Ламолеп и Эрелзи

Эпилепсия

Дети от 3 до 12 лет

• эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии. После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены, и прием препарата Ламолеп продолжен в режиме монотерапии).

Монотерапия типичных абсансов

Взрослые и дети (старше 12 лет)

• эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые (18 лет и старше)

• предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у пациентов с биполярным аффективным расстройством.

Ревматоидный артрит

• лечение активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести у взрослых в комбинации с метотрексатом, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным;
• лечение ревматоидного артрита в виде монотерапии препаратом Эрелзи в случае неэффективности или непереносимости метотрексата;
• лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапию метотрексатом.

Псориатический артрит

• лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, когда ответ на терапию БПВП был неадекватным.

Аксиальная форма спондилоартрита

Анкилозирующий спондилит

• лечение взрослых с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом, у которых стандартная терапия не привела к существенному улучшению.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

• лечение взрослых пациентов с тяжелым течением нерентгенологического аксиального спондилоартрита, у которых отмечался неадекватный ответ или резистентность к стандартной терапии, а также имеются объективные признаки активности заболевания, подтвержденные повышением концентрации С-реактивного белка (СРБ) и/или данными МРТ-сканирования.

Псориаз

• лечение взрослых с псориазом умеренной и тяжелой степени выраженности, у которых имеются противопоказания или непереносимость другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию;
• лечение детей и подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг с хроническим псориазом тяжелой степени выраженности, у которых наблюдалась непереносимость или недостаточный ответ на другую системную или фототерапию.

Ювенильный идиопатический артрит

• лечение активного ювенильного идиопатического полиартрита (серопозитивного и серонегативного) у детей и подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата;
• лечение распространенного олигоартрита у детей и подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата;
• лечение псориатического артрита у подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата;
• лечение энтезит-ассоциированного артрита у подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость стандартной терапии.

Принимают внутрь. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать.

Если рассчитанная доза препарата Ламолеп (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или у пациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.

Возобновление применения препарата

В случае возобновления применения препарата Ламолеп врач должен оценить необходимость повышения дозы препарата до поддерживающей пациентам, которые прекратили прием препарата по какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и отклонение от рекомендуемого режима повышения дозы сопровождается риском развития тяжелой формы сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема препарата превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме. Терапию препаратом Ламолеп не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможный риск.

Эпилепсия

Монотерапия эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (таблица 1)

Начальная доза препарата Ламолеп при монотерапии составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется доза препарата Ламолеп 500 мг/сут.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (таблица 2)

Начальная доза препарата Ламолеп при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет 0.3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 0.6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу препарата следует увеличивать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

В составе комбинированной терапии эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (таблица 1)

У пациентов, которые уже получают вальпроат в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза препарата Ламолеп составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем - по 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

У пациентов, которые получают сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламолеп составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель.

Затем дозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200-400 мг/сут в 2 приема.

Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта может потребоваться назначение препарата Ламолеп в дозе 700 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламолеп при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует использовать режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламолеп и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (таблица 2)

У пациентов, принимающих вальпроаты в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза препарата Ламолеп составляет 0.15 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 0.3 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем доза может быть увеличена максимально на 0.3 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут. У пациентов, которые получают ПЭП или другие препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламолеп составляет 0.6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 1.2 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 1.2 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 5-15 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 400 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата Ламолеп составляет 0.3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 0.6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

Возможно, что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся на верхней границе рекомендуемого диапазона.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламолеп и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Для обеспечения надлежащей поддерживающей терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. При необходимости, для обеспечения точного дозирования на начальном этапе терапии следует применять препарат Ламолеп в более низкой дозировке с последующим переходом на таблетки дозировкой 25 мг, 50 мг или 100 мг.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламолеп при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 лет (суточная доза в мг/кг/сут)

У пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет 2.5- 5 мг, то можно назначить препарат Ламолеп в дозировке 5 мг через день в течение первых 2 недель.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 2.5 мг, препарат Ламолеп назначать не следует.

Необходимо принимать во внимание, что препарат Ламолеп в доступной дозировке 5 мг не обеспечивает точное дозирование ламотриджина в соответствии с рекомендациями в начале терапии у детей с массой тела менее 17 кг.

Дети младше 3 лет

Применение препарата Ламолеп не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность препарата Ламолеп в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Общие рекомендации по режиму дозирования при лечении эпилепсии

При отмене сопутствующих ПЭП или добавлении на фоне приема ламотриджина ПЭП или других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые в возрасте 18 лет и старше

Вследствие риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения доз.

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение дозы препарата Ламолеп в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы (таблица 3), после чего при наличии показаний можно отменять другие психотропные препараты и/или ПЭП (таблица 4).

Таблица 3. Рекомендуемый режим повышения дозы препарата Ламолеп для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы у взрослых (старше 18 лет) при биполярном аффективном расстройстве

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует использовать режим повышения дозы, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

** Целевая стабилизирующая доза может изменяться в зависимости от клинического эффекта.

а) Комбинированная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

Начальная доза препарата Ламолеп у пациентов, дополнительно принимающих препараты, ингибирующие глюкуронизацию, такие как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 50 мг 1 раз/сут (или в 2 приема) на 5 неделе. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости от клинического эффекта.

б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

Начальная доза препарата Ламолеп у пациентов, одновременно принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и не принимающих вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5 неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6 неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) и назначается, начиная с 7 недели лечения.

в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих препараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Начальная доза препарата Ламолеп составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем 50 мг/сут (в 1 или в 2 приема) в течение 2 недель. На 5 неделе дозу следует увеличить до 100 мг/сут. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 до 400 мг.

После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (таблица 4).

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза препарата Ламолеп для лечения биполярного аффективного расстройства после отмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, рекомендуется сохранить текущую дозу ламотриджина и проводить подбор дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа.

* При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

а) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

После отмены вальпроатов целевую стабилизирующую дозу препарата Ламолеп следует удвоить и поддерживать на этом уровне.

б) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторами глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

Дозу препарата Ламолеп следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.

в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, не оказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

В период отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза препарата Ламолеп , достигнутая в процессе режима повышения дозы.

Коррекция суточной дозы препарата Ламолеп у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отсутствует клинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по оценке взаимодействия препаратов могут быть предложены следующие рекомендации (таблица 5).

