в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Рекомендуемая доза - 25 мг 1 раз/сут во время еды.

Данная комбинация применяется в составе специальной лекарственной формы для местного применения.

Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременный прием с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме (поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или к развитию устойчивости к рилпивирину или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы) - противосудорожными средствами (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), противотуберкулезными средствами (рифабутин, рифампицин, рифапентин); ингибиторами протоновой помпы (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол), ГКС системного действия (дексаметазон при приеме более 1 раза), препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); повышенная чувствительность к рилпивирину.

Тромбозы (артериальные или венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения); состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе; предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза, включая наследственные заболевания: резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемию и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с поражением сосудов; выраженные или множественные факторы риска венозных или артериальных тромбозов: наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников), артериальная гипертензия, поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, расширенное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, обширная травма, ожирение (ИМТ>30 кг/м²), курение у женщин старше 35 лет; панкреатит (в т.ч. в анамнезе) в сочетании с выраженной гипертриглицеридемией; тяжелые заболевания печени; опухоли печени злокачественные или доброкачественные (в т.ч. в анамнезе); установленные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочной железы); вагинальные кровотечения неясной этиологии; беременность (в т.ч. предполагаемая); период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ.

С осторожностью

Наличие факторов риска развития тромбоза и тромбоэмболии: наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников), курение, ожирение, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, заболевания клапанов сердца, нарушения сердечного ритма, длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства; тромбофлебит поверхностных вен; дислипопротеинемия; порок клапанов сердца; адекватно контролируемая артериальная гипертензия; сахарный диабет без сосудистых осложнений; острые или хронические нарушения функции печени; желтуха и/или зуд, вызванные холестазом; желчекаменная болезнь; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема (малая хорея); потеря слуха вследствие отосклероза; ангионевротический (наследственный) отек; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит); серповидноклеточная анемия; хлоазма; состояния, затрудняющие применение вагинального кольца: выпадение шейки матки, грыжа мочевого пузыря, грыжа прямой кишки, тяжелые хронические запоры.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота; нечасто - дискомфорт в области живота.

Со стороны ЦНС: часто - депрессия, бессонница, необычные сновидения, расстройство сна, головокружение, головная боль; нечасто - снижение настроения, сонливость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; при комбинированной антиретровирусной терапии возможна липодистрофия у ВИЧ-инфицированных пациентов, при которой наблюдается потеря подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накопление жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофия молочных желез и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").

Со стороны иммунной системы: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета).

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности трансаминаз. Также наблюдались случаи снижения концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности АСТ, АЛТ, панкреатической амилазы, липазы, повышение содержания билирубина, общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) - 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл. Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых четырех недель терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й недели; среднее изменение после 48 недель терапии составляло 0.09 мг/дл (диапазон: от - 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл); у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимо с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек (эти изменения были расценены как клинически незначимые).

Общие реакции: часто - усталость.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С: частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. Фармакокинетическое действие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: повышение аппетита, увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень, головокружение, гипестезия, депрессия, снижение либидо, изменение настроения, утомляемость, раздражительность.

Со стороны мочевыделительной системы: цервицит, цистит, инфекции мочевыводящих путей, дизурия, императивные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, вздутие живота, диарея, рвота, запор.

Со стороны половой системы: вагинальная инфекция, нагрубание и болезненность молочных желез, генитальный зуд у женщин, болезненные менструальноподобные кровотечения, боль в области малого таза, выделения из влагалища, отсутствие менструальноподобных кровотечений, неприятные ощущения в молочных железах, увеличение молочных желез, уплотнения в молочных железах, полипы шейки матки, контактные (во время полового акта) кровянистые выделения (кровотечения), болезненные ощущения при половом акте, эктропион шейки матки, фиброзно-кистозная мастопатия, обильные менструальноподобные кровотечения, ациклические кровотечения, неприятные ощущения в области таза, предменструальноподобный синдром, ощущение жжения во влагалище, запах из влагалища, болезненные ощущения во влагалище, дискомфорт и сухость вульвы и слизистой оболочки влагалища.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в области спины, мышечные спазмы, боли в конечностях.

Со стороны кожи и кожных покровов: акне, алопеция, экзема, кожный зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозная тромбоэмболия, приливы, повышение АД.

Прочие: дискомфорт при применении вагинального кольца, выпадение вагинального кольца, недомогание, отеки, ощущение инородного тела, сложности при применении контрацептивного средства, разрыв (повреждение) кольца.

