Ламитор и Элтромбопаг-29Ф

Ламитор рекомендуется в качестве монотерапии и вспомогательной терапии для взрослых и детей старше 12 лет:

• простые парциальные судорожные припадки;
• сложные парциальные судорожные припадки;
• вторично генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
• первично генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
• абсансы типичные;
• абсансы атипичные;
• миоклонические припадки;
• припадки, резистентные к другим противоэпилептическим средствам любого типа.

Ламитор также применяют в качестве вспомогательной терапии для детей в возрасте от 2 до 12 лет.

Тромбоцитопения у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой при неэффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов или спленэктомии (применяют только в случаях, когда степень тромбоцитопении и клиническое состояние повышают риск кровотечения).

Начальная доза Ламитора для взрослых и детей старше 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 50 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель и 100 мг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до 200-400 мг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для пациентов, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 25 мг через день в течение первых 2 недель и затем 25 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 100-200 мг (в 1 или 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей от 2 до 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 2 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение первых 2 недель и 5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Поддерживающая доза - 5-15 мг/кг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 0.2 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем 0.5 мг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 1-5 мг/кг (в 1 или 2 приема).

Принимают внутрь за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Начальная доза - 50 мг 1 раз/сут.

Для пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени или для пациентов восточно-азиатского происхождения начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут.

После начала лечения дозу следует корректировать до достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50 x 10⁹/л во избежание риска развития кровотечений. Не превышать дозу 75 мг/сут.

При достижении количества тромбоцитов от ≥ 200 x 10⁹/л до ≤ 400 x 10⁹/л суточную дозу следует уменьшить на 25 мг и применять эту уменьшенную дозу в течение 2 недель до развития эффекта.

При достижении количества тромбоцитов более 400 x 10⁹/л следует прекратить прием элтромбопага, контролировать количество тромбоцитов 2 раза/нед. При достижении количества тромбоцитов < 150 x 10⁹/л следует возобновить терапию в дозе, уменьшенной на 25 мг.

При достижении количества тромбоцитов более 400 x 10⁹/л через 2 недели терапии элтромбопагом в минимальной эффективной дозе следует отменить элтромбопаг.

Во избежание чрезмерного повышения количества тромбоцитов во время терапии элтромбопагом следует корректировать режим дозирования одновременно применяемых препаратов для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.

Интервал между приемами элтромбопага должен составлять не менее 24 ч.

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов в крови ≥ 50 x 10⁹/л элтромбопаг следует применять в наименьшей эффективной дозе во избежание риска развития кровотечения.

Во время лечения следует регулярно контролировать гематологические показатели и печеночные тесты (АЛТ, АСТ, билирубин) и корректировать режим дозирования элтромбопага в соответствии с изменением количества тромбоцитов.

Между приемами элтромбопага и других лекарственных препаратов, продуктов, содержащих кальций, витаминов, содержащих поливалентные катионы (железо, кальций, алюминий, магний, селен, цинк) интервал должен составлять не менее 4 ч.

• выраженные нарушения функции печени;
• повышенная чувствительность к ламотриджину и другим компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к элтромбопагу.

Не предназначен для применения только с целью нормализации количества тромбоцитов.

Побочные эффекты, отмечающиеся при назначении Ламитора в качестве монотерапии

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение сна, повышенная утомляемость.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Аллергические реакции: макуло-папулезная кожная сыпь (2%), чаще всего отмечается в первые 4 недели после начала лечения и исчезает после отмены препарата. В отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз.

Побочные эффекты, отмечающиеся при назначении Ламитора в качестве дополнительной терапии к стандартным противоэпилептическим препаратам

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение равновесия, повышенная утомляемость, раздражительность, агрессивность, тремор, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: диплопия, нарушение остроты зрения.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, диспептические явления.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, увеличение АЛТ, АСТ.

Со стороны органа зрения: катаракта, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны свертывающей системы крови: геморрагические осложнения после отмены элтромбопага - меноррагия, экхимозы, тромбоцитопения.

Прочие: миалгия, парестезии.

