Ламизил и Урсодез

Профилактика и лечение грибковых инфекций кожи:

• микозы стоп (tinea pedis); ороговелости, трещины, зуд и шелушение кожи, вызванные грибком стопы; паховая эпидермофития (tinea craris), грибковые поражения гладкой кожи тела (tinea corporis), вызванные такими дерматофитами, как Trichophyton (в т.ч. Т. rubrum, T. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum;
• дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются грибами рода Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость;
• разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur).

• растворение холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре;
• билиарный рефлюкс-гастрит;
• первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации;
• хронические гепатиты различного генеза;
• первичный склерозирующий холангит;
• муковисцидоз (кистозный фиброз);
• неалкогольный стеатогепатит;
• алкогольная болезнь печени;
• дискинезия желчевыводящих путей.

Крем Ламизил

У взрослых и детей старше 12 лет крем Ламизил можно применять 1 или 2 раза/сут, в зависимости от показаний. Перед применением препарата необходимо тщательно очистить и подсушить пораженные участки. Крем наносят тонким слоем на пораженную кожу и прилегающие участки и слегка втирают. При инфекциях, сопровождающихся опрелостью (под молочными железами, в межпальцевых промежутках, между ягодицами, в паховой области) места нанесения крема можно прикрывать марлей, особенно на ночь.

При обширных грибковых поражениях тела рекомендуется применять крем в тубах по 30 г.

Средняя продолжительность лечения и кратность применения препарата при дерматомикозе туловища, голеней составляет 1 неделю 1 раз/сут; при дерматомикозе стоп - 1 неделю 1 раз/сут; при ороговелости, трещинах, зуде и шелушении кожи, вызванных грибком стопы - 2 недели 1-2 раза/сут; при кандидозе кожи - 1-2 недели 1-2 раза/сут; при разноцветном лишае - 2 недели 1-2 раза/сут.

Уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. При нерегулярном применении или преждевременном прекращении лечения существует риск возобновления инфекции. При отсутствии признаков улучшения через 1-2 недели терапии следует верифицировать диагноз.

Коррекции режима дозирования крема Ламизил у пациентов пожилого возраста не требуется.

Спрей Ламизил

У взрослых спрей Ламизил можно применять 1 или 2 раза/сут, в зависимости от показаний. Перед применением препарата необходимо тщательно очистить и подсушить пораженные участки. Препарат распыляют на пораженные участки в количестве, достаточном для их тщательного увлажнения, и, кроме того, наносят на прилегающие участки, как пораженной, так и интактной кожи.

При обширных грибковых поражениях тела рекомендуется применять спрей во флаконах по 30 мл.

Кратность применения препарата и продолжительность лечения: дерматомикоз туловища, голеней - 1 раз/сут в течение 1 недели; дерматомикоз стоп - 1 раз/сут в течение 1 недели; разноцветный лишай - 2 раза/сут в течение 1 недели; паховая эпидермофития, опрелость - 1 раз/сут в течение 1 недели.

Препарат принимают внутрь. Капсулы принимают не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

Детям и взрослым с массой тела менее 47 кг рекомендуется применять препараты урсодезоксихолевой кислоты в форме суспензии.

Растворение холестериновых желчных камней

Рекомендуемая (приблизительная) доза составляет 10 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела в сутки, что соответствует:

Препарат необходимо принимать ежедневно вечером, перед сном (капсулы не разжевывают), запивая небольшим количеством жидкости.

Длительность лечения - 6-12 месяцев. Для профилактики повторного холелитиаза рекомендован прием препарата в течение нескольких месяцев после растворения камней.

Лечение билиарного рефлюкс-гастрита

1 капсула (250 мг) препарата Урсодез ежедневно вечером перед сном. Капсулы следует принимать не разжевывая и запивая небольшим количеством воды.

Курс лечения - от 10-14 дней до 6 мес, при необходимости - до 2 лет.

Лечение первичного билиарного цирроза

Суточная доза зависит от массы тела и составляет от 3 до 7 капсул (примерно 14±2 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела).

В первые 3 мес лечения приема препарата следует разделить на несколько приемов в течение дня. После улучшения функциональных показателей печени, суточную дозу можно принимать 1 раз вечером.

Рекомендуется следующий режим применения:

Капсулы следует принимать регулярно.

Применение препарата Урсодез для лечения первичного билиарного цирроза может быть продолжено в течение неограниченного времени.

У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях клинические симптомы могут ухудшиться в начале лечения, например, может участиться зуд. В этом случае лечение следует продолжить, принимая по 1 капсуле ежедневно, далее следует постепенно повышать дозу, увеличивая суточную дозу еженедельно на 1 капсулу до тех пор, пока вновь не будет достигнут рекомендованный режим дозирования.

Симптоматическое лечение хронических гепатитов различного генеза

Суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность лечения - 6-12 месяцев и более.

Первичный склерозирующий холангит

Суточная доза 12-15 мг/кг; при необходимости доза может быть увеличена до 20-30 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет.

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

Суточная доза 20 мг/кг/сут в 2-3 приема, с дальнейшим увеличением до 30 мг/кг/сут при необходимости.

Неалкогольный стеатогепатит

Средняя суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6-12 месяцев и более.

Алкогольная болезнь печени

Средняя суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6-12 месяцев и более.

Дискинезия желчевыводящих путей

Средняя суточная доза 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.

• повышенная чувствительность к тербинафину или к любому из неактивных ингредиентов, входящих в состав препарата;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 12 лет (крем Ламизил );
• детский возраст до 18 лет (спрей Ламизил ).

С осторожностью назначают препарат пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью, больным хроническим алкоголизмом, при угнетении костномозгового кроветворения, опухолях, болезнях обмена веществ, окклюзионных заболеваниях сосудов конечностей.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим желчным кислотам;
• острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков;
• рентгенположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
• нарушения сократительной способности желчного пузыря и желчных протоков;
• окклюзия желчных путей;
• частые эпизоды желчной колики;
• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• выраженная печеночная и/или почечная недостаточность;
• детский возраст до 3 лет (для твердых лекарственных форм);
• у детей старше 3 лет - неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального оттока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

Детям в возрасте до 3 лет, а также пациентам с затруднением при проглатывании твердых лекарственных форм, рекомендуется применять препараты урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии.

С осторожностью следует назначать препарат при желчнокаменной болезни, холестатических заболеваниях печени.

Определение частоты побочных эффектов (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны иммунной системы: отдельные сообщения - реакции гиперчувствительности (сыпь).

Со стороны органа зрения: редко - раздражение глаз.

Со стороны кожных покровов: часто - шелушение кожи, зуд; нечасто - повреждение кожи, образование корки, поражение кожи, нарушение пигментации, эритема, ощущение жжения кожи; редко - ощущение сухости кожи, контактный дерматит, экзема; отдельные сообщения - сыпь.

Местные реакции: нечасто - боль, боль в месте нанесения, раздражение в месте нанесения; редко - обострение симптомов заболевания. В местах нанесения препарата возможны наблюдаться зуд, шелушение кожи, болевые ощущения, раздражение, изменение пигментации кожи, жжение, эритема, корки. Эти незначительные симптомы следует отличать от реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, возникающих в редких случаях и требующих отмены терапии. В редких случаях течение грибковой инфекции может обостряться.

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, следует сообщить об этом врачу.

Определение частоты нежелательных явлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны пищеварительной системы: в клинических исследованиях на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой частыми были неоформленный стул или диарея. При лечении первичного билиарного цирроза очень редко наблюдались острые боли в правой верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - кальцинирование желчных камней. При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза в очень редких случаях наблюдалась декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Аллергические реакции: очень редко - кожные проявления, в т.ч. крапивница.

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил другие побочные эффекты, то он должен сообщить об этом врачу.

Противогрибковый препарат для наружного применения, обладающий широким спектром противогрибковой активности. В небольших концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов (Trychophyton rubrum, Trychophyton mentagrophytes, Trychophyton verrucosum, Trychophyton violaceum, Trychophyton tonsurans, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum), плесневых (в основном Candida albicans) и некоторых диморфных грибов (Pityrosporum orbiculare). Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов, происходящего в грибах. Это ведет к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на клеточной мембране гриба.

Тербинафин не оказывает влияния на систему цитохрома Р450 у человека и, соответственно, на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Гепатопротектор. Оказывает желчегонное действие. Уменьшает синтез холестерина в печени, всасывание его в кишечнике и концентрацию в желчи, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе, стимулирует образование и выведение желчи. Снижает литогенность желчи, увеличивает в ней содержание желчных кислот. Вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы. Оказывает гипогликемическое действие.

Вызывает частичное или полное растворение холестериновых камней при приеме внутрь, уменьшает насыщенность желчи холестерином, что способствует мобилизации холестерина из желчных камней.

Оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию некоторых антигенов на мембране гепатоцитов, влияет на количество Т-лимфоцитов, образование интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов.

При пероральном приеме хорошо абсорбируется, абсорбция составляет более 70%; абсолютная биодоступность тербинафина вследствие эффекта "первого прохождения" составляет примерно 50%. После однократного приема внутрь в дозе 250 мг его C_max в плазме достигается через 1.5 ч и составляет 1.3 мкг/мл. AUC составляет 4.56 мкг×ч/мл, при одновременном приеме с пищей AUC увеличивается на 20%. При длительном приеме C_max увеличивается на 25%, AUC - в 2.3 раза. Связывание с белками плазмы - 99%. Быстро распределяется в тканях, проникает в дермальный слой кожи и ногтевые пластинки. Проникает в секрет сальных желез и накапливается в высоких концентрациях в волосяных фолликулах, в волосах, коже и подкожной клетчатке. Подвергается значительному метаболизму, образующиеся метаболиты не обладают противогрибковой активностью. Выведение почками составляет 70%. Эффективный T_1/2 составляет 30 ч, терминальный - 200-400 ч (указывает на длительное выведение из кожи и жировой ткани). Не кумулирует в организме.

Всасывание

Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется из тонкой кишки за счет пассивной диффузии (около 90%), а из подвздошной кишки посредством активного транспорта. После приема внутрь в разовой дозе 500 мг С_max в сыворотке крови через 30, 60, 90 мин составляет 3.8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое - до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме урсодезоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке крови (48% от общего количества желчных кислот). Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодезоксихолевой кислоты в желчи.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени (клиренс при "первом прохождении" через печень) с образованием тауринового и глицинового конъюгатов. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь.

Около 50-70% общей дозы препарата выводится желчью. Незначительное количество невсосавшейся урсодезоксихолевой кислоты поступает в толстый кишечник, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Поскольку клинический опыт применения крема Ламизил у беременных женщин очень ограничен, его не следует применять, кроме случаев крайней необходимости. При беременности препарат применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Необходимо проконсультироваться с врачом.

В экспериментальных исследованиях тератогенных свойств тербинафина выявлено не было. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо пороках развития при применении препарата Ламизил .

Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому препарат не следует назначать кормящим матерям. Не следует допускать контакта младенца с любой поверхностью кожи, обработанной препаратом Ламизил .

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

По данным исследований на животных урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на фертильность. Данные о влиянии лечения урсодезоксихолевой кислотой на фертильность у человека отсутствуют.

Данные об использовании урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин носят ограниченный характер или отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности на ранней стадии беременности.

Применение препарата у женщин, обладающих детородным потенциалом, возможно только, если они используют надежные методы контрацепции. Рекомендуется использовать негормональные контрацептивы или пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогена. Однако пациентам, принимающим Урсодез для растворения камней в желчном пузыре, следует использовать эффективные негормональные контрацептивы, т.к. гормональные пероральные контрацептивы могут повышать образование желчных камней. Возможность беременности следует исключить до начала лечения.

Согласно данным нескольких документально подтвержденных случаев, уровень урсодезоксихолевой кислоты в грудном молоке у женщин очень низок и, поэтому возникновение побочных реакций у детей при грудном вскармливании не ожидается.

Крем Ламизил противопоказан детям в возрасте до 12 лет.

Спрей Ламизил противопоказан детям в возрасте до 18 лет.

Применение препарата в форме капсул противопоказано в детском возрасте до 3 лет.

Препарат не назначают детям с массой тела до 34 кг.

Нерегулярное применение тербинафина или преждевременное прекращение лечения могут приводить к рецидиву заболевания.

На длительность терапии могут влиять и такие факторы, как наличие сопутствующих заболеваний, состояние ногтей при онихомикозах в начале курса лечения.

Если через 2 недели лечения кожной инфекции не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату.

Системное применение при онихомикозе оправдано только в случае тотального поражения большинства ногтей, наличия выраженного подногтевого гиперкератоза, неэффективности предшествующей местной терапии.

При лечении онихомикоза клинический ответ, подтвержденный лабораторно, обычно наблюдается через несколько месяцев после микологического излечения и прекращения курса лечения, что обусловлено скоростью отрастания здорового ногтя. Удаления ногтевых пластинок при лечении онихомикоза кистей в течение 3 недель и онихомикоза стоп в течение 6 недель не требуется.

При наличии заболевания печени клиренс тербинафина может быть снижен.

Во время лечения необходимо проводить контроль показателей активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

В редких случаях, через 3 месяца лечения, может возникать холестаз и гепатит. При появлении признаков нарушения функции печени (слабость, персистирующая тошнота, потеря аппетита, чрезмерная боль в животе, желтуха, потемнение мочи или обесцвеченный стул) препарат следует отменить.

При тяжелом нарушении функции почек (КК <50 мл/мин или креатинин крови >300 мкмоль/л) и нарушении функции печени, дозу тербинафина следует уменьшить в 2 раза.

С осторожностью применять у пациентов с псориазом требует осторожности, т.к. в очень редких случаях препарат может спровоцировать обострение псориаза.

При лечении тербинафином следует соблюдать общие правила гигиены для предотвращения возможности повторного инфицирования через белье и обувь. В процессе лечения (через 2 недели) и в конце его необходимо проводить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Лечение препаратом Урсодез должно проводиться под наблюдением врача.

В течение первых 3 мес лечения следует контролировать функциональные показатели печени (трансаминазы, ЩФ и ГГТ) в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем каждые 3 мес. Контроль указанных параметров позволяет выявить нарушения функции печени на ранних стадиях. Также это касается пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза. Кроме того, так можно быстро определить, реагирует ли пациент с первичным билиарным циррозом на проводимое лечение.

Применение для растворения холестериновых желчных камней

Для того чтобы оценить прогресс в лечении, а также для своевременного выявления признаков кальциноза камней, желчный пузырь следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении стоя и лежа на спине (УЗИ) через 6-10 мес после начала лечения. Если желчный пузырь невозможно визуализировать на рентгеновских снимках или в случае кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, препарат Урсодез применять не следует.

Лечение пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза

Крайне редко отмечались случаи декомпенсации цирроза печени. После прекращения терапии отмечалась регрессия проявлений декомпенсации.

Применение у пациентов с первичным склерозирующим холангитом

Длительная терапия урсодезоксихолевой кислотой в высоких дозах (28-30 мг/кг/сут) у пациентов с данной патологией может вызвать серьезные побочные явления.

У пациентов с диареей следует уменьшить дозу препарата. При персистирующей диарее следует прекратить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами или же это влияние минимальное.

Ингибирует изофермент CYP2D6 и нарушает метаболизм таких препаратов, как трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, дезипрамин, флувоксамин), бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол), антиаритмические средства (флекаинид, пропафенон), ингибиторы МАО типа В (например, селегилин) и антипсихотические (например, хлорпромазин, галоперидол) средства.

Лекарственные препараты - индукторы изоферментов цитохрома Р450 (например, рифампицин) могут ускорять метаболизм и выведение тербинафина из организма. Лекарственные препараты - ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 (например, циметидин) могут замедлить метаболизм и выведение тербинафина из организма. При одновременном применении этих препаратов может потребоваться коррекция дозы тербинафина.

Возможно нарушение менструального цикла при одновременном приеме тербинафина и пероральных контрацептивов.

Тербинафин снижает клиренс кофеина на 19% и продлевает его T_1/2 на 31%.

Не влияет на клиренс феназона, дигоксина, варфарина.

При совместном применении с этанолом или препаратами, обладающими гепатоксическим действием, возникает риск развития лекарственного поражения печени.

Колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), снижают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и, таким образом, уменьшают ее поглощение и эффективность. Если же применение препаратов, содержащих хотя бы одно из этих веществ, является необходимым, их нужно принимать минимум за 2 ч до приема препарата Урсодез .

Урсодезоксихолевая кислота может влиять на всасывание циклоспорина из кишечника. Поэтому у пациентов, принимающих циклоспорин, следует проверить концентрацию циклоспорина в крови и скорректировать дозу циклоспорина в случае необходимости.

В отдельных случаях Урсодез может снижать всасывание ципрофлоксацина.

Гиполипидемические препараты (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или гестагены увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность растворять холестериновые желчные конкременты.

О случаях передозировки препарата Ламизил Дермгель не сообщалось.

Симптомы: случайный прием внутрь тубы препарата массой 30 г, содержащего 300 мг тербинафина основания, сравним с приемом 1 таблетки препарата Ламизил с дозировкой 250 мг (разовая доза для взрослого человека). При случайном приеме большего количества препарата Ламизил Дермгель внутрь можно ожидать развития таких же побочных явлений, как и при передозировке таблеток Ламизил (головная боль, тошнота, боли в эпигастрии и головокружение). Следует также учитывать, что спрей содержит этиловый спирт (9.4% (об./об.).

Лечение: активированный уголь, при необходимости проводят симптоматическую терапию.

Симптомы: возможна диарея. Как правило, другие симптомы передозировки маловероятны, поскольку с увеличением дозы поглощение урсодезоксихолевой кислоты уменьшается и, соответственно, большее ее количество выделяется с калом.

Лечение: нет необходимости в применении специфических мер. Лечение последствий диареи симптоматическое, направленное на восполнение объема жидкости и восстановление электролитного баланса.