Ламитор и Ледум

Ламитор рекомендуется в качестве монотерапии и вспомогательной терапии для взрослых и детей старше 12 лет:

• простые парциальные судорожные припадки;
• сложные парциальные судорожные припадки;
• вторично генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
• первично генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
• абсансы типичные;
• абсансы атипичные;
• миоклонические припадки;
• припадки, резистентные к другим противоэпилептическим средствам любого типа.

Ламитор также применяют в качестве вспомогательной терапии для детей в возрасте от 2 до 12 лет.

• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом, пириметамином);
• профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах;
• колоректальный рак (в составе комплексной терапии с фторурацилом);
• мегалобластная анемия на фоне дефицита фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

Начальная доза Ламитора для взрослых и детей старше 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 50 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель и 100 мг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до 200-400 мг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для пациентов, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 25 мг через день в течение первых 2 недель и затем 25 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 100-200 мг (в 1 или 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей от 2 до 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 2 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение первых 2 недель и 5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Поддерживающая доза - 5-15 мг/кг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 0.2 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем 0.5 мг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 1-5 мг/кг (в 1 или 2 приема).

Вводится в/м или в/в.

В связи с тем, что используются разные схемы применения Лейковорина Лахема, при выборе конкретной дозы врач должен руководствоваться специальной медицинской литературой.

Все ниже указанные дозы рассчитаны в соответствии с пересчетом на фолиниевую кислоту.

Обычно при назначении препарата в сочетании с высокими дозами метотрексата (12-15 г/м²) введение начинают через 24 ч после окончания лечения метотрексатом в дозе 10 мг/м² каждые 6 ч в течение 72 ч или до достижения концентрации метотрексата в плазме крови менее 5 х 10^-8М.

У больных с кислой реакцией мочи, экссудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза Лейковорина Лахема и/или большая продолжительность лечения, т.к введение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедленно. Применение Лейковорина Лахема в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата в плазме крови. Для профилактики развития ХПН проводят гидратацию (3 л/сут) и вводят натрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше.

При случайной передозировке метотрексата Лейковорин Лахема вводится в дозе равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее, чем через 1 ч после инъекции метотрексата, далее препарат вводится каждые 3 ч по 10 мг/м² до исчезновения признаков токсичности.

При сочетании с фторурацилом Лейковорин Лахема вводится в дозе 200 мг/м² в/в медленно (не менее 3 мин) или в/в капельно с последующим в/в введением фторурацила в дозе 370 мг/м² или в дозе 20 мг/м² в/в с последующим в/в введением фторурацила в дозе 425 мг/ м².

Препараты вводят ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.

При лечении мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, Лейковорин Лахема назначают по 1 мг в/м или в/в/сут.

Для приготовления раствора для инъекций во флакон с лиофилизатом для приготовления раствора для в/в и в/м введения добавить 1 мл воды для инъекций.

Перед в/в введением препарата в виде инфузии раствор для в/в и в/м введения разводят 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Инфузионный раствор следует использовать сразу после его приготовления. Втом случае, если раствор не был введен сразу, его хранят в асептических условиях при температуре 2°-8°С не более 24 ч.

• выраженные нарушения функции печени;
• повышенная чувствительность к ламотриджину и другим компонентам препарата.

• повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В₁₂);
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: при алкоголизме, эпилепсии, хронической почечной недостаточности (ХПН), детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность не установлена).

Побочные эффекты, отмечающиеся при назначении Ламитора в качестве монотерапии

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение сна, повышенная утомляемость.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Аллергические реакции: макуло-папулезная кожная сыпь (2%), чаще всего отмечается в первые 4 недели после начала лечения и исчезает после отмены препарата. В отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз.

Побочные эффекты, отмечающиеся при назначении Ламитора в качестве дополнительной терапии к стандартным противоэпилептическим препаратам

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение равновесия, повышенная утомляемость, раздражительность, агрессивность, тремор, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: диплопия, нарушение остроты зрения.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, диспептические явления.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Лейковорин-Тева, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто(≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000).

Со стороны иммунной системы: очень редко – аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: редко – бессонница, ажитация, депрессия, возбуждение, повышение частоты эпилептических припадков.

Со стороны органов пищеварения: редко – диспепсические явления (при применении высоких доз кальция фолината).