Таблица 5. Коррекция суточных доз препарата Ламолеп у взрослых (старше 18 лет) пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Отмена терапии ламотриджином у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Во время проведения клинических исследований резкая отмена ламотриджина не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных реакций по сравнению с плацебо. Таким образом, пациентам можно отменять препарат Ламолеп без постепенного снижения его дозы.

Дети и подростки младше 18 лет

Препарат Ламолеп не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет.

Безопасность и эффективность применения ламотриджина при биполярном аффективном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию предложить невозможно.

Общие рекомендации по дозированию препарата Ламолеп у особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

а) Применение препарата Ламолеп пациентами, уже получающими гормональные контрацептивы

Несмотря на то, что пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, отсутствует необходимость в специальных рекомендациях по режиму повышения дозы ламотриджина в связи с приемом только гормональных контрацептивов. Режим повышения доз должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли ламотриджин к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизации ламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина; или ламотриджин применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. таблицу 1 для применения при эпилепсии и таблицу 3 для применения при биполярном аффективном расстройстве).

б) Применение гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламолеп и не получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина

В большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50-100мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать данные значения, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы препарата Ламолеп .

в) Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламолеп и не получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина

В большинстве случаев требуется снижение дозы препарата Ламолеп , но не более чем на 50%. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы препарата Ламолеп на 50-100 мг каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25% от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного.

Применение атазанавира/ритонавира

Несмотря на тот факт, что при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме крови снижалась, коррекции режима дозирования препарата Ламолеп при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром не требуется. Повышение дозы препарата Ламолеп должно проводиться на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторы глюкуронизации ламотриджина), либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы препарата Ламолеп и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира/ритонавира дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а при отмене атазанавира/ритонавира - понизить.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не требуется проводить коррекцию режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у взрослых лиц в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (стадия С по классификации Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью препарат Ламолеп следует назначать с осторожностью. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы препарата Ламолеп следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих ПЭП. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.

Препарат вводят п/к.

Лечение препаратом Эрелзи должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нерентгенологического аксиального спондилоартрита, псориаза или ювенильного идиопатического артрита.

Перед введением препарата Эрелзи необходимо внимательно изучить инструкцию по применению шприца/шприц-ручки (в конце данного раздела).

Взрослые

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня.

Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Псориатический артрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня.

Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Аксиальная форма спондилоартрита

Анкилозирующий спондилит. Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит. Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Псориаз

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня или 50 мг 1 раз в неделю (путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно). В качестве альтернативы можно применять препарат Эрелзи по 50 мг 2 раза в неделю на протяжении не более 12 недель. При необходимости продолжения лечения препарат Эрелзи следует вводить в дозе 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Терапию следует проводить до достижения ремиссии и, как правило, не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается положительной динамики симптомов. В некоторых случаях продолжительность лечения может составлять более 24 недель.

Продолжительность лечения

У взрослых пациентов в зависимости от оценки врача и индивидуальных особенностей пациента терапию можно проводить непрерывно или с перерывами.

При необходимости повторного назначения препарата Эрелзи следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Рекомендуется назначать дозу 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Длительность терапии у некоторых пациентов может превышать 24 недели.

В случае пропуска дозы в положенное время необходимо ввести препарат сразу же, как только об этом вспомнили, но при условии, что следующая инъекция должна быть не ранее чем через день. В противном случае необходимо пропустить забытую инъекцию и сделать вовремя очередную инъекцию.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется корректировать дозу или способ применения.

У пациентов с нарушением функции печени и почек не требуется корректировать дозу.

Дети (старше 12 лет и имеющие массу тела 62.5 кг и более)

У детей в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 62.5 кг применение препарата Эрелзи противопоказано.

Ювенильный идиопатический артрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня.

Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Лечение препаратом следует прекратить, если после 4 месяцев терапии не наблюдается положительной динамики симптомов.

Псориаз

Рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в неделю. Длительность терапии составляет не более 24 недель.

Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается ответа на проводимую терапию.

При необходимости повторного назначения препарата Эрелзи следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Разовая доза препарата составляет 50 мг 1 раз в неделю.

Ниже представлены инструкции по подготовке и введению раствора для п/к введения препарата Эрелзи в предварительно заполненных шприцах и в шприц-ручках.

Пациенты или их родители/опекуны, которые будут проводить инъекции, должны быть проинформированы о том, как правильно проводить инъекцию. В случае, если в дальнейшем инъекции будут проводиться самим пациентом или его родителями/опекуном, то первое введение необходимо осуществить под контролем квалифицированного медицинского персонала.

Перед введением препарата необходимо проверить дату окончания срока годности. В случае, если эта дата уже прошла, не следует использовать шприц или шприц-ручку.

Препарат Эрелзи следует хранить в оригинальной упаковке (картонной пачке) при температуре от 2°С до 8°С. Однократно препарат можно хранить при температуре 25±2°С в течение не более 28 дней (после этого следует вводить препарат, нельзя повторно помещать в холодильник).

Выбор места инъекции

Рекомендуются следующие места для введения препарата Эрелзи : передняя поверхность средней трети бедра; нижняя часть живота, кроме области размером 5 см вокруг пупка; наружная поверхность плеча (см. рисунок ниже). Если пациент делает инъекцию себе, не следует использовать наружную поверхность плеча.

Каждую последующую инъекцию следует выполнять в новое место. Место новой инъекции должно быть на расстоянии не менее 3 см от места предыдущих инъекций. Не вводить препарат в участки, где есть болезненность, покраснение кожи, кровоподтек или уплотнение. Не следует вводить в участки со шрамами или растяжками.

Для пациентов с псориазом: стараться не вводить препарат непосредственно в участки, приподнятые над поверхностью кожи, утолщенные, покрасневшие или в очаги с шелушением ("псориатические бляшки").

Инструкция по подготовке и введению раствора для п/к введения препарата Эрелзи в предварительно заполненном шприце

Подготовка к инъекции

Препарат Эрелзи нельзя смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими препаратами.

Необходимо всегда класть шприц в места, недоступные для детей.

1. Извлечь картонную коробку с предварительно заполненными шприцами с препаратом Эрелзи из холодильника и поместить ее на чистую, хорошо освещенную, ровную рабочую поверхность. Взять один предварительно заполненный шприц. Не встряхивать шприц. Поместить картонную коробку с оставшимися предварительно заполненными шприцами обратно в холодильник.