Противовирусное средство, диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением EC₅₀ при ВИЧ-1/IIIВ, равным 0.73 нМоль (0.27 нг/мл).

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, E, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 0.07 до 1.01 нМ (0.03-0.37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 2.88 до 8.45 нМ (1.06-3.10 нг/мл).

Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеотидными/нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ставудином и тенофовиром), с ингибиторами протеазы (ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром), с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (эфавирензем, этравирином и невирапином), а также в комбинации с ингибитором слияния - энфувиртидом и антагонистом CCR 5 корецептора - маравироком. Рилпивирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.

Комбинированный гормональное контрацептивное лекарственное средство, содержащее этоногестрел и этинилэстрадиол.

Этоногестрел является прогестагеном (производным 19-нортестостерона), который с высоким сродством связывается с рецепторами прогестерона в органах-мишенях. Этинилэстрадиол является эстрогеном и широко применяется для производства контрацептивных средств.

Контрацептивный эффект обусловлен комбинацией различных факторов, наиболее важным из которых является подавление овуляции.

В клинических исследованиях было установлено, что индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года контрацепции) у женщин в возрасте от 18 до 40 лет составил 0.96 (95% ДИ: 0.64-1.39) и 0.64 (95% ДИ: 0.35-1.07) при статистическом анализе всех рандомизированных участниц (ITT-анализ) и анализе участниц исследований, завершивших их согласно протоколу (РР-анализ) соответственно. Данные значения были сходны со значениями индексов Перля, полученными при сравнительных исследованиях комбинированных пероральных контрацептивов (КПК), содержащих левоноргестрел/этинилэстрадиол (0.150/0.030 мг) или дроспиренон/этинилэстрадиол (3/0.30 мг).

На фоне применения препарата цикл становится более регулярным, уменьшается болезненность и интенсивность менструальноподобного кровотечения, что способствует снижению частоты развития железодефицитных состояний. Имеются данные о снижении риска возникновения рака эндометрия и яичников на фоне применения препаратов, содержащих данную комбинацию.

После приема внутрь C_max рилпивирина в плазме крови достигались в течение 4-5 ч. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна. Биодоступность рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). При приеме с напитком, обогащенным белками, биодоступность оказывалась на 50% ниже, чем при его одновременном приеме с пищей.

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 99.7%. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей), не изучалось.

Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой изоферментами CYP3А.

Конечный T_1/2 рилпивирина составляет примерно 45 ч. После приема однократной дозы ¹⁴С-рилпивирина внутрь, около 85% и 6.1% дозы, содержащей радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно.

Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25% от введенной дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1% от принятой дозы).

Этинилэстрадиол

По результатам измерений концентраций этинилэстрадиола в области шейки матки и внутри матки у женщин, применяющих, и женщин, применяющих пероральные контрацептивы, содержащие 0.150 мг дезогестрела и 0.020 мг этинилэстрадиола, наблюдаемые значения концентраций этинилэстрадиола были сопоставимы.

Этинилэстрадиол связывается с сывороточным альбумином. Кажущийся V_d составляет около 15 л/кг.

Этинилэстрадиол метаболизируется путем ароматического гидроксилирования. В ходе его биотрансформации образуется большое количество гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые циркулируют как в свободном состоянии, так и в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Кажущийся клиренс составляет примерно 3.5 л/ч.

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови снижается в две фазы. T_1/2 в терминальной фазе варьирует в широких пределах; медиана составляет около 34 ч. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде; его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 1.3:1. T_1/2 метаболитов составляет около 1.5 сут.

Этоногестрел

По результатам измерений концентраций этоногестрела в области шейки матки и внутри матки у женщин, применяющих препарат, и женщин, применяющих пероральные контрацептивы, содержащие 0.150 мг дезогестрела и 0.020 мг этинилэстрадиола, наблюдаемые значения концентраций этоногестрела были сопоставимы. Этоногестрел связывается с сывороточным альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Кажущийся V_d этоногестрела 2.3 л/кг. Биотрансформация этоногестрела происходит известными путями метаболизма половых гормонов. Кажущийся плазменный клиренс составляет около 3.5 л/ч. Концентрация этоногестрела в плазме крови снижается в две фазы. В терминальной фазе T_1/2 составляет около 29 ч. Этоногестрел и его метаболиты выделяются почками и через кишечник с желчью в соотношении 1.7:1. T_1/2 метаболитов составляет примерно 6 сут.