Прочие: нечасто – лихорадка.

Лейковорин Лахема - производное тетрафолиевой кислоты, является восстановленной формой фолиевой кислоты и используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты. Это соединение известно также как фолиниевая кислота.

Антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат, ингибируют дигидрофолатредуктазу и, тем самым, препятствуют образованию из фолиевой кислоты тетрагидрофолата, который служит важным кофактором переноса одноуглеродных остатков в биосинтезе нуклеиновых кислот. В результате происходит блокирование синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления. Кальция фолинат в отличие от фолиевой кислоты не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и ЖКТ, но не влияет существенно на уже оказанный нефротоксический эффект метотрексата.

Способствует восполнению дефицита фолиевой кислоты в организме.

Кальция фолинат также может усиливать противоопухолевое действие фторурацила. При взаимодействии этих двух препаратов образуется стабильный комплекс, содержащий тимидилат синтетазу, что ингибирует и подавляет синтез ДНК.

Начало действия препарата при в/м введении - через 10-20 мин, при в/в введении - менее чем через 5 мин. Продолжительность действия препарата, независимо от способа введения, составляет 3-6 ч.

Всасывание

После приема внутрь ламотриджин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови наблюдается через 2.5±1.5 ч после перорального применения. Время достижения C_max несколько удлиняется в случае приема препарата после еды, но степень всасывания остается неизменной. Фармакокинетика носит линейный характер вплоть до дозы 450 мг - максимальной однократной дозы, которая была исследована. Существуют значительные индивидуальные различия значений C_max препарата, но индивидуальные концентрации различаются очень мало.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет примерно 55%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием преимущественно глюкуронидов.

Выведение

T_1/2 у здоровых взрослых людей составляет 24-35 ч.

Средние значения клиренса у здоровых людей составляют 39±14 мл/мин.

Ламотриджин выводится из организма с мочой в виде глюкуронидов. Менее 10% выводится в неизмененном виде с мочой. Только 2% продуктов метаболизма выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 ламотриджина в значительной степени зависит от сопутствующей медикаментозной терапии.

T_1/2 ламотриджина уменьшается до 14 ч при его комбинации с препаратами, индуцирующими активность изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀, такими как карбамазепин и фенитоин, и увеличивается в среднем примерно до 70 ч в случае сочетанного применения с натрия вальпроатом.

T_1/2 ламотриджина у детей обычно короче, чем у взрослых. T_1/2 у детей составляет примерно 7 ч при приеме с лекарственными средствами, индуцирующими активность изоферментов, такими как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон. T_1/2 увеличивается до 45-55 ч при сочетанном приеме с натрия вальпроатом.

Изучение фармакокинетики ламотриджина в однократных дозах у пациентов с заболеваниями почек свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры меняются незначительно, однако концентрации основного метаболита в виде глюкуронида возрастают практически в 8 раз в связи со снижением почечного клиренса.

C_max при в/м введении 15 мг препарата достигается через 1.72 ч и составляет 241 нг/мл. При в/в введении 25 мг C_max (1259 нг/мл) достигается уже через 10 мин.

Проникает через ГЭБ в умеренных количествах; в большей степени накапливается в печени. Метаболизируется в печени и слизистой оболочке кишечника преимущественно в активный метаболит 5-метилтетрагидрофолат. C_max восстановленного фолата в сыворотке крови достигается при в/м введении препарата в среднем через 40 мин. T_1/2 - 6.2 ч независимо от способа введения.

Выводится, в основном, почками - 80-90%, с каловыми массами - 5-8%.

Клинические данные о безопасности применения ламотриджина при беременности и в период лактации недостаточны.

При решении необходимости применения при беременности следует сопоставить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Предварительные данные показывают, что ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрации, составляющей 40-45% от концентрации в плазме. У небольшого числа грудных детей, матери которых получали ламотриджин, не отмечено побочного действия.

Исследования кальция фолината на репродуктивную функцию у животных и людей не проводились. Неизвестно, оказывает ли кальция фолинат вредное воздействие на плод при назначении препарата беременным и может ли он влиять на репродуктивную функцию. Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в молоко матери.

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Начальная доза Ламитора для детей от 2 до 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 2 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение первых 2 недель и 5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Поддерживающая доза - 5-15 мг/кг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 0.2 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем 0.5 мг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 1-5 мг/кг (в 1 или 2 приема).