Агонист тромбопоэтиновых рецепторов для приема внутрь. Взаимодействует с участком человеческого тромбопоэтинового рецептора, что вызывает пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников костномозгового кроветворения и приводит к увеличению образования тромбоцитов.

Количество тромбоцитов в крови, как правило, повышается в течение 1-2 недель после начала лечения элтромбопагом и уменьшается в течение 1-2 после его отмены.

Элтромбопаг в дозе до 150 мг/сут в течение 5 дней не пролонгирует интервал QT/QTc.

Всасывание

После приема внутрь ламотриджин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови наблюдается через 2.5±1.5 ч после перорального применения. Время достижения C_max несколько удлиняется в случае приема препарата после еды, но степень всасывания остается неизменной. Фармакокинетика носит линейный характер вплоть до дозы 450 мг - максимальной однократной дозы, которая была исследована. Существуют значительные индивидуальные различия значений C_max препарата, но индивидуальные концентрации различаются очень мало.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет примерно 55%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием преимущественно глюкуронидов.

Выведение

T_1/2 у здоровых взрослых людей составляет 24-35 ч.

Средние значения клиренса у здоровых людей составляют 39±14 мл/мин.

Ламотриджин выводится из организма с мочой в виде глюкуронидов. Менее 10% выводится в неизмененном виде с мочой. Только 2% продуктов метаболизма выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 ламотриджина в значительной степени зависит от сопутствующей медикаментозной терапии.

T_1/2 ламотриджина уменьшается до 14 ч при его комбинации с препаратами, индуцирующими активность изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀, такими как карбамазепин и фенитоин, и увеличивается в среднем примерно до 70 ч в случае сочетанного применения с натрия вальпроатом.

T_1/2 ламотриджина у детей обычно короче, чем у взрослых. T_1/2 у детей составляет примерно 7 ч при приеме с лекарственными средствами, индуцирующими активность изоферментов, такими как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон. T_1/2 увеличивается до 45-55 ч при сочетанном приеме с натрия вальпроатом.

Изучение фармакокинетики ламотриджина в однократных дозах у пациентов с заболеваниями почек свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры меняются незначительно, однако концентрации основного метаболита в виде глюкуронида возрастают практически в 8 раз в связи со снижением почечного клиренса.

Фармакокинетика элтромбопага описывается двухкомпартментной моделью.

После приема внутрь C_max достигается через 2-6 ч. Абсорбция при приеме внутрь составляет, по крайней мере, 52%. При дозе 50 мг 1 раз/сут AUC составляет 91.9 мкг х ч/мл, при дозе 75 мг – 146 мкг х ч/мл. При приеме во время стандартного завтрака с высоким содержанием жиров AUC уменьшается приблизительно на 59%, C_max – на 65%, Т_max увеличивается на 1 ч. Содержание кальция в пище также играет роль в уменьшении биодоступности.

Связывание с белками плазмы составляет более 99%. Концентрация элтромбопага в клетках крови составляет приблизительно 50-79% от плазменной концентрации.

Элтромбопаг не является субстратом Р-гликопротеина или OATP1B1. Подвергается интенсивному метаболизму, преимущественно путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом, цистеином. Окислительный метаболизм элтромбопага осуществляется при участии изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Глюкуронизация элтромбопага происходит при участии глюкуронозилтрансфераз UGT1A1 иUGT1A3.

Экскреция с калом составляет 59%, с мочой – 31%. Неизмененный элтромбопаг в кале составляет около 20%, в моче не определяется.

T_1/2 из плазмы составляет у здоровых добровольцев приблизительно 21-32 ч, у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой – 26-35 ч.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью AUC элтромбопага увеличивается на 41%, у пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени - на 80-93%, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Клинические данные о безопасности применения ламотриджина при беременности и в период лактации недостаточны.

При решении необходимости применения при беременности следует сопоставить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Предварительные данные показывают, что ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрации, составляющей 40-45% от концентрации в плазме. У небольшого числа грудных детей, матери которых получали ламотриджин, не отмечено побочного действия.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения элтромбопага при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком у человека. При необходимости применения элтромбопага в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных получены данные об эмбриолетальности и уменьшения массы тела потомства при введении элтромбопага в дозах, токсичных для материнского организма.