2. Оставить шприц с раствором Эрелзи на 15-30 мин, чтобы он согрелся до комнатной температуры. Не открывать блистер и не снимать колпачок с иглы шприца, пока он не достигнет комнатной температуры. Не подогревать шприц каким-либо другим способом (например, в микроволновой печи или в горячей воде).

3. Тщательно вымыть руки с мылом в теплой воде.

4. Достать шприц из блистера и убедиться, что раствор в шприце прозрачный или слегка опалесцирующий, допускается наличие небольших полупрозрачных или белых плавающих частиц. В противном случае не вводить раствор. Использовать другой шприц, предварительно заполненный препаратом Эрелзи . Не вводить препарат, если шприц сломан или предохранитель иглы активирован (см. рисунок ниже).

5. Также понадобятся: спиртовая салфетка и ватный шарик или марлевая салфетка.

Подготовка участка кожи и введение раствора Эрелзи

• Круговыми движениями протереть участок кожи, в который предполагается вводить препарат Эрелзи , чистой спиртовой салфеткой.
• Не касаться этой области до выполнения инъекции.

Снять колпачок с иглы. Необходимо соблюдать осторожность, не сгибать и не перекручивать колпачок во время удаления, чтобы не повредить иглу.

При удалении колпачка на конце иглы может появиться капля жидкости – это допустимо.

• Не касаться иглы и избегать ее соприкосновения с любой другой поверхностью. Не касаться поршня и не надавливать на него. Это может привести к вытеканию жидкости из шприца.
• Одной рукой собрать кожу в складку и удерживать ее.
• Второй рукой следует держать шприц как карандаш.
• Быстрым коротким движением направить иглу в кожу под углом от 45° до 90° (со временем удастся найти угол, наиболее удобный для введения). Стараться не вводить иглу в кожу медленно или с чрезмерным усилием.

Затем надавить на поршень, чтобы ввести весь раствор медленно и с постоянной скоростью.

• Удерживать поршень нажатым, как указано на рисунке, около 5 сек.

Удерживая поршень нажатым, осторожно извлечь иглу из кожи. Стараться держать шприц под тем же углом, под которым он был введен.

Осторожно отпустить поршень – игла автоматически закроется предохранителем.

В месте инъекции может возникнуть небольшая кровоточивость. Следует надавить ватным шариком или марлевой салфеткой на место инъекции в течение 10 сек. Не следует тереть место инъекции. Если необходимо, можно наложить повязку.

Утилизация использованного шприца

Предварительно заполненный шприц предназначен только для одноразового применения. Не использовать шприц и иглу повторно. Не пытаться закрыть иглу колпачком повторно. Следует утилизировать иглу, шприц и колпачок в соответствии с указаниями врача или медсестры.

При возникновении вопросов следует обратиться к врачу или медицинской сестре, которые работают с препаратом Эрелзи .

Инструкция по подготовке и введению раствора для п/к введения препарата Эрелзи в предварительно заполненной шприц-ручке

Предварительно заполненная шприц-ручка

Пациенту не следует пытаться выполнить инъекцию самостоятельно, если он не понял, как следует надлежащим образом использовать шприц-ручку. При наличии вопросов, касающихся инъекции, необходимо задать их врачу или медицинской сестре.

Подготовка к инъекции

Препарат Эрелзи нельзя смешивать в одном шприце или флаконе с другими препаратами.

Необходимо всегда класть шприц-ручку в места, недоступные для детей.

1. Извлечь картонную коробку с предварительно заполненными шприц-ручками с препаратом Эрелзи из холодильника и поместить ее на чистую, хорошо освещенную, ровную рабочую поверхность. Взять одну предварительно заполненную шприц-ручку. Не встряхивать шприц-ручку. Поместить картонную коробку с оставшимися предварительно заполненными шприц-ручками обратно в холодильник.

2. Оставить шприц-ручку с раствором Эрелзи на 15-30 мин, чтобы она достигла комнатной температуры. Не снимать колпачок шприц-ручки. Не подогревать шприц-ручку каким-либо другим способом (например, в микроволновой печи или в горячей воде.

3. Следует убедиться, что раствор в шприц-ручке прозрачный или слегка опалесцирующий, допускается наличие небольших полупрозрачных или белых плавающих частиц. В противном случае не вводить раствор. Следует использовать другую шприц-ручку Эрелзи . Не вводить препарат, если шприц-ручка сломана.

4. Также понадобятся: спиртовая салфетка и ватный шарик или марлевая салфетка.

5. Вымыть руки с мылом в теплой воде.

Подготовка участка кожи перед введением раствора Эрелзи

• Круговыми движениями протереть участок кожи, в который предполагается вводить препарат Эрелзи , чистой спиртовой салфеткой и дать высохнуть.
• Не касаться этой области до выполнения инъекции.

Снять колпачок шприц-ручки, повернув его, как показано на рисунке. Не следует пытаться закрыть шприц-ручку колпачком повторно.

Следует использовать шприц-ручку в течение 5 мин после снятия колпачка.

• Не использовать шприц-ручку, если она упала, после того как был снят защитный колпачок.
• Следует держать шприц-ручку под прямым углом (90°) к месту введения.

Введение препарата Эрелзи

• Плотно прижать шприц-ручку к коже для введения препарата. Должно послышаться два щелчка:
  • 1-й щелчок означает начало введения препарата. Следует продолжать плотно прижимать шприц-ручку к коже;
  • зеленый индикатор в смотровом окошке указывает на процесс введения препарата;
  • через несколько секунд послышится 2-й щелчок – он указывает на то, что введение почти завершено.
• Следует убедиться в том, что окошко стало полностью зеленым и индикатор больше не смещается.
• Введение препарата завершено.

Примечание: если индикатор не стал полностью зеленым, следует обратиться к врачу.

В месте инъекции может возникнуть небольшая кровоточивость. Следует надавить ватным шариком или марлевой салфеткой на место инъекции в течение 10 сек. Не следует тереть место инъекции. Если необходимо, можно наложить повязку.

Утилизация использованной шприц-ручки

Предварительно заполненная шприц-ручка предназначена только для одноразового применения. Не использовать шприц-ручку повторно. Не следует пытаться закрыть шприц-ручку колпачком повторно. Следует утилизировать шприц-ручку и колпачок в соответствии с указаниями врача или медсестры.

При возникновении вопросов следует обратиться к врачу или медицинской сестре, которые работают с препаратом Эрелзи .

• повышенная чувствительность к ламотриджину или любому из компонентов препарата.

• повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту препарата;
• сепсис или риск возникновения сепсиса;
• активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции;
• период грудного вскармливания;
• дети и подростки в возрасте младше 12 лет или с массой тела менее 62.5 кг.

С осторожностью: демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), иммунодефицитные состояния, заболевания, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатиты), алкогольный гепатит среднетяжелого и тяжелого течения, вирусный гепатит С, дискразия крови, заболевания нервной системы (неврит зрительного нерва, поперечный миелит).

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией или биполярным аффективным расстройством, были разделены на группы, характерные для отдельных показаний к применению. Дополнительные нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению, включены в подраздел "Пострегистрационное наблюдение". При рассмотрении общего профиля безопасности ламотриджина следует ознакомиться с информацией, содержащейся во всех трех подразделах.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании данных клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Эпилепсия

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и при оценке общего профиля безопасности ламотриджина и должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и в период пострегистрационного применения препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

В дополнительных двойных слепых клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь наблюдалась у 10% и менее пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5% пациентов, принимавших плацебо. У 2% пациентов возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены ламотриджина. Сыпь, обычно макуло-папулезного характера, в основном появляется в течение 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены ламотриджина.

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелой, потенциально опасной для жизни кожной сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых пациентов оставались необратимые рубцы, и в редких случаях были зарегистрированы летальные исходы, связанные с приемом препарата.

Общий риск появления сыпи тесно связан с:

• с высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы во время терапии ламотриджином;
• с сопутствующим применением вальпроата.

Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), также известной как синдром гиперчувствительности. Это состояние связано с различными системными проявлениями (см. нарушения со стороны иммунной системы**).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз), лимфаденопатия. Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны или не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. нарушения со стороны иммунной системы**).

Со стороны иммунной системы: очень редко - DRESS-синдром или синдром гиперчувствительности** (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, нарушения со стороны крови, функции печени и почек).

** Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках этого синдрома, который протекает с различной степенью клинической тяжести и может в редких случаях приводить к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии таких признаков и симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, ламотриджин следует отменить.

Нарушения психики: часто - агрессивность, раздражительность; очень редко - тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто - атаксия; редко - нистагм.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с реакциями гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствие явных признаков гиперчувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - волчаночно-подобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость.

Биполярное аффективное расстройство

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и при оценке общего профиля безопасности ламотриджина должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и в ходе пострегистрационного наблюдения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона.

При оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по применению ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 12% пациентов, получавших ламотриджин, тогда как в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 8% пациентов, получавших ламотриджин, и у 6% пациентов, получавших плацебо.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - ажитация, сонливость, головокружение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль, боль в спине.

Пострегистрационное наблюдение

Данный раздел включает нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению. При оценке общего профиля безопасности ламотриджина данные нежелательные реакции должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и биполярным аффективным расстройством.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - гипогаммаглобулинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция.

Нарушения психики: очень редко - ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто - нистагм, тремор, бессонница; редко - асептический менингит; очень редко - ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз. Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с изначально присутствовавшей болезнью Паркинсона, и единичные сообщения о развитии экстрапирамидных симптомов и хореоатетоза у пациентов без данного заболевания.

Со стороны органа зрения: очень часто - диплопия, нечеткое зрение; редко - конъюнктивит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит*.

* Может возникнуть при увеите.

Только при эпилепсии

Со стороны нервной системы: очень редко - повышение частоты судорожных припадков.

Краткие сведения о профиле безопасности

К наиболее распространенным нежелательным реакциям относятся реакции в месте инъекции (такие как боль, припухлость, зуд, покраснение и кровотечение в месте прокола), инфекции (такие как инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, инфекции мочевого пузыря и инфекции кожи), аллергические реакции, образование антител, зуд и повышение температуры.

При применении этанерцепта были также зарегистрированы серьезные нежелательные реакции. Антагонисты ФНО, такие как этанерцепт, отрицательно влияют на иммунную систему, а их применение может отрицательно повлиять на защитные свойства организма от инфекций и злокачественных новообразований. Серьезные инфекции поражают менее 1 из 100 пациентов, получающих лечение этанерцептом. Отчеты включали сообщения о летальных и угрожающих жизни инфекциях и сепсисе. Были также зарегистрированы случаи разных злокачественных новообразований при применении этанерцепта, включая рак молочной железы, легкого, кожи и лимфатических узлов (лимфома).

Были также зарегистрированы случаи серьезных гематологических, неврологических и аутоиммунных реакций. К таковым относятся редкие сообщения о панцитопении и очень редкие сообщения об апластической анемии. При применении этанерцепта центральные и периферические демиелинизирующие заболевания наблюдались редко и очень редко, соответственно. Регистрировались редкие случаи волчанки, патологических состояний, связанных с волчанкой, и васкулита.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Следующий список нежелательных реакций основан на опыте применения препарата у взрослых пациентов в клинических исследованиях и на опыте пострегистрационного применения препарата.

В рамках системно-органного класса нежелательные реакции распределены по следующим категориям частоты (прогнозируемое количество пациентов, у которых возникает реакция): очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

* См. "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

Сто двадцать девять (129) новых злокачественных новообразований различных видов наблюдалось у 4114 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение этанерцептом в ходе клинических исследований продолжительностью 6 лет, включая 231 пациента, в течение 2 лет получавших лечение этанерцептом в комбинации с метотрексатом в исследовании с активным контролем. Полученные в этих клинических исследованиях значения частоты и заболеваемости соответствовали значениям, ожидаемым для исследуемой популяции. В клинических исследованиях продолжительностью до 2 лет с участием 240 пациентов с псориатическим артритом, получавших этанерцепт, было зарегистрировано всего 2 случая развития злокачественных новообразований. В клинических исследованиях с участием 351 пациента с анкилозирующим спондилитом, продолжительность которых превышала 2 года, было зарегистрировано 6 случаев злокачественных новообразований у пациентов, получавших этанерцепт. В группе, включавшей 2711 пациентов с бляшковидным псориазом, получавших этанерцепт в двойных слепых и открытых исследованиях продолжительностью до 2.5 лет, было зарегистрировано 30 случаев злокачественных новообразований и 43 случая немеланоцитарного рака кожи.

В группе, включавшей 7416 пациентов, получавших лечение этанерцептом в клинических исследованиях ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита и псориаза, было зарегистрировано 18 случаев развития лимфомы.

В период пострегистрационного наблюдения также сообщалось о развитии злокачественных новообразований различных видов, включая рак молочной железы и легких, а также лимфому (см. раздел "Особые указания").