При применении у детей следует иметь в виду, что кальция фолинат может повышать частоту судорожных припадков у предрасположенных пациентов, за счет снижения эффективности противосудорожных препаратов.

Информация по использованию Ламитора у пациентов пожилого возраста носит ограниченный характер. Поэтому с осторожностью следует назначать препарат данной категории пациентов.

При превышении дозы Ламитора возможно развитие кожной сыпи (в данной ситуации препарат следует отменить).

В некоторых случаях при назначении препарата возможно развитие выраженной кожной сыпи (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона). Такие реакции чаще развиваются у детей. Ламитор должен быть отменен при первых признаках появления сыпи. Риск развития таких осложнений увеличивается при назначении Ламитора одновременно с натрия вальпроатом и если используемая доза Ламитора превышает рекомендуемую начальную и максимальную суточную дозу.

При развитии кожной сыпи применение препарата следует немедленно прекратить.

При применении Ламитора возможно развитие таких симптомов гиперчувствительности (в некоторых случаях вплоть до развития летального исхода), как лихорадка, недомогание, симптомы простуды, сонливость, лимфаденопатия, отек лица и в очень редких случаях - нарушения функции печени, нарушения кроветворения (лейкопения и тромбоцитопения). У большинства пациентов эти симптомы исчезают после отмены Ламитора.

При возникновении на фоне применения препарата сыпи, озноба, симптомов простуды, сонливости, ухудшения контроля судорожных припадков (особенно в течение первого месяца) следует контролировать функциональные пробы печени, показатели функции почек, свертываемость крови.

При резкой отмене Ламитора возможно учащение припадков. Дозу Ламитора следует снижать постепенно в течение 2 недель.

У пациентов с нарушениями функции почек в терминальной стадии заболевания следует ожидать накопления метаболита в виде глюкуронида. Поэтому при необходимости назначения таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Вопрос о возможности управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами во время приема Ламитора решается индивидуально с учетом клинической ситуации.

При лечении метотрексатом в случаях, когда отмечены клинические признаки токсичности или какие-либо отклонения лабораторных показателей, следует исключить возможность повышения концентрации метотрексата в плазме вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами, нарушающими выведение метотрексата или вытесняющими его из связи с альбуминами плазмы.

С осторожностью применяют кальция фолинат при кислой реакции мочи, асците, обезвоживании, экссудативном плеврите, нарушении функции почек. Следует учитывать, что при тошноте и рвоте всасывание кальция фолината может ухудшаться (предпочтительнее использовать парентеральное введение).

Перед началом и в процессе терапии следует контролировать функцию почек, pH мочи.

При случайной передозировке метотрексата прием кальция фолината следует начать как можно быстрее.

При применении у детей следует иметь в виду, что кальция фолинат может повышать частоту судорожных припадков у предрасположенных пациентов, за счет снижения эффективности противосудорожных препаратов.

При одновременном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), усиливается метаболизм Ламитора, что может потребовать увеличения его дозы.

Натрия вальпроат, конкурирующий с ламотриджином в отношении метаболизирующих изоферментов печени, угнетает его метаболизм. Нет данных о том, что Ламитор способен индуцировать или ингибировать изоферменты печени, метаболизирующие другие лекарственные препараты. Ламитор может индуцировать свой собственный метаболизм, но данный эффект очень незначителен и не вызывает серьезных клинических проявлений.

Хотя у некоторых пациентов отмечаются изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме, проведенные контролируемые исследования не подтвердили воздействия Ламитора на уровни одновременно принимаемых противоэпилептических препаратов в плазме крови. Данные исследований, проведенные in vitro, указывают на то, что Ламитор не конкурирует с другими противоэпилептическими препаратами за места связывания с белками плазмы.

Снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты.

Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона.

Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем, при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

Не следует применять препарат одновременно с инфузионными растворами, содержащими гидрокарбонат, в связи с химической нестабильностью кальция фолината.

Непосредственное смешивание в одном шприце дроперидола и кальция фолината может привести к выпадению осадка.

Симптомы: нистагм, атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, потеря сознания, кома.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Кальция фолинат не токсичен. Даже при применении очень высоких доз признаков передозировки не наблюдается.