У пациентов с нарушением функции печени возможно ухудшение метаболизма половых гормонов.

Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых клинических или фармакокинетических исследований применения рилпивирина при беременности. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использование эффективных средств контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли рилпивирин с грудным молоком у человека. В связи с риском заражения ВИЧ-инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание во время терапии.

В доклинических исследованиях на животных признаков эмбриотоксичности или воздействия на репродуктивную функцию выявлено не было.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует применять рилпивирин в сочетании с препаратами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа "пируэт". Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ.

Пациентов следует проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ-инфекцию нельзя излечить, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предупреждения заражения ВИЧ-инфекцией.

Известны случаи возникновения депрессивных расстройств (ухудшение настроения, депрессия, дисфория, глубокая депрессия, неустойчивость поведения, негативные мысли, суицидальное мышление, суицидальные попытки) на фоне применения рилпивирина. В случае если связь с приемом рилпивирина доказана, следует оценить риск по сравнению с пользой от продолжения терапии.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение подкожной жировой клетчатки (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира.

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рилпивирин оказывает незначительное воздействие на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

При наличии любых из перечисленных ниже заболеваний, состояний или факторов риска следует оценить пользу и возможные риски для каждой отдельной женщины еще до того, как она начнет применение лекарственного средства. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или возникновения любого из перечисленных ниже состояний впервые женщине следует обратиться к врачу.

Применение гормональных контрацептивов может быть связано с развитием венозного тромбоза (тромбоза глубоких вен и легочной эмболии) и артериального тромбоза, а также связанных с ними осложнений, иногда с летальным исходом.

Применение любых КПК повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) по сравнению с риском развития ВТЭ у пациентов, не применяющих КПК. Наибольший риск развития ВТЭ наблюдается в первый год применения КПК. Данные крупного проспективного когортного исследования безопасности применения различных КПК позволяют предположить, что наибольшее повышение риска, по сравнению с уровнем риска у женщин, не применяющих КПК, наблюдается в первые 6 месяцев после начала применения КПК или возобновления их применения после перерыва (4 недели или больше). У небеременных женщин, не применяющих пероральные контрацептивы, риск развития ВТЭ составляет от 1 до 5 случаев на 10 000 женщин-лет (ЖЛ). У женщин, применяющих пероральные контрацептивы, риск развития ВТЭ составляет от 3 до 9 случаев на 10 000 ЖЛ. Однако риск повышается в меньшей степени, чем при беременности, когда он составляет 5-20 случаев на 10 000 ЖЛ (данные о беременности основаны на фактической длительности беременности в стандартных исследованиях; при пересчете на длительность беременности 9 месяцев, риск составляет от 7 до 27 случаев на 10 000 ЖЛ). У женщин в послеродовом периоде риск развития ВТЭ составляет от 40 до 65 случаев на 10 000 ЖЛ. ВТЭ приводит к летальному исходу в 1-2% случаев.

Женщинам, применяющим КПК, следует рекомендовать обращаться к врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. При подозреваемом или подтвержденном тромбозе необходимо прекратить применение КПК. При этом необходимо использовать эффективные средства контрацепции, поскольку антикоагулянты (кумарины) обладают тератогенным действием.

Важнейшим фактором риска развития рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). Эпидемиологические исследования показали, что длительное применение КПК приводит к дополнительному повышению степени такого риска, однако остается неясным, насколько это связано с другими факторами такими, как более частое проведение исследований мазков шейки матки и различия сексуального поведения, в т.ч. использование барьерных контрацептивов.

Рак молочной железы, диагностируемый у женщин, применяющих КПК, клинически менее выражен, чем рак, выявленный у женщин, никогда не применявших КПК. Увеличение риска развития рака молочной железы может быть обусловлено как тем, что у женщин, принимающих КПК, диагноз рака молочной железы устанавливается в более ранние сроки, так и биологическими эффектами КПК, или сочетанием обоих этих факторов.

В редких случаях у женщин, принимавших КПК, наблюдались случаи развития доброкачественных, и еще более редко - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к развитию угрожающих жизни кровотечений в брюшную полость. Врачу следует учитывать возможность наличия опухоли печени при дифференциальной диагностике заболеваний у женщины, если симптомы включают в себя острую боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения.

У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме гормональных контрацептивов.

У многих женщин, принимающих гормональные контрацептивы, наблюдается небольшое повышение АД, однако клинически значимое повышение АД наблюдается редко. Прямая связь между применением гормональных контрацептивов и развитием артериальной гипертензии не установлена. Если при применении отмечается постоянное повышение АД, необходимо обратиться к лечащему врачу для решения вопроса о необходимости удаления вагинального кольца и назначения антигипертензивной терапии. При адекватном контроле АД с помощью антигипертензивных препаратов возможно возобновление применения препарата.

На фоне беременности и во время применения КПК было отмечено развитие или ухудшение следующих состояний, хотя их взаимосвязь с приемом контрацептивов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, вызванные холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема (малая хорея), герпес беременных, потеря слуха вследствие отосклероза, ангионевротический (наследственный) отек.

Острые или хронические нарушения функции печени могут служить основанием для отмены до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи, наблюдавшейся ранее в период беременности или при применении препаратов половых стероидов, требует отмены препарата.

Женщины с сахарным диабетом должны находиться под постоянным наблюдением врача, особенно в первые месяцы контрацепции.

Имеются данные об ухудшении течения болезни Крона и язвенного колита при применении гормональных контрацептивов.

В редких случаях может наблюдаться пигментация кожи лица (хлоазма), особенно если она имела место ранее во время беременности. Женщинам, предрасположенным к развитию хлоазмы, следует избегать воздействия солнечного света и ультрафиолетового излучения.

Во время применения возможно возникновение ациклических кровотечений (мажущих выделений или внезапных кровотечений). Если такие кровотечения наблюдаются после регулярных циклов на фоне правильного применения, следует обратиться к лечащему врачу-гинекологу для проведения необходимых диагностических исследований, в т.ч. для исключения органической патологии или беременности. Может потребоваться диагностическое выскабливание.

Применение контрацептивных гормональных препаратов может влиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию в плазме транспортных белков (например, кортикостероид связывающий глобулин и глобулин связывающий половые гормоны), фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена и показатели свертываемости и фибринолиза. Показатели, как правило, изменяются в пределах нормальных значений.

Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов CYP3A, поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3А, влияют на выведение рилпивирина.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3A, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и уменьшению терапевтической эффективности рилпивирина.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, повышающих уровень рН в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и к возможному снижению терапевтической эффективности рилпивирина.

Не рекомендуется применять рилпивирин с другими ННИОТ, в т.ч. с делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином.

При одновременном приеме рилпивирина с дарунавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентрации рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изофермента CYP3A (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме рилпивирина с кетоконазолом может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A (коррекция дозы не требуется).

Рилпивирин следует применять с осторожностью одновременно с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, поскольку это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме крови в связи с повышением уровня рН в желудке. Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов следует принимать как минимум за 12 ч до или через 4 ч после приема рилпивирина.

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. Показано, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ. Поэтому рилпивирин следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Взаимодействие между гормональными контрацептивами и другими препаратами может привести к развитию ациклических кровотечений и/или неэффективности контрацепции.

Возможно взаимодействие с лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, что может привести к увеличению клиренса половых гормонов. Установлено взаимодействие со следующими лекарственными средствами: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный.

При лечении любым их перечисленных средств следует временно пользоваться барьерным методом контрацепции (презервативом) или выбрать другой метод контрацепции. Во время сопутствующего приема препаратов, вызывающих индукцию микросомальных ферментов печени, и в течение 28 дней после их отмены следует пользоваться барьерными методами контрацепции.

Снижение эффективности пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, отмечалось при сопутствующем приеме антибиотиков, таких как ампициллин и тетрациклины. Механизм этого эффекта не изучен. В исследовании фармакокинетического взаимодействия прием внутрь амоксициллина (875 мг 2 раза/сут) или доксициклина (200 мг/сут, а затем по 100 мг/сут) в течение 10 суток во время применения препарата незначительно влиял на фармакокинетику этоногестрела и этинилэстрадиола. При применении антибиотиков (исключая амоксициллин и доксициклин) следует пользоваться барьерным методом контрацепции (презервативом) во время лечения и в течение 7 дней после отмены антибиотиков. Если сопутствующая терапия должна быть продолжена после 3-недельного применения кольца, то следующее кольцо необходимо ввести немедленно без обычного интервала.

Гормональные контрацептивы способны вызвать нарушение метаболизма других лекарственных средств. Соответственно, их концентрации в плазме и тканях могут увеличиваться (например, циклоспорина) или уменьшаться (например, ламотриджина).