Реакции в месте введения препарата

У пациентов с ревматическими заболеваниями, получавших этанерцепт, отмечалась значительно более высокая частота развития реакций в месте введения препарата по сравнению с группой плацебо (36% vs. 9%). Реакции в месте введения препарата, как правило, развивались в первый месяц применения. Средняя продолжительность реакций составляла приблизительно от 3 до 5 дней. В большинстве случаев лечение, в связи с развитием реакций в месте введения препарата, в группах, принимавших этанерцепт, не проводилось. Большинство пациентов, которым назначали лечение по данному поводу, получали средства для наружного применения, такие как кортикостероиды, или антигистаминные препараты внутрь. Кроме того, у некоторых пациентов отмечалось повторное развитие реакций в месте введения препарата, характеризующееся одновременным развитием реакций как в месте самых последних, так и предшествующих инъекций. Как правило, данные реакции носили транзиторный характер и при лечении повторно не развивались.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с бляшковидным псориазом в течение первых 12 недель лечения примерно 13.6% пациентов, получавших лечение этанерцептом, развивались реакции в месте введения препарата по сравнению с 3.4% пациентов, получавших плацебо.

Серьезные инфекционные заболевания

В плацебо-контролируемых исследованиях повышение частоты серьезных инфекций (фатальных, угрожающих жизни, требующих госпитализации или в/в применение антибиотиков) не наблюдалось. Серьезные инфекции, включавшие абсцесс (различной локализации), бактериемию, бронхит, бурсит, воспаление подкожной клетчатки, холецистит, диарею, дивертикулит, эндокардит (подозреваемый), гастроэнтерит, гепатит В, инфекции, вызванные Herpes zoster, язву нижней конечности, инфекцию ротовой полости, остеомиелит, отит, перитонит, пневмонию, пиелонефрит, сепсис, септический артрит, синусит, инфекцию кожных покровов, язву кожных покровов, инфекцию мочевыводящих путей, васкулит и раневую инфекцию, были зарегистрированы у 6.3% пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение этанерцептом до 48 месяцев. В 2-летнем исследовании с активным контролем, в течение которого пациенты получали монотерапию этанерцептом, монотерапию метотрексатом или этанерцепт в комбинации с метотрексатом, частота возникновения серьезных инфекций была одинаковой в трех разных группах. Тем не менее, нельзя исключить вероятность того, что применение этанерцепта в комбинации с метотрексатом могло быть связано с повышением риска развития инфекций.

В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью до 24 недель не было выявлено различий в частоте возникновения инфекций между группами пациентов с бляшковидным псориазом, получавших этанерцепт и плацебо. Серьезные инфекции, развивавшиеся у пациентов, получавших лечение этанерцептом, включали воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, пневмонию, холецистит, остеомиелит, гастрит, аппендицит, стрептококковый фасциит, миозит, септический шок, дивертикулит и абсцесс. В двойных слепых и открытых исследованиях псориатического артрита была зарегистрирована серьезная инфекция (пневмония) у 1 пациента.

Сообщалось о развитии серьезных и фатальных инфекций при применении этанерцепта, которые были вызваны бактериями, микобактериями (включая туберкулез), вирусами и грибами. В некоторых случаях инфекции развивались в течение нескольких недель после начала лечения этанерцептом у пациентов, имеющих помимо ревматоидного артрита предрасполагающие основные заболевания (например, сахарный диабет, хроническую сердечную недостаточность, с активными и хроническими инфекциями в анамнезе) (см. раздел "Особые указания"). Лечение этанерцептом может повышать смертность пациентов с подтвержденным сепсисом.

При лечении этанерцептом отмечалось развитие оппортунистических инфекций, включая инвазивную грибковую, паразитарную (в т.ч. вызванную простейшими), вирусную (в т.ч. Herpes zoster), бактериальную (в т.ч. вызванную листериями и легионеллами), а также атипичную микобактериальную инфекцию. В объединенных данных клинических исследований общая частота оппортунистических инфекций у 15402 пациентов, получавших этанерцепт, составляла 0.09%. Частота явлений с поправкой на воздействие препарата составляла 0.06 явлений на 100 пациенто-лет. В период пострегистрационного применения препарата приблизительно половина всех клинических случаев оппортунистических инфекций во всем мире была обусловлена инвазивными грибковыми инфекциями. Чаще всего регистрировались инвазивные грибковые инфекции, вызванные грибками рода Candida, Pneumocystis, Aspergillus, и Histoplasma. Более половины летальных исходов пациентов с оппортунистическими инфекциями было обусловлено инвазивными грибковыми инфекциями. Большинство летальных исходов были зарегистрированы у пациентов с пневмонией, вызванной Pneumocystis, системными грибковыми инфекциями неустановленной этиологии и аспергиллезом (см. раздел "Особые указания").

Выработка аутоантител

У взрослых пациентов с целью обнаружения аутоантител проводился анализ образцов сыворотки крови, взятых в разные временные точки. Среди пациентов с ревматоидным артритом, у которых проводилось определение антинуклеарных антител (АНА), доля пациентов, у которых впервые был получен положительный результат теста на антинуклеарные антитела (≥1:40), была выше у пациентов, получавших этанерцепт (11%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (5%). Доля пациентов, у которых впервые отмечалась выработка антител к двуспиральной ДНК, также была выше при оценке с помощью радиоиммунологического анализа (15% пациентов, получавших этанерцепт, по сравнению с 4% пациентов, получавшими плацебо) и с помощью иммунофлуоресцентного анализа на клетках Crithidia luciliae (3% пациентов, получавших этанерцепт, по сравнению с отсутствием антител к двуспиральной ДНК у пациентов, получавших плацебо). Доля пациентов, получавших этанерцепт, у которых отмечалась выработка антикардиолипиновых антител, увеличивалась аналогичным образом по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Влияние длительного лечения этанерцептом на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.

У пациентов, включая пациентов с положительным ревматоидным фактором, были зарегистрированы редкие случаи образования других аутоантител в сочетании с волчаночноподобным синдромом или сыпью, которые по данным клинического обследования и биопсии совместимы с подострой кожной формой красной волчанки или дискоидной формой красной волчанки.

Панцитопения и апластическая анемия

В период пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях развития панцитопении и апластической анемии, некоторые из которых имели летальный исход (см. раздел "Особые указания").