Начальная доза Ламитора для детей от 2 до 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 2 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение первых 2 недель и 5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Поддерживающая доза - 5-15 мг/кг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 0.2 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем 0.5 мг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 1-5 мг/кг (в 1 или 2 приема).

Безопасность и эффективность элтромбопага у детей и подростков не установлены.

С осторожностью проводить подбор дозы у пациентов пожилого возраста.

Информация по использованию Ламитора у пациентов пожилого возраста носит ограниченный характер. Поэтому с осторожностью следует назначать препарат данной категории пациентов.

При превышении дозы Ламитора возможно развитие кожной сыпи (в данной ситуации препарат следует отменить).

В некоторых случаях при назначении препарата возможно развитие выраженной кожной сыпи (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона). Такие реакции чаще развиваются у детей. Ламитор должен быть отменен при первых признаках появления сыпи. Риск развития таких осложнений увеличивается при назначении Ламитора одновременно с натрия вальпроатом и если используемая доза Ламитора превышает рекомендуемую начальную и максимальную суточную дозу.

При развитии кожной сыпи применение препарата следует немедленно прекратить.

При применении Ламитора возможно развитие таких симптомов гиперчувствительности (в некоторых случаях вплоть до развития летального исхода), как лихорадка, недомогание, симптомы простуды, сонливость, лимфаденопатия, отек лица и в очень редких случаях - нарушения функции печени, нарушения кроветворения (лейкопения и тромбоцитопения). У большинства пациентов эти симптомы исчезают после отмены Ламитора.

При возникновении на фоне применения препарата сыпи, озноба, симптомов простуды, сонливости, ухудшения контроля судорожных припадков (особенно в течение первого месяца) следует контролировать функциональные пробы печени, показатели функции почек, свертываемость крови.

При резкой отмене Ламитора возможно учащение припадков. Дозу Ламитора следует снижать постепенно в течение 2 недель.

У пациентов с нарушениями функции почек в терминальной стадии заболевания следует ожидать накопления метаболита в виде глюкуронида. Поэтому при необходимости назначения таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Вопрос о возможности управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами во время приема Ламитора решается индивидуально с учетом клинической ситуации.

Элтромбопаг оказывает гепатотоксическое действие, поэтому требуется осторожность при применении у пациентов с заболеваниями печени. При умеренных и тяжелых заболеваниях печени элтромбопаг следует применять в минимальной эффективной начальной дозе и под тщательным контролем функциональных тестов печени. Определение АЛТ, АСТ, содержания билирубина проводят перед началом лечения, каждые 2 недели во время периода коррекции дозы и ежемесячно после определения постоянной дозы. При повышении содержания билирубина следует провести фракционирование. Исследование печеночных тестов следует проводить с интервалом 3-5 дней. В случае стойких отклонений мониторинг следует проводить еженедельно до их исчезновения, стабилизации и возвращения показателей к исходным значениям.

Элтромбопаг следует отменить, если значение АЛТ превышает ВГН в 3 раза и прогрессирует, или сохраняется в течение 4 нед. и более, или сопровождается повышение содержания прямого билирубина, или сопровождается клиническими симптомами заболевания печени, или декомпенсацией функции печени. Возобновление терапии элтромбопагом не рекомендуется. Если потенциальная польза возобновления терапии превышает имеющийся риск, следует с осторожностью начать применение элтромбопага под контролем показателей функции печени в период подбора дозы. При стойком нарушении функциональных тестов печени элтромбопаг следует отменить окончательно.

Элтромбопаг, как и другие агонисты тромбопоэтиновых рецепторов, повышает риск развития или прогрессирования отложения ретикулиновых волокон в костном мозге.

До начала лечения элтромбопагом следует провести расширенный анализ периферической крови для выявления морфологических нарушений клеток крови. После определения постоянной дозы элтромбопага следует ежемесячно проводить такой анализ для выявления новых или ухудшения существующих морфологических нарушений. При развитии или ухудшении состояния клеток крови, или развитии цитопении следует отменить элтромбопаг, рассмотреть возможность проведения биопсии костного мозга, включая проведение специального окрашивания для выявления фиброза.

