Ламитор и Фотосенс

Ламитор рекомендуется в качестве монотерапии и вспомогательной терапии для взрослых и детей старше 12 лет:

• простые парциальные судорожные припадки;
• сложные парциальные судорожные припадки;
• вторично генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
• первично генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
• абсансы типичные;
• абсансы атипичные;
• миоклонические припадки;
• припадки, резистентные к другим противоэпилептическим средствам любого типа.

Ламитор также применяют в качестве вспомогательной терапии для детей в возрасте от 2 до 12 лет.

ФДТ злокачественных новообразований: в качестве альтернативного метода лечения - при раке кожи, раке нижней губы, опухолях слизистой оболочки полости рта (включая рак языка), при раке желудка (только в случае противопоказания оперативного метода лечения); в качестве паллиативного метода лечения - стенозирующий рак пищевода и желудка (с целью реканализации); в/к метастазы рака молочной железы, меланома.

Флюоресцентная диагностика для выявления границ опухолей, скрытых опухолей, определения степени накопления препарата в опухоли и окружающих тканях, контроля за концентрацией препарата в коже и оценки продолжительности периода кожной фототоксичности.

Начальная доза Ламитора для взрослых и детей старше 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 50 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель и 100 мг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до 200-400 мг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для пациентов, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 25 мг через день в течение первых 2 недель и затем 25 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 100-200 мг (в 1 или 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей от 2 до 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 2 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение первых 2 недель и 5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Поддерживающая доза - 5-15 мг/кг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 0.2 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем 0.5 мг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 1-5 мг/кг (в 1 или 2 приема).

В/в капельно, в течение 30 мин, в условиях полузатененного помещения, в однократной дозе - 0.8 мг/кг за 24 ч до лазерного облучения опухоли.

Раствор предварительно разводят стерильным 0.9% раствором NaCl в концентрации 1:4.

Для лечения в/к опухолей возможно снижение дозы до 0.5 мг/кг. В этом случае первый сеанс ФДТ проводят через 1-24 ч после введения препарата и количество сеансов увеличивают до 10.

Флюоресцентная диагностика на любом типе аппаратуры, обеспечивающем возбуждение флюоресценции на длине волны 633 нм и спектральный анализ, средняя мощность лазерного излучения - 2 мВт, плотность энергии локального лазерного облучения на поверхности тканей в процессе одного обследования - 1 Дж/кв.см, что существенно ниже уровня индуцирования необратимых фотодинамических повреждении тканей, нежелательных при диагностических исследованиях.

Средняя величина флуоресценции в опухоли и окружающей ткани после введения препарата определяется через 24 ч после введения. Перед проведением 2, 3 и последующих сеансов облучения в процессе и после ФДТ определяется интенсивность флуоресценции гидроксиалюминия трисульфофталоцианина в опухоли и окружающей ткани.

Для коррекции светового режима пациентов определяется также интенсивность флуоресценции в коже после завершения ФДТ. ФДТ проводится с помощью световых источников, имеющих максимум излучения на длине волны 675±5 нм и полуволну не более 30 нм. Световые источники должны быть нормированы по величине выходной мощности и гомогенному распределению плотности мощности по облучаемой поверхности.

Для определения плотности дозы используется средняя величина плотности мощности по пятну, нормированная по 1.2. Время светового воздействия определяется по формуле: время светового воздействия (сек) = требуемая плотность энергии (Дж/кв.см)/плотность мощности (Вт/кв.см).

Средняя плотность мощности при проведении ФДТ должна быть в пределах 100-300 мВт/кв.см, плотность энергии одного сеанса облучения - 100-300 Дж/кв.см в зависимости от локализации и размера опухоли. Выходная мощность источника контролируется по встроенному дозиметру или внешним измерителям до-, в процессе и после каждого сеанса облучения. Контроль распределения плотности мощности по облучаемой поверхности производится после каждой настройки лазера или световода и после смены волновода.

Лазерное облучение проводится с помощью гибкого моноволоконного световода. В зависимости от локализации и размера опухоли применяются 3 способа лазерного облучения пораженного участка: 1) поверхностное облучение; 2) внутриопухолевое облучение с внедрением в ткань специально сконструированного диффузора; 3) смешанное облучение, т.е. сочетание поверхностного и внутритканевого облучения, проводимых последовательно или одновременно (при лечении распространенных, преимущественно экзофитных опухолей).

С целью защиты здоровой кожи, окружающей опухоль и глаза пациента, при облучении используют специальные защитные экраны из плотной темной бумаги.

При лечении опухолей кожи и нижней губы в качестве премедикации применяют анальгетики и седативные лекарственные средства. Первый сеанс облучения начинают через 24 ч после введения препарата. Количество сеансов - 1-10 с интервалом 24-48 ч.

• выраженные нарушения функции печени;
• повышенная чувствительность к ламотриджину и другим компонентам препарата.

Гиперчувствительность; почечная недостаточность; печеночная недостаточность; беременность; период лактации.