Интерстициальные заболевания легких

В контролируемых клинических исследованиях этанерцепта при его применении по всем показаниям частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде интерстициальных заболеваний легких у пациентов, получающих этанерцепт без сопутствующей терапии метотрексатом, составляла 0.06% (категория частоты "редко"). В контролируемых клинических исследованиях, в которых разрешалось сопутствующее применение этанерцепта и метотрексата, частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде интерстициальных заболеваний легких составляла 0.47% (категория частоты "нечасто"). В постмаркетинговых исследованиях сообщались случаи проявления интерстициальных заболеваний легких (включая пневмонит и фиброз легкого), некоторые из которых были со смертельным исходом.

Сопутствующая терапия анакинрой

В исследованиях, в которых взрослые пациенты получали сопутствующее лечение этанерцептом и анакинрой, наблюдалась более высокая частота возникновения серьезных инфекций по сравнению с применением этанерцепта в виде монотерапии, и у 2% пациентов (3/139) развивалась нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <1000/мм³. Во время нейтропении у одного пациента развился панникулит, который разрешился после госпитализации (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Повышение активности печеночных ферментов

В двойных слепых контролируемых клинических исследованиях этанерцепта при его применении по всем показаниям частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде повышения активности печеночных ферментов у пациентов, получавших этанерцепт без сопутствующей терапии метотрексатом, составляла 0.54% (категория частоты "нечасто"). В двойных слепых контролируемых клинических исследованиях, в которых разрешалось сопутствующее применение этанерцепта и метотрексата, частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде повышения активности печеночных ферментов составляла 4.18% (категория частоты "часто").

Аутоиммунный гепатит

В контролируемых клинических исследованиях этанерцепта при его применении по всем показаниям частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде аутоиммунного гепатита у пациентов, получающих этанерцепт без сопутствующей терапии метотрексатом, составляла 0.02% (категория частоты "редко"). В контролируемых клинических исследованиях, в которых разрешалось сопутствующее применение этанерцепта и метотрексата, частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде аутоиммунного гепатита составляла 0.24% (категория частоты "нечасто").

Побочные реакции у детей

Нежелательные явления у пациентов детского возраста с ювенильным идиопатическим артритом

В целом частота и виды побочных реакций у детей были похожи на те, которые наблюдались у взрослых пациентов. Отличия от взрослых и другие характерные особенности описаны ниже.

Инфекции, которые наблюдались в клинических исследованиях у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом в возрасте от 2 до 18 лет, были легкой и умеренной степени выраженности, а их виды не противоречили тем, которые обычно встречаются среди амбулаторных пациентов. Сообщения о тяжелых нежелательных явлениях включали ветряную оспу с симптомами асептического менингита, которые разрешились без осложнений (см. раздел "Особые указания"), аппендицит, гастроэнтерит, депрессию/расстройства личности, язвы кожи, эзофагит/гастрит, септический шок, вызванный стрептококками группы А, сахарный диабет 1 типа и инфекции мягких тканей и послеоперационных ран.

В одном исследовании у детей в возрасте от 4 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом у 43 из 69 (62%) детей была зарегистрирована инфекция во время лечения этанерцептом после 3 месяцев исследования (часть 1, открытое), при этом частота и степень тяжести инфекций была аналогичной у 58 пациентов, которые завершили 12-месячную фазу открытой дополнительной терапии. Типы и частота нежелательных реакций у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом были аналогичными таковым в исследованиях применения этанерцепта у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, причем большинство были легкой степени тяжести. Несколько нежелательных явлений регистрировались чаще у 69 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, которые получали этанерцепт в течение 3 месяцев, в сравнении с 349 взрослыми пациентами с ревматоидным артритом. Эти явления включали головную боль (19% пациентов, 1.7 явления на пациенто-год), тошноту (9%, 1.0 явления на пациенто-год), боль в животе (19%, 0.74 явления на пациенто-год) и рвоту (13%, 0.74 явления на пациенто-год).

В клинических исследованиях ювенильного идиопатического артрита было зарегистрировано 4 случая синдрома активации макрофагов.

В пострегистрационный период были зарегистрированы случаи воспалительного заболевания кишечника и увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом, получавших лечение этанерцептом, включая очень незначительное количество случаев, свидетельствующих о возобновлении реакций при повторном назначении препарата (см. раздел "Особые указания").

Нежелательные явления у пациентов детского возраста с бляшечным псориазом

В 48-недельном исследовании у 211 детей возрасте от 4 до 17 лет с детским бляшечным псориазом зарегистрированные нежелательные явления были аналогичными таковым в предыдущих исследованиях у взрослых с бляшечным псориазом.

Механизм действия

Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, при этом действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и характеризуется эффектом самопотенцирования. В культуре нейронов ламотриджин вызывает потенциалзависимую блокаду непрерывно повторяющейся импульсации и подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты (нейромедиатор, играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях, разработанных для оценки влияния препаратов на ЦНС, результаты, полученные при применении ламотриджина в дозе 240 мг у здоровых добровольцев, не отличались от таковых, полученных при применении плацебо, в то время как после приема фенитоина в дозе 1000 мг и диазепама в дозе 10 мг по отдельности наблюдалось нарушение точной зрительно-моторной координации и движения глаз, нарушение равновесия тела и проявление субъективного седативного действия.

В другом исследовании карбамазепин, принимаемый однократно внутрь в дозе 600 мг, значительно нарушал точную зрительно-моторную координацию и движения глаз с одновременным нарушением равновесия тела и повышением частоты сердечных сокращений, в то время как результаты, полученные при применении ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг, не отличались от таковых при применении плацебо.

Фактор некроза опухоли (TNF, ФНО) является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите. Повышение концентрации ФНО также обнаружено в синовиальных оболочках и псориатических бляшках у пациентов с псориатическим артритом, а также в плазме крови и синовиальных тканях пациентов с анкилозирующим спондилитом. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми рецепторами ФНО на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба рецептора ФНО присутствуют в организме в мембраносвязанной и свободной формах. Свободные (растворимые) рецепторы ФНО регулируют биологическую активность ФНО.

ФНО и лимфотоксин существуют преимущественно как гомотримеры, их биологическая активность зависит от перекрестной сшивки рецепторов ФНО, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют значительно более сильное сродство к ФНО, чем мономерные рецепторы, и являются более сильными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с его клеточными рецепторами. Кроме того, использование Fc-фрагмента иммуноглобулина как элемента связывания в структуре димерного рецептора удлиняет Т_1/2 из сыворотки крови.

Значительная часть патологических изменений в суставах при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, а также изменения кожи в виде псориатических бляшек возникают за счет воздействия провоспалительных молекул, вовлеченных в систему, контролируемую ФНО. Механизм действия этанерцепта, по-видимому, заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки. Таким образом, этанерцепт предупреждает клеточный ответ, опосредованный ФНО, способствуя биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также может модулировать (стимулировать или контролировать) биологический ответ, контролируемый другими молекулами, передающими сигнал по нисходящей (например, цитокины, молекулы адгезии или протеиназы).

У пациентов с активным псориатическим артритом этанерцепт ингибирует прогрессирование структурных повреждений, улучшает физическую активность и снижает вероятность развития поражения периферических суставов.

После прекращения терапии этанерцептом в течение месяца возможно обострение заболевания. Эффективность повторного назначения препарата в течение 24 месяцев после прекращения терапии сравнима с таковой у пациентов, не прерывавших лечение.

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2.5 ч после перорального приема препарата. Время достижения C_max незначительно увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной.

Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания C_max в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента.

Распределение

Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55%. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белком может приводить к развитию токсического эффекта. V_d составляет 0.92-1.22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в незначительной степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.

Выведение

У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39±14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся почками. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде, около 2% - кишечником. Клиренс и Т_1/2 не зависят от дозы. Т_1/2 у здоровых взрослых составляет в среднем от 24 до 35 ч. У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32% по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. На Т_1/2 ламотриджина большое влияние оказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты. Средний Т_1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается, в среднем, до 70 ч при одновременном применении с вальпроатом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. Т_1/2 обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно составляет 7 ч при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при одновременном применении с вальпроатом.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

Пациенты с нарушением функции почек. Для данной группы пациентов начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со схемой назначения противоэпилептического препарата, сниженные поддерживающие дозы могут быть эффективными у пациентов со значительным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Начальные, на этапе повышения и поддерживающие дозы обычно необходимо снизить приблизительно на 50% у пациентов с умеренным (стадия В по классификации Чайлд- Пью) и на 75% у пациентов с тяжелым (стадия С по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Дозы на этапе повышения и поддерживающие дозы следует корректировать в соответствии с клиническим ответом.

Клиническая эффективность у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух фундаментальных клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных данных было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо. Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии.

Фармакокинетические характеристики этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и псориазом сходны.

Всасывание

Этанерцепт медленно абсорбируется из места п/к инъекции, достигая C_max приблизительно через 48 ч после введения однократной дозы препарата. Абсолютная биодоступность составляет 76%. При введении препарата дважды в неделю достигаются в 2 раза более высокие C_ss, чем после введения однократной дозы. После однократного п/к введения 25 мг этанерцепта средняя C_max в плазме крови составляет 1.65±0.66 мкг/мл, AUC – 235±96.6 мкг×ч/мл. Видимого насыщения клиренса в границах дозы не наблюдалось.

Введенная однократно доза этанерцепта 50 мг биоэквивалентна дозе, полученной путем двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Распределение

Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Среднее значение V_d составляет 7.6 л, в то время как V_d при равновесном состоянии составляет 10.4 л.

Выведение

Этанерцепт медленно выводится из организма. Т_1/2 составляет около 70 ч. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс составляет приблизительно 0.066 л/ч, что несколько ниже значения 0.11 л/ч у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Клиренс и кажущийся V_d этанерцепта в группе пациентов от 65 до 87 лет сходны с таковыми у пациентов моложе 65 лет.

Дети

Ювенильный идиопатический артрит. Профиль концентраций в сыворотке крови аналогичен таковому у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Моделирование позволяет предположить, что у детей старшего возраста (10-17 лет) и взрослых пациентов концентрация этанерцепта в сыворотке крови примерно одинакова, а у детей младшего возраста он будет существенно ниже.

Псориаз. C_ss этанерцепта в сыворотке крови детей в возрасте от 4 до 17 лет с псориазом и детей с ювенильным идиопатическим артритом, которые получали этанерцепт, соответственно, в дозе 0.8 мг/кг 1 раз в неделю (максимальная доза 50 мг в неделю) и 0.4 мг/кг 2 раза в неделю (максимальная доза 50 мг в неделю) на протяжении 48 и 12 недель были сходными (1.6-2.1 мкг/мл). Значение этого показателя совпадало с таковым у взрослых пациентов с псориазом, которым этанерцепт вводился в дозе 25 мг 2 раза в неделю.

Нарушения функции почек и печени

Несмотря на то, что у пациентов и здоровых добровольцев после введения меченого этанерцепта радиоактивная метка элиминируется через почки, у пациентов с острой почечной или печеночной недостаточностью не наблюдалось увеличения концентрации этанерцепта в плазме крови.

Пол

Явных различий в фармакокинетике этанерцепта у мужчин и женщин нет.

Беременность

Риск, связанный с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) в целом

Женщинам, способным к деторождению, необходимо проконсультироваться со специалистами.

Если женщина планирует беременность, необходимость в лечении ПЭП должна быть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, т.к. это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших ПЭП, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3%. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются расщелина верхней губы, пороки сердца и сосудов и дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия ПЭП связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи, по возможности, следует применять монотерапию.

Риск связанный с приемом ламотриджина

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровней фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних стадиях беременности. Данные пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров беременности позволили задокументировать исходы беременности около 8700 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в I триместре беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличения риска возникновения врожденных пороков развития, хотя из ограниченного количества регистров беременности имеются сообщения об увеличении риска развития пороков ротовой полости. Завершенное исследование по типу случай-контроль не выявило увеличения риска развития пороков ротовой полости по сравнению с другими серьезными пороками развития, возникающими после применения ламотриджина.

Данных по применению ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами, применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Так же, как и другие препараты, ламотриджин следует назначать во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме крови во время беременности с возможным риском потери контроля припадков. После родов концентрации ламотриджина могут быстро увеличиваться с риском развития нежелательных реакций, зависящих от дозы. Поэтому следует проводить контроль концентраций ламотриджина в сыворотке крови до беременности, во время беременности, а также сразу после родов, и в дальнейшем. При необходимости следует проводить подбор дозы для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том же уровне, что и до беременности, или подобрать дозу в зависимости от клинического ответа. Кроме того, после родов следует контролировать нежелательные реакции, связанные с дозой.

Период грудного вскармливания

Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50% от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточные концентрации ламотриджина могут достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты.

Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления ребенка грудью и потенциальный риск развития нежелательных реакций у ребенка. Если женщина, принимающая препарат Ламолеп , решает кормить ребенка грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Фертильность

Исследования по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности. Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Беременность

Влияние этанерцепта на исходы беременности было изучено в двух наблюдательных когортных исследованиях. В ходе наблюдательного исследования, посвященного сравнению исходов беременности у женщин, принимавших этанерцепт в I триместре, было зарегистрировано повышение частоты возникновения значительных врожденных пороков развития, чем в группе пациентов, не получавших этанерцепт или иные антагонисты ФНО. Типы значительных врожденных пороков соответствовали выявленным в общей популяции; каких-либо особых вариантов таких осложнений выявлено не было. Изменения частоты спонтанных абортов, мертворождений или незначительных врожденных пороков развития отмечено не было. В другом наблюдательном международном реестровом исследовании, в котором сравнивали риск возникновения нежелательных исходов беременности у женщин, получавших этанерцепт в течение первых 90 дней беременности, и у женщин, получавших терапию небиологическими препаратами, не было обнаружено повышения риска возникновения значительных врожденных пороков развития. Данное исследование также не выявило повышения риска возникновения незначительных врожденных пороков развития, преждевременных родов, рождения мертвого плода или инфекций в течение первого года жизни для младенцев, рожденных женщинами, получавшими этанерцепт во время беременности. Применять препарат Эрелзи во время беременности возможно только при очевидной необходимости.

Этанерцепт проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в сыворотке крови младенцев, матери которых получали терапию этанерцептом во время беременности. Клиническое значение этого явления неизвестно, однако у таких младенцев может увеличиваться риск инфекции. Не рекомендуется введение живых вакцин младенцам в течение 16 недель после получения матерью последней дозы этанерцепта.

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать использовать соответствующий способ контрацепции во избежание наступления беременности в течение терапии препаратом Эрелзи и в течение 3 недель после ее прекращения.

Грудное вскармливание

Этанерцепт проникает в грудное молоко после п/к введения. Поскольку иммуноглобулины, как и многие другие лекарственные препараты, могут проникать в грудное молоко, следует либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата Эрелзи во время грудного вскармливания, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Репродуктивная функция

Доклинические данные по перинатальной и постнатальной токсичности этанерцепта и о влиянии этанерцепта на фертильность и общую репродуктивную способность отсутствуют.

Применение препарата Ламолеп не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность препарата Ламолеп в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

У детей в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 62.5 кг применение препарата противопоказано.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется проводить коррекцию режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется корректировать дозу или способ применения.

Кожная сыпь

Имеются сообщения о побочных реакциях со стороны кожи, которые обычно возникали в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако также есть сообщения о высыпаниях тяжелого характера, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Они включали такие потенциально угрожающие жизни кожные реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). У взрослых пациентов, применяющих ламотриджин в рамках исследований в соответствии с общепринятыми рекомендациями, тяжелые кожные реакции развиваются с частотой примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000 пациентов). У пациентов с биполярными расстройствами при приеме ламотриджина частота тяжелых кожных высыпаний по данным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000 пациентов. У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным, полученным в нескольких исследованиях по оценке применения ламотриджина, частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей. У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии. Кроме того, общий риск развития сыпи, по всей видимости, в значительной мере связан с:

• высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы во время терапии ламотриджином;
• одновременным применением вальпроата.

Также необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) после применения ламотриджина у пациентов с таким анамнезом была в три раза выше, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом.

При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть немедленно осмотрены врачом, и прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен, за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено из-за развития кожной реакции, связанной с применением ламотриджина, за исключением случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата очевидно превышает возможные риски. Сообщалось также, что сыпь может развиваться как часть лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), так же известный как синдром гиперчувствительности. Это состояние связано с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица, нарушения со стороны крови, печени и почек и асептический менингит. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома ДВС и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться даже в отсутствие явных проявлений сыпи. При развитии подобных признаков и симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу, и если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин следует отменить.

Асептический менингит

Развитие асептического менингита является обратимым при отмене препарата в большинстве случаев, но возобновляется в ряде случаев при повторном назначении ламотриджина. Повторное применение приводит к быстрому возвращению симптомов, которые часто наблюдаются в более тяжелой форме. Ламотриджин не следует назначать повторно пациентам, у которых лечение ранее было отменено из-за развития асептического менингита, связанного с применением ламотриджина.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

У пациентов, принимающих ламотриджин, были зарегистрированы случаи развития ГЛГ. ГЛГ представляет собой синдром патологической активации иммунной системы, который может представлять угрозу для жизни. ГЛГ характеризуется такими клиническими признаками и симптомами, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и свертывания крови. Как правило, симптомы появляются в течение 4 недель после начала лечения. Необходимо немедленно обследовать пациентов, у которых развиваются указанные признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол + левоноргестрел (30 мкг + 150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению концентрации ламотриджина в плазме крови. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев потребуется повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено сильнее, если увеличение дозы ламотриджина будет проводиться за несколько дней до приема или в период приема неактивного препарата.

Медицинские работники должны владеть клиническими навыками ведения женщин, которые на фоне лечения ламотриджином начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, поскольку в большинстве случаев это потребует коррекции дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не были изучены, однако они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании с участием 16 здоровых добровольцев совместное применение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел) приводило к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации ФСГ и ЛГ. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых женщин, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Поэтому женщины, принимающие ламотриджин, должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о внезапных кровотечениях.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность воздействия препарата на метаболизм фолатов при его длительном применении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывает существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов и концентрации фолатов в сыворотке крови или эритроцитах при длительности применения препарата до 1 года, а также не вызывает существенных изменений концентрации фолатов в эритроцитах при длительности применения препарата до 5 лет.

Влияние ламотриджина на субстраты переносчиков органических катионов 2 (ОСТ2)

Ламотриджин является ингибитором канальцевой секреции посредством белков-переносчиков органических катионов 2 (ОСТ2). Это может привести к повышению плазменной концентрации некоторых лекарственных средств, которые выводятся главным образом почками. Совместное применение ламотриджина и субстратов ОСТ2 с узким терапевтическим диапазоном, например, дофетилида, не рекомендуется.

Почечная недостаточность

Однократное назначение ламотриджина пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности не выявило значительных изменений концентрации ламотриджина в плазме крови. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя назначать препарат Ламолеп пациентам, уже получающим другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.

Бругадоподобные изменения на