После отмены элтромбопага возможно развитие более тяжелой тромбоцитопении, чем до начала лечения. При этом возрастает риск развития кровотечения, особенно у пациентов, получающих антикоагулянты или антитромботические средства. После отмены элтромбопага следует контролировать клеточный состав крови, включая количество тромбоцитов, по крайней мере, в течение 4 недель и рассмотреть возможность альтернативной терапии при усилении тромбоцитопении.

Вследствие чрезмерного повышения содержания тромбоцитов во время лечения возможно развитие тромботических/тромбоэмболических осложнений.

Элтромбопаг стимулирует и тромбопоэтиновые рецепторы на поверхности гематопоэтических клеток, что может повышать риск гематологической малигнизации.

В период лечения требуется регулярный офтальмологический контроль для выявления симптомов катаракты.

Безопасность и эффективность элтромбопага у пациентов с нарушениями функции почек различной степени не установлены. В период лечения следует тщательно контролировать функцию почек.

Безопасность и эффективность элтромбопага у детей и подростков не установлены.

С осторожностью проводить подбор дозы у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), усиливается метаболизм Ламитора, что может потребовать увеличения его дозы.

Натрия вальпроат, конкурирующий с ламотриджином в отношении метаболизирующих изоферментов печени, угнетает его метаболизм. Нет данных о том, что Ламитор способен индуцировать или ингибировать изоферменты печени, метаболизирующие другие лекарственные препараты. Ламитор может индуцировать свой собственный метаболизм, но данный эффект очень незначителен и не вызывает серьезных клинических проявлений.

Хотя у некоторых пациентов отмечаются изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме, проведенные контролируемые исследования не подтвердили воздействия Ламитора на уровни одновременно принимаемых противоэпилептических препаратов в плазме крови. Данные исследований, проведенные in vitro, указывают на то, что Ламитор не конкурирует с другими противоэпилептическими препаратами за места связывания с белками плазмы.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков чрезмерного увеличения интенсивности действиям элтромбопага при одновременном применении с умеренными или сильными ингибиторами изоферментов CYP1A2 и CYP2C8, которые участвуют в окислительном метаболизме элтромбопага.

В исследованиях показано, что элтромбопаг является ингибитором полипептида транспорта органических анионов OATP1B1 и способен повышать системную биодоступность других препаратов, которые являются субстратами этого переносчика (в т.ч. с бензипенициллином, аторвастатином, флувастатином, правастатином, розувастатином, метотрексатом, натеглинидом, репаглинидом, рифампином). В клинических исследованиях у здоровых добровольцев применение розувастатина в однократной дозе после повторного ежедневного приема элтромбопага увеличивает AUC розувастатина на 55% и C_max на 103% (при данной комбинации рекомендуется уменьшение дозы розувастатина на 50%).

Элтромбопаг является ингибитором UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15 – ферментов, участвующих в метаболизм многих препаратов, таких как ацетаминофен, опиоидные анальгетики, НПВС. При комбинации элтромбопага с подобными препаратами нельзя исключить возможность чрезмерного усиления действия этих препаратов (требуется клинический контроль).

Ферменты UGT1A1 и UGT1A3 участвуют в глюкуронизации элтромбопага, поэтому при одновременном применении умеренных или сильных ингибиторов или индукторов данных ферментов возможно влияние на системную биодоступность элтромбопага (при одновременном применении необходим клинический контроль эффективности элтромбопага).

При одновременном применении элтромбопага с антацидами, содержащими алюминия гидроксид, магния карбонат, натрия альгинат наблюдалось уменьшение системной биодоступности элтромбопага приблизительно на 70% (интервал между приемами элтромбопага и подобных препаратов должен составлять не менее 4 ч во избежание уменьшения абсорбции элтромбопага).

Симптомы: нистагм, атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, потеря сознания, кома.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. При необходимости проводят симптоматическую терапию.