Побочные эффекты, отмечающиеся при назначении Ламитора в качестве монотерапии

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение сна, повышенная утомляемость.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Аллергические реакции: макуло-папулезная кожная сыпь (2%), чаще всего отмечается в первые 4 недели после начала лечения и исчезает после отмены препарата. В отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз.

Побочные эффекты, отмечающиеся при назначении Ламитора в качестве дополнительной терапии к стандартным противоэпилептическим препаратам

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение равновесия, повышенная утомляемость, раздражительность, агрессивность, тремор, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: диплопия, нарушение остроты зрения.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, диспептические явления.

Повышение фоточувствительности, гиперпигментация кожи, солнечные ожоги.

Местные реакции: чувство жжения, резкие боли в месте облучения.

Синтетический фотосенсибилизатор II поколения для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей. Метод ФДТ основан на способности препарата избирательно накапливаться в опухоли при его в/в введении и при воздействии света с длиной волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора (676 нм), генерировать синглетный кислород и др. активные радикалы, оказывающие токсический эффект на опухолевые клетки.

Эффективность фотодинамического повреждения сенсибилизированной клетки определяется внутриклеточной концентрацией (уровнем накопления) сенсибилизатора; его локализацией в клетке и фотохимической активностью (квантовым выходом генерации синглетного кислорода или свободных радикалов); подводимой световой дозой лазерного облучения и способом ее подведения. Кроме прямого цитотоксического воздействия на опухолевые клетки при ФДТ важную роль в деструкции играют нарушение кровоснабжения за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов опухолевой ткани и цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов.

В действии препарата можно выделить 3 фазы: 1 фаза - характерная реакция на световое воздействие при ФДТ, проявляющаяся в виде отека и гиперемии зоны облучения различной выраженности; 2 фаза - некроз опухоли, который формируется на 2-7 сут после сеанса ФДТ; 3 фаза - отторжение некротических масс и эпителизация дефекта раны в течение 2-4 нед в зависимости от размеров опухоли.

Данные морфологических исследований подтверждают, что через 24 ч после лазерного воздействия в опухоли четко определяются зоны повреждения, в которых наблюдаются явления аутолиза.

Гидроксиалюминия трисульфофталоцианин в дозах 0.5-2 мг/кг не обладает мутагенным и ДНК повреждающим действием, не вызывает существенных изменений показателей гомеостаза (биохимических показателей сыворотки крови, клеточного состава крови и параметров иммунного статуса).

Всасывание

После приема внутрь ламотриджин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови наблюдается через 2.5±1.5 ч после перорального применения. Время достижения C_max несколько удлиняется в случае приема препарата после еды, но степень всасывания остается неизменной. Фармакокинетика носит линейный характер вплоть до дозы 450 мг - максимальной однократной дозы, которая была исследована. Существуют значительные индивидуальные различия значений C_max препарата, но индивидуальные концентрации различаются очень мало.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет примерно 55%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием преимущественно глюкуронидов.

Выведение

T_1/2 у здоровых взрослых людей составляет 24-35 ч.

Средние значения клиренса у здоровых людей составляют 39±14 мл/мин.

Ламотриджин выводится из организма с мочой в виде глюкуронидов. Менее 10% выводится в неизмененном виде с мочой. Только 2% продуктов метаболизма выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 ламотриджина в значительной степени зависит от сопутствующей медикаментозной терапии.

T_1/2 ламотриджина уменьшается до 14 ч при его комбинации с препаратами, индуцирующими активность изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀, такими как карбамазепин и фенитоин, и увеличивается в среднем примерно до 70 ч в случае сочетанного применения с натрия вальпроатом.

T_1/2 ламотриджина у детей обычно короче, чем у взрослых. T_1/2 у детей составляет примерно 7 ч при приеме с лекарственными средствами, индуцирующими активность изоферментов, такими как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон. T_1/2 увеличивается до 45-55 ч при сочетанном приеме с натрия вальпроатом.

Изучение фармакокинетики ламотриджина в однократных дозах у пациентов с заболеваниями почек свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры меняются незначительно, однако концентрации основного метаболита в виде глюкуронида возрастают практически в 8 раз в связи со снижением почечного клиренса.

После однократного в/в введения в дозе 0.8 и 0.5 мг/кг достаточно быстро распределяется по организму. Снижение концентрации препарата в сыворотке крови в течение первых суток после введения носит бифазный характер (более быстрое снижение в первые 6 ч и более медленное - в течение последующих 18 ч). Концентрация в крови через 5 мин и 6 ч после введения составляет 9 и 1 мкг/мл соответственно, а через 24 ч снижается до 0.5-0.1 мкг/мл. Дальнейшее снижение концентрации препарата происходит очень медленно, и в следовых количествах (0.01 мкг/мл и менее) он обнаруживается вплоть до 8 нед после введения. Наиболее высокие концентрации создаются в печени, опухолевой ткани, лимфатических узлах, желудке, брюшине, жировой клетчатке, сердце, слизистых оболочках и коже. Концентрация препарата в опухолевой ткани выше, чем в окружающих здоровых тканях, в среднем в 1.5-1.8 раза.

При введении в дозах 0.8 и 0.5 мг/кг C_max в опухоли и коже достигается в течение первых 1-2 сут, а затем медленно уменьшается, продолжая определяться вплоть до 3-4 мес после лечения. Не подвергается метаболизму.

Выводится в неизмененном виде с желчью и мочой: за 24 ч выводится основная часть препарата, за 48 ч почками - 11-14%.

Клинические данные о безопасности применения ламотриджина при беременности и в период лактации недостаточны.

При решении необходимости применения при беременности следует сопоставить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Предварительные данные показывают, что ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрации, составляющей 40-45% от концентрации в плазме. У небольшого числа грудных детей, матери которых получали ламотриджин, не отмечено побочного действия.

Начальная доза Ламитора для детей от 2 до 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 2 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение первых 2 недель и 5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Поддерживающая доза - 5-15 мг/кг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 0.2 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем 0.5 мг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 1-5 мг/кг (в 1 или 2 приема).

Информация по использованию Ламитора у пациентов пожилого возраста носит ограниченный характер. Поэтому с осторожностью следует назначать препарат данной категории пациентов.

При превышении дозы Ламитора возможно развитие кожной сыпи (в данной ситуации препарат следует отменить).

В некоторых случаях при назначении препарата возможно развитие выраженной кожной сыпи (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона). Такие реакции чаще развиваются у детей. Ламитор должен быть отменен при первых признаках появления сыпи. Риск развития таких осложнений увеличивается при назначении Ламитора одновременно с натрия вальпроатом и если используемая доза Ламитора превышает рекомендуемую начальную и максимальную суточную дозу.

При развитии кожной сыпи применение препарата следует немедленно прекратить.

При применении Ламитора возможно развитие таких симптомов гиперчувствительности (в некоторых случаях вплоть до развития летального исхода), как лихорадка, недомогание, симптомы простуды, сонливость, лимфаденопатия, отек лица и в очень редких случаях - нарушения функции печени, нарушения кроветворения (лейкопения и тромбоцитопения). У большинства пациентов эти симптомы исчезают после отмены Ламитора.

При возникновении на фоне применения препарата сыпи, озноба, симптомов простуды, сонливости, ухудшения контроля судорожных припадков (особенно в течение первого месяца) следует контролировать функциональные пробы печени, показатели функции почек, свертываемость крови.

При резкой отмене Ламитора возможно учащение припадков. Дозу Ламитора следует снижать постепенно в течение 2 недель.

У пациентов с нарушениями функции почек в терминальной стадии заболевания следует ожидать накопления метаболита в виде глюкуронида. Поэтому при необходимости назначения таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Вопрос о возможности управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами во время приема Ламитора решается индивидуально с учетом клинической ситуации.

Введение фотосенсибилизатора должно осуществляться под наблюдением врача с последующим клиническим контролем состояния больного.

В течение 4-6 нед после введения гидроксиалюминия трисульфофталоцианина больной должен быть изолирован от яркого солнечного света. Допускается нахождение пациента в помещении с искусственными источниками света.

При достаточно высокой плотности мощности излучения (200-300 мВт/см) болевой синдром в зоне воздействия может сохраняться от нескольких часов до 1 сут после ФДТ; купирования болевых ощущений при этом удается добиться только при использовании наркотических анальгетиков.

Для профилактики и купирования токсических проявлений, связанных с кожной фоточувствительностью, начиная с первых суток после проведения ФДТ рекомендуется строгое соблюдение светового режима в течение 4-6 нед, прием антигистаминных и антиоксидантных лекарственных средств, использование на открытых участках кожи лица и рук солнцезащитных кремов.

При одновременном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), усиливается метаболизм Ламитора, что может потребовать увеличения его дозы.

Натрия вальпроат, конкурирующий с ламотриджином в отношении метаболизирующих изоферментов печени, угнетает его метаболизм. Нет данных о том, что Ламитор способен индуцировать или ингибировать изоферменты печени, метаболизирующие другие лекарственные препараты. Ламитор может индуцировать свой собственный метаболизм, но данный эффект очень незначителен и не вызывает серьезных клинических проявлений.

Хотя у некоторых пациентов отмечаются изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме, проведенные контролируемые исследования не подтвердили воздействия Ламитора на уровни одновременно принимаемых противоэпилептических препаратов в плазме крови. Данные исследований, проведенные in vitro, указывают на то, что Ламитор не конкурирует с другими противоэпилептическими препаратами за места связывания с белками плазмы.

Не вызывает токсических явлений при комбинировании с цисплатином, платидиамом, фторурацилом и эпирубицином.

Аскорбиновая кислота повышает эффект ФДТ.

Симптомы: нистагм, атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, потеря сознания, кома.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. При необходимости проводят симптоматическую терапию.