Лактинет-Рихтер и Циклофоцил

• контрацепция.

В виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими противоопухолевыми препаратами при следующих заболеваниях: острый лимфобластный или хронический лимфоцитарный лейкоз, миелоидный/миелогенный лейкоз; злокачественные лимфомы: болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома; множественная миелома, макроглобулинемия; метастазирующие и неметастазирующие злокачественные солидные опухоли: рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома, саркома Юинга; адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии; паллиативная терапия метастатического рака молочной железы; герминогенные опухоли, саркома мягких тканей, ретикулосаркома. Лечение реакции отторжения трансплантата. Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга. Прогрессирующие аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка (в т.ч. тяжелые формы волчаночного нефрита), склеродермия, системные васкулиты (например, с нефротическим синдромом), некоторые виды гломерулонефрита (например, с нефротическим синдромом), Myasthenia gravis, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром холодовой агглютинации, гранулематоз Вегенера).

Как следует принимать препарат Лактинет -Рихтер

Внутрь в течение 28 дней.

Прием таблеток начинают с 1-го дня менструального цикла по 1 таб./сут, запивая небольшим количеством жидкости, по возможности в одно и то же время суток, следуя в указанном на упаковке направлении, чтобы перерыв между приемом двух таблеток составлял 24 ч. Данный препарат не требует перерыва в приеме. Каждую следующую упаковку следует начинать сразу после окончания предыдущей.

Первый прием препарата Лактинет -Рихтер

Женщины, которые в предыдущем месяце НЕ принимали пероральных контрацептивов

Прием первой таблетки следует начинать с 1-го дня менструального цикла (менструального кровотечения). В этом случае не требуется применение дополнительного метода контрацепции.

Прием таблеток можно начинать и со 2-5-го дня менструального кровотечения, но в этом случае в первом цикле рекомендуется применять дополнительный (барьерный) метод контрацепции в первые 7 суток приема препарата.

Переход с комбинированного гормонального контрацептива (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Прием препарата Лактинет -Рихтер следует начинать на следующий день после приема последней активной таблетки КОК (последняя таблетка, содержащая действующее вещество) или в день удаления вагинального кольца или пластыря. В этих случаях отсутствует необходимость в дополнительной контрацепции.

Прием препарата Лактинет -Рихтер можно начинать также на следующий день после окончания обычного интервала в приеме таблеток, пластыря, кольца или на следующий день после приема плацебо таблеток предыдущего КОК (т.е. в день, когда нужно было бы начать использовать новую упаковку КОК, ввести новое кольцо или приклеить новый пластырь), но в течение первых 7 дней приема таблеток рекомендуется применять дополнительный барьерный метод контрацепции.

Переход с других препаратов, содержащих только гестаген ("мини-пили", инъекции, имплантата или гестагенвысвобождающей внутриматочной системы)

Женщина, принимающая "мини-пили", может перейти на прием препарата Лактинет -Рихтер в любой день. Женщина, применяющая имплантат или внутриматочную систему - в день их удаления. Женщина, применяющая инъекционные формы контрацептивов - в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех этих случаях дополнительный метод контрацепции не требуется.

Прием препарата после аборта в I триместре беременности

После аборта в I триместре беременности прием препарата рекомендуется начинать сразу же после аборта, в этом случае нет необходимости в применении дополнительного метода контрацепции.

Прием препарата после родов или после прерывания беременности во II триместре

Прием препарата начинают не ранее 21-28-го дня после прерывания беременности во II триместре и не ранее 6 недель после родов. Если прием препарата предполагают начинать позже, то необходимо использовать барьерный метод контрацепции на протяжении первых 7 дней приема препарата. Однако если перед началом применения препарата имели место незащищенные половые контакты, необходимо исключить беременность или перенести начало приема препарата на первый день следующей менструации (при восстановлении менструального цикла).

Пропуск очередного приема препарата

Контрацептивная защита может снизиться, если интервал между приемом двух таблеток составляет более 36 часов. Если опоздание в приеме таблетки составляет менее 12 часов, то пропущенную таблетку следует принять сразу, как только женщина вспомнит об этом, и следующую таблетку следует принять в обычное время. Контрацептивная защита не снижается, и применение дополнительного метода контрацепции не требуется.

Если опоздание в приеме таблетки составляет более 12 часов, то женщина должна следовать вышеуказанным рекомендациям, а также применять дополнительный (барьерный) метод контрацепции в течение следующих 7 дней. Если таблетки были пропущены в самую первую неделю приема препарата и имел место половой акт в течение недели, предшествующей пропуску приема таблеток, следует исключить беременность.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

Если в течение 3-4 часов после приема таблетки развивается рвота или сильная диарея, всасывание препарата может быть неполным и надежность контрацепции не может быть гарантирована. В этом случае необходимо руководствоваться рекомендациями относительно пропущенных таблеток. Необходимую таблетку (необходимые таблетки) следует восполнить из другой упаковки.

Особые группы пациентов

У пациенток с почечной недостаточностью

Клинических исследований с участием пациенток с почечной недостаточностью не проводилось.

У пациенток с печеночной недостаточностью

Клинических исследований с участием пациенток с нарушением функции печени не проводилось. В связи с возможным нарушением метаболизма половых гормонов у пациенток с печеночной недостаточностью применение препарата до нормализации показателей функции печени не рекомендуется.

У девочек-подростков до 18 лет

Применение препарата у девочек-подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности применения дезогестрела в данной возрастной группе.

Применение препарата Лактинет -Рихтер противопоказано при наличии хотя бы одного из указанных ниже состояний. При появлении впервые данного состояния во время приема препарата Лактинет -Рихтер следует немедленно прекратить его прием:

• повышенная чувствительность к дезогестрелу или какому-либо другому компоненту препарата;
• наличие в настоящее время или в анамнезе венозной тромбоэмболии (ВТЭ), в т.ч. тромбоза глубоких вен голени (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА);
• наличие в настоящее время или в анамнезе заболеваний печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени);
• диагностированные или предполагаемые злокачественные гормонозависимые опухоли;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• диагностированная или предполагаемая беременность;
• детский и подростковый возраст до 18 лет - в связи с отсутствием сведений, подтверждающих эффективность и безопасность применения препарата у девочек и девушек до 18 лет;
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

При наличии любых из перечисленных ниже состояний/факторов риска следует провести тщательную оценку ожидаемой пользы к возможному риску применения дезогестрела индивидуально для каждой женщины и обсудить это до начала приема препарата:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, развивающаяся на фоне приема дезогестрела, или при неэффективности антигипертензивной терапии;
• тромбоэмболические нарушения, в т.ч. в анамнезе, женщина должна быть предупреждена о возможности рецидива;
• длительная иммобилизация, связанная с операцией или с заболеванием;
• поскольку невозможно исключить биологическое влияние гестагенов на развитие рака печени, следует проводить индивидуальную оценку соотношения пользы/риска при назначении дезогестрела женщинам с раком печени;
• хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе;
• печеночная недостаточность в анамнезе.

В случае ухудшения, обострения заболевания или возникновения любого из этих заболеваний/состояний или факторов риска впервые женщине следует обратиться к врачу для решения вопроса о целесообразности дальнейшего приема препарата.

Повышенная чувствительность к циклофосфамиду или его метаболитам; тяжелые нарушения функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которым назначали цитотоксические средства и/или лучевую терапию); цистит; обструкция мочевыводящих путей; выраженный инфекционный процесс; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Заболевания сердца или существующие факторы риска развития кардиотоксичности, острая порфирия, острые инфекции мочевыводящих путей, тяжелые нарушения функции костного мозга, тяжелая иммуносупрессия; сахарный диабет, ослабленные пациенты, пожилой возраст, хронические заболевания печени, почек.

До начала проведения кондиционирования циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга следует тщательно оценить наличие общих противопоказаний для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга, таких как возраст старше 50 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественной (эпителиальной) опухоли и недостаточная совместимость с донором по системе HLA при хроническом миелоидном лейкозе.

Наиболее часто сообщалось о такой нежелательной реакции, как нерегулярные влагалищные кровотечения. Нерегулярные кровотечения наблюдались у 50% женщин, применявших дезогестрел в виде таблеток по 0.075 мг. Т.к. дезогестрел (в отличие от других контрацептивов, содержащих только прогестаген) приводит к подавлению овуляции практически в 100% случаев, нерегулярные кровотечения при его приеме возникают чаще, чем при применении других контрацептивов, содержащих только прогестаген. У 20-30% женщин кровотечения становятся более частыми, в то время как у других 20% - более редкими или могут прекратиться совсем. Кроме того, могут наблюдаться более продолжительные кровотечения.

После двух месяцев приема препарата менструальные кровотечения становятся менее частыми. Женщина, получившая необходимую медицинскую информацию и ведущая дневник менструаций, лучше адаптируется к новому циклу.

В клинических исследованиях дезогестрела в дозе 0.075 мг в качестве нежелательных реакций чаще всего были отмечены (>2.5%) нерегулярные кровянистые выделения, акне, изменение настроения, болезненность молочных желез, тошнота и увеличение массы тела. Нежелательные реакции представлены по классам систем органов в соответствии с классификацией MedDRA и с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Во время приема препарата Лактинет -Рихтер могут наблюдаться выделения из молочных желез. В редких случаях сообщалось о внематочной беременности. Кроме того, возможно развитие ангионевротического отека и/или обострение наследственного ангионевротического отека (см. раздел "Особые указания").

У женщин, получавших (комбинированные) пероральные контрацептивы, наблюдались различные серьезные нежелательные реакции: венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии, гормонозависимые опухоли (например, опухоли печени, рак молочной железы) и хлоазма (см. раздел "Особые указания").

Инфекционные заболевания: часто - реактивация латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, JC-вирус с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в т.ч. с летальными исходами), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides; нечасто - пневмонии, сепсис; очень редко - септический шок

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко - острая лейкемия, миелодиспластический синдром, рак мочевого пузыря, рак уретры; очень редко - синдром лизиса опухоли; частота неизвестна - лимфомы, прогрессирование основных злокачественных заболеваний, саркомы, почечно-клеточный рак, переходно-клеточный рак почечной лоханки, рак щитовидной железы; канцерогенные эффекты у потомства.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, снижение гемоглобина; часто - фебрильная нейтропения, нейтропеническая лихорадка; очень редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитико-уремический синдром; частота неизвестна - гранулоцитопения, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - иммуносупрессия; нечасто - реакции гиперчувствительности; очень редко - анафилактический шок, анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром неадекватной секреции АДГ; частота неизвестна - водная интоксикация.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, редко - дегидратация; очень редко - гипонатриемия, задержка жидкости; частота неизвестна - изменения уровня глюкозы в крови.

Со стороны нервной системы: нечасто - периферическая невропатия, полиневропатия, невралгия; редко - головокружение; очень редко - нарушение сознания, судороги, энцефалопатия, парестезия; частота неизвестна - дисгевзия, гипогевзия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, миелопатия, дизестезия, гипестезия, тремор, паросмия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение четкости зрения; очень редко - нарушения зрения, конъюнктивит, отек век; частота неизвестна - усиление слезоотделения.

Со стороны органа слуха: нечасто - глухота; частота неизвестна - шум в ушах, ослабление слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - кардиомиопатия, миокардит, сердечная недостаточность (включая отдельные случаи с летальным исходом), тахикардия, приливы, снижение АД; редко - желудочковая аритмия (в т.ч. желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция), наджелудочковая аритмия; очень редко - фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, перикардит, тромбоэмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальный выпот/тампонада сердца, кровоизлияние в миокард, левожелудочковая недостаточность, брадикардия, сердечная аритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, уменьшение сердечного выброса, кардит, учащенное сердцебиение, легочная эмболия, венозный тромбоз, васкулит, периферическая ишемия, гиперемия.

Со стороны дыхательной системы: редко - пневмонит; частота неизвестна - острый респираторный синдром, хронический интерстициальный легочный фиброз, отек легких, легочная гипертензия, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, неустановленные нарушения функции легких, заложенность носа, дискомфорт в носовой полости, боль в ротоглотке, выделения из носа, чиханье, веноокклюзионная болезнь легких, облитерирующий бронхиолит, внутрибольничная пневмония, аллергический альвеолит, плевральный выпот, остановка дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - стоматит, диарея, рвота, запор, тошнота; очень редко - геморрагический энтероколит, острый панкреатит, асцит, изъязвление слизистой оболочки, желудочно-кишечное кровотечение; частота неизвестна - боли в животе, воспаление околоушных желез, колит, энтерит, аппендицит, тифлит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени; редко - веноокклюзионная болезнь печени, повышение содержания билирубина в крови, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ; очень редко - активизация вирусного гепатита, увеличение печени, желтуха; частота неизвестна - холестатический гепатит, цитолитический гепатит, холестаз, печеночная энцефалопатия, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; редко - экзантема, дерматит, изменение цвета кожи ладоней, ступней и ногтей; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема; частота неизвестна - лучевое поражение кожи, лучевой ожог, зуд, токсическая сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница, образование волдырей, покраснение кожи, отек лица, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - рабдомиолиз, склеродермия, мышечные судороги, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - цистит, микрогематурия; часто - геморрагический цистит (в т.ч. отдельные случаи с летальным исходом), макрогематурия; очень редко - субуротелиальное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина, канальцевый некроз; частота неизвестна - заболевание почечных канальцев, токсическая нефропатия, геморрагический уретрит, язвенный цистит, контрактура мочевого пузыря, нефрогенный несахарный диабет, атипичные клетки эпителия мочевого пузыря, увеличение крови в моче, нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушение сперматогенеза; нечасто - нарушение овуляции; редко - аменорея, азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна - нарушение функции яичников, бесплодие, недостаточность функции яичников, дискомфорт при овуляции, олигоменорея, атрофия яичек, уменьшение содержания эстрогена в крови, повышение содержания гонадотропина в крови, преждевременные роды, внутриутробная гибель плода, деформации плода, задержка роста плода, фетотоксичность (в т.ч. миелосупрессия /гастроэнтерит).

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - гиперурикемия, обусловленная синдромом лизиса опухоли; частота неизвестна - повышение содержания ЛДГ в крови, повышение содержания С- реактивного белка.

Прочие: очень часто - лихорадка; часто - озноб, астения, чувство усталости, ощущение дискомфорта, воспаление слизистых оболочек; редко - боль в грудной клетке; очень редко - головная боль, боли, полиорганная недостаточность, флебит; частота неизвестна - отек, гриппоподобные реакции, общая психическая лабильность, медленное заживление ран.

Местные реакции: при в/в введении - реакции в месте введения (тромбоз, некроз, воспаление, боль, опухоль, покраснение кожи).

Лактинет -Рихтер - гестагенсодержащий контрацептив для перорального применения, действующим веществом которого является дезогестрел.

Подобно другим гестагенсодержащим пероральным контрацептивам (мини-пили), Лактинет -Рихтер лучше всего подходит для применения во время кормления грудью и для женщин, которым противопоказаны или которые не хотят принимать эстрогены. В отличие от мини-пили, контрацептивный эффект препарата Лактинет -Рихтер достигается в основном за счет подавления овуляции. Кроме того, имеет значение повышение вязкости секрета шейки матки, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки. При применении препарата Лактинет -Рихтер в первые 56 дней (в течение 2 циклов) частота овуляции не превышает 1%, после прекращения 56-дневного приема препарата овуляция происходит через 7–30 дней (в среднем через 17 дней).

В сравнительном исследовании эффективности, в котором допускалось принимать пропущенные таблетки максимум в течение 3 ч, общий индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года использования контрацептива) дезогестрела составил 0.4 в сравнении с 1.6 в группе левоноргестрела в дозе 30 мг.

Индекс Перля препарата Лактинет -Рихтер сравним с индексом Перля комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) в общей популяции женщин, принимающих пероральные контрацептивы.

Прием препарата Лактинет -Рихтер приводит к снижению концентрации эстрадиола в плазме крови до значений, характерных для ранней фолликулярной фазы. При этом не выявлено клинически значимых изменений со стороны углеводного, липидного обмена и показателей гемостаза.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Цитотоксичный эффект циклофосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всем его протяжении.

Акролеин не обладает противоопухолевой активностью, тем не менее он является причиной побочных эффектов в отношении мочевыводящих путей. Также существует предположение об иммуносупрессивном эффекте циклофосфамида.

Всасывание

После приема препарата Лактинет -Рихтер внутрь дезогестрел быстро всасывается и превращается в биологически активный метаболит этоногестрел. При достижении равновесных состояний C_max этоногестрела в плазме крови достигается через 1.8 ч после приема таблетки, абсолютная биодоступность этоногестрела составляет приблизительно 70%.

Распределение

C_ss в плазме крови достигаются через 4?5 дней.

Этоногестрел на 95.5-99% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и в меньшей степени с глобулином, связывающим половые гормоны.

Метаболизм

Дезогестрел путем гидроксилирования и дегидрогенизации метаболизируется в активный метаболит этоногестрел. Этоногестрел метаболизируется путем образования сульфатных и глюкуронидных конъюгатов с участием изофермента системы цитохрома P450 (CYP3A4).

Выведение

Средний T_1/2 этоногестрела около 30 ч, как при однократном, так и при многократном приеме. Плазменный клиренс после в/в введения этоногестрела составляет приблизительно 10 л/ч. Этоногестрел и его метаболиты выводятся почками и через кишечник (в соотношении 1.5:1) в виде свободных стероидов и конъюгатов.

У кормящих матерей этоногестрел выделяется с грудным молоком в соотношении молоко/сыворотка крови 0.37-0.55. Таким образом, при примерном потреблении молока матери в количестве 150 мг/кг/сут новорожденный может получать 0.01-0.05 мкг этоногестрела/кг массы тела/сут.

Циклофосфамид практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Наблюдаются биоэквивалентные уровни циклофосфамида в крови после в/в и перорального применения.

Циклофосфамид выявлялся в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

Средний T_1/2 составляет примерно 7 ч у взрослых и примерно 4 ч у детей.

Для циклофосфамида не характерно значимое связывание с белками плазмы крови. Тем не менее, связывание его метаболитов с белками плазмы крови составляет примерно 50%.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся преимущественно через почки.

Беременность

Во время беременности применение препарата противопоказано.При наступлении беременности во время лечения препаратом Лактинет -Рихтер прием препарата следует прекратить.

В доклинических исследованиях при введении очень высоких доз гестагенов наблюдалась маскулинизация плодов женского пола.

В эпидемиологических исследованиях не выявлено повышенного риска тератогенного эффекта и врожденных дефектов развития у детей, матери которых принимали пероральные гормональные контрацептивы до беременности или непреднамеренно - в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Дезогестрел не влияет на качество (концентрации белков, лактозы или жиров) и количество грудного молока, но небольшое количество метаболита дезогестрела (этоногестрел) выделяется с грудным молоком и составляет примерно 0.01-0.05 мкг/кг/сут (при количестве потребляемого грудного молока 150 мл/кг/сут).

Имеются ограниченные данные длительного наблюдения за детьми, матери которых принимали дезогестрел в дозе 0.075 мг в течение 4-8-ой недели после родов. Продолжительность грудного вскармливания составила 7 месяцев, и дети находились под наблюдением до достижения возраста 1.5 или 2.5 лет. Оценка роста, физического и психомоторного развития не выявила повышенного риска в сравнении с детьми, матери которых применяли негормональный внутриматочный контрацептив. Имеющиеся данные свидетельствуют, что дезогестрел в дозе 0.075 мг можно применять во время грудного вскармливания. Тем не менее, необходимо тщательно наблюдать за ростом и развитием грудного ребенка, если женщина принимает с целью контрацепции препарат Лактинет -Рихтер.

Циклофосфамид противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения курса лечения.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие циклофосфамида.

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет - в связи с отсутствием сведений, подтверждающих эффективность и безопасность применения препарата у девочек и девушек до 18 лет

Не применимо.

При наличии любых из перечисленных ниже заболеваний/состояний или факторов риска следует провести оценку ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата. Этот вопрос следует обсудить с пациенткой еще до начала приема препарата Лактинет -Рихтер. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов вышеупомянутых состояний или факторов риска пациентке следует немедленно обратиться к врачу. Врачу следует решить вопрос о необходимости отмены препарата Лактинет -Рихтер

Рак молочной железы

Риск рака молочной железы увеличивается с возрастом. Во время применения КОК риск того, что у женщины будет диагностирован рак молочной железы, незначительно увеличивается. Этот повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения применения пероральных контрацептивов, он не связан с продолжительностью применения, а зависит от возраста женщины во время применения КОК. Ожидаемое количество диагностированных случаев рака молочной железы среди 10 000 женщин, применявших КОК (в течение 10 лет после прекращения их применения), относительно женщин, которые никогда их не применяли за тот же период, рассчитанное для соответствующих возрастных групп, представлено в таблице ниже.

Риск у женщин, применяющих пероральные контрацептивы, содержащие только гестаген, например, препарат Лактинет -Рихтер, возможно аналогичен таковому при применении КОК. Однако данные для пероральных контрацептивов, содержащих только гестаген, не столь определенные. По сравнению с риском возникновения рака молочной железы на протяжении всей жизни, увеличение риска, связанного с приемом КОК, является незначительным. У женщин, принимающих КОК, диагностируются более ранние клинические стадии рака молочной железы, чем у женщин никогда их не применявших. Повышенный риск у женщин, применяющих КОК, возможно обусловлен более ранней диагностикой, биологическими эффектами препарата или комбинацией этих двух факторов.

Заболевания печени

Поскольку невозможно исключить биологическое влияние гестагенов на развитие рака печени, следует проводить индивидуальную оценку соотношения "пользы-риска" при назначении препарата женщинам с раком печени.

В случае возникновения острых или хронических нарушений функции печени женщина должна обратиться к специалисту для проведения обследования и консультации.

Артериальная гипертензия

В случае развития устойчивой артериальной гипертензии на фоне приема препаратаЛактинет -Рихтер или при неэффективности антигипертензивной терапии и клинически значимом повышении артериального давления следует рассмотреть возможность прекращения применения препаратаЛактинет -Рихтер.

Тромбоэмболические нарушения

Венозная тромбоэмболия. В эпидемиологических исследованиях установлена связь между приемом КОК и повышенной частотой возникновения ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА). И хотя клиническое значение этих данных для дезогестрела, как контрацептива, не содержащего эстрогенного компонента, неизвестно, прием препарата в случае развития тромбоза следует прекратить.

Длительная иммобилизация, связанная с операцией или с заболеванием. Следует рассмотреть возможность прекращения приема дезогестрела в случае длительной иммобилизации, связанной с оперативным вмешательством, травмой или заболеванием. При тромбоэмболических осложнениях в анамнезе следует предупредить женщину о возможных рецидивах заболевания на фоне приема препарата.

Сахарный диабет

Хотя гестагены могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, коррекции режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, применяющих гестагенсодержащие пероральные контрацептивы, как правило, не требуется. Однако такие женщины должны находиться под тщательным врачебным наблюдением в течение первых месяцев приема препарата Лактинет -Рихтер.

Минеральная плотность костной ткани (МПКТ)

Применение дезогестрела ведет к снижению концентрации эстрадиола в плазме крови до уровня, соответствующего ранней фолликулярной фазе. До настоящего времени неизвестно, оказывает ли это снижение какое-либо клинически значимое влияние на МПКТ.

Предупреждение внематочной беременности

Предупреждение внематочной беременности традиционными гестагенсодержащими пероральными контрацептивами ("мини-пили") не столь эффективно, как при приеме КОК, поскольку при их применении часто происходит овуляция.

Несмотря на то что дезогестрел эффективно подавляет овуляцию, в случае аменореи или появления болей в животе следует исключить внематочную беременность.

Хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы во время предшествующей беременности

В редких случаях развивалась хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой в анамнезе во время беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время приема дезогестрела.

Другие состояния

Следующие состояния наблюдались в период беременности и применения половых гормонов, хотя их взаимосвязь с приемом гестагенов еще не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; желчекаменная болезнь, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом, наследственный ангионевротический отек.

Депрессивное настроение и депрессия являются известной нежелательной реакцией при применении гормональных контрацептивов (см. раздел "Побочное действие"). Депрессия может быть серьезным расстройством и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к своему врачу в случае появления изменений настроения и депрессивных симптомов, в т.ч. вскоре после начала лечения.

Медицинские обследования/консультации

Перед назначением препарата следует тщательно собрать общий и гинекологический анамнез женщины, провести клинико-лабораторное обследование для исключения беременности. При наличии в анамнезе нарушений менструального цикла, например, олигоменореи и аменореи, следует установить причину их возникновения.

Интервал между контрольными медицинскими осмотрами определяется врачом в каждом индивидуальном случае (но не менее 1 раза в год).

Если прием дезогестрела может повлиять на латентное или существующее заболевание, следует составить соответствующий график контрольных медицинских осмотров.

Несмотря на регулярный прием препарата Лактинет -Рихтер, иногда могут возникать нерегулярные кровянистые выделения. Если кровотечения очень частые и нерегулярные, следует рассмотреть возможность применения другого метода контрацепции. Если указанные выше симптомы являются устойчивыми, то в этом случае необходимо исключить органическую патологию. Тактика по отношению к аменорее во время применения препарата зависит от того, принимались ли таблетки в соответствии с инструкцией, и может включать проведение теста на беременность. В случае беременности прием препарата Лактинет -Рихтер следует прекратить.

Женщины должны быть информированы о том, что препарат Лактинет -Рихтер не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и от других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность гестагенсодержащих пероральных контрацептивов может быть снижена в случае пропуска приема таблеток, желудочно-кишечного расстройства (см. раздел "Режим дозирования") или в случае сопутствующей терапии, что снижает концентрацию этоногестрела – активного метаболита дезогестрела – в плазме крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Изменения характера менструаций

В период приема гестагенсодержащих контрацептивов у некоторых женщин кровотечения из половых путей могут стать более частыми или более продолжительными либо более редкими или вообще прекратиться. Эти изменения часто бывают причиной того, что женщина отказывается от данного метода контрацепции или перестает строго соблюдать указания врача. При подробной консультации с женщинами, решившими использовать в качестве метода контрацепции прием дезогестрела, врачу следует обсудить возможность таких изменений в характере менструального цикла. Оценка кровотечений должна проводиться на основании клинической картины и может включать обследование с целью исключения злокачественных новообразований или беременности.

Развитие фолликулов

При приеме всех низкодозированных гормональных контрацептивов происходит развитие фолликулов, изредка размер фолликула может достигать размеров, превышающих таковые в нормальном цикле. Часто это протекает бессимптомно, в некоторых случаях может отмечаться легкая боль внизу живота. Обычно эти увеличенные фолликулы регрессируют спонтанно. Хирургическое вмешательство требуется редко.

Лабораторные анализы

Применение КОК может оказывать влияние на результаты некоторых лабораторных анализов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрации (транспортных) белков в плазме крови, например, на глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), на фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, свертываемости крови и фибринолиза. Обычно эти изменения остаются в пределах нормальных значений. Неизвестно в какой степени это также применимо и к контрацептивам, содержащим только гестаген.

Вспомогательные вещества

Пациенткам с непереносимостью лактозы следует иметь в виду, что 1 таблетка Лактинет -Рихтер содержит 55.095 мг лактозы моногидрата. Пациентки с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из фармакодинамического профиля, считается, что препарат Лактинет -Рихтер не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Циклофосфамид должен назначаться врачом, имеющим опыт назначения противоопухолевых средств. Выбор режима дозирования осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии, продолжительностью терапии и/или интервалами в лечении, общим состоянием здоровья пациента и функционированием его отдельных органов, лабораторными показателями (в частности, с уровнем кровяных телец).

Циклофосфамид следует применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролировать состояние больных с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеванием сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.

При применении циклофосфамида в сочетании с другими цитостатиками аналогичной токсичности может потребоваться снижение дозы или увеличение интервалов между применением препаратов. Применение гемопоэз-стимулирующих агентов (колониестимулирующих факторов и эритропоэз-стимулирующих агентов) может рассматриваться как снижающее риск развития осложнений, связанных с подавлением функции костного мозга, и/или способствующее переходу на планируемую дозу.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.

На фоне проводимой терапии циклофосфамидом следует контролировать активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, уровень билирубина, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, диурез и удельную плотность мочи, также проводят тесты на выявление микрогематурии.

До начала терапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление и инфекцию мочевого пузыря и нарушение электролитного баланса.

Во время терапии пациенты не должны употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время терапии циклофосфамидом необходимо проводить анализ крови и мочевого осадка.

Необходимо отслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживать правильную гигиену полости рта.

Во время применения или сразу после применения циклофосфамида требуется прием или вливание достаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью снижения риска уротоксичности.

При применении циклофосфамида в более высоких дозах с целью профилактики геморрагического цистита целесообразно назначение месны.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие циклофосфамида.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения циклофосфамида пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Для определения возможного взаимодействия необходимо ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих препаратов.

Взаимодействие пероральных контрацептивов с другими лекарственными препаратами может привести к "прорывным" кровотечениям и/или снижению эффективности контрацепции. В литературе описаны следующие взаимодействия (в основном с комбинированными контрацептивами, но иногда также сообщается и в отношении гестагенсодержащих контрацептивов).

Печеночный метаболизм: возможно взаимодействие с лекарственными или растительными препаратами – индукторами микросомальных ферментов, прежде всего ферментов цитохрома P450 (CYP), что может привести к увеличенному клиренсу и уменьшению концентрации половых гормонов в плазме крови, и к снижению эффективности пероральных контрацептивов, в т.ч. и препарата Лактинет -Рихтер.

К таким лекарственным препаратам относятся препараты, содержащие фенитоин, фенобарбитал, примидон, бозентан, карбамазепин, рифампицин; а также, возможно, окскарбазепин, рифабутин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин; некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир и нелфинавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, эфавиренз); и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Индуцирование ферментов может происходить после нескольких дней применения препарата. Максимальное индуцирование ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения терапии препаратом индуцирование ферментов может продолжаться приблизительно 28 дней.

При совместном применении с гормональными контрацептивами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ (например, нелфинавира) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невирапина) и/или комбинации с препаратами для лечения вируса гепатита С (например, боцепревиром, телапревиром) могут увеличить или уменьшить концентрацию в плазме крови прогестинов, включая этоногестрел – активный метаболит дезогестрела. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может быть клинически значимым.

Женщинам, получающим лечение одним из вышеуказанных лекарственных или растительных препаратов, индуцирующих микросомальные печеночные ферменты, следует сообщить, что эффективность препарата Лактинет -Рихтер может быть снижена. Во время сопутствующего приема препаратов, индуцирующих микросомальные печеночные ферменты, и в течение 28 дней после их отмены в дополнение к приему препарата Лактинет -Рихтер следует использовать барьерный метод контрацепции.

При длительном лечении лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, необходимо рассмотреть использование альтернативного метода контрацепции, не подверженного влиянию лекарственных препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты.

Совместное применение сильных (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина) или средних (например, флуконазола, дилтиазема, эритромицина) ингибиторов CYP3А4 может увеличивать концентрацию прогестинов в сыворотке крови, в том числе и этоногестрела – активного метаболита дезогестрела.

При применении активированного угля всасывание дезогестрела, находящегося в таблетке, может снизиться и, следовательно, может снизиться контрацептивная эффективность. В таком случае следует поступать в соответствии с рекомендациями относительно пропущенных приемов таблеток (см. раздел "Режим дозирования").

Гормональные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, концентрации лекарственных препаратов в плазме крови и в тканях могут повышаться (например, циклоспорина) или снижаться (например, ламотриджина).

При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Сочетанное применение с аллопуринолом может привести к усилению миелотоксичности.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно изменение антикоагулянтной активности (как правило, циклофосфамид снижает синтез факторов свертывания в печени и нарушает процесс образования тромбоцитов).

При сочетанном применении с цитарабином, даунорубицином или доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия.

При сочетанном применении с иммунодепрессантами повышается риск возникновения инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении циклофосфамида с ловастатином повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфамида, что приводит к усилению его действия.

Не сообщалось о серьезных побочных эффектах в результате передозировки.

Симптомы: тошнота, рвота, кровянистые выделения из влагалища, особенно у молодых девушек.

Лечение: специфического антидота нет. Проводят симптоматическую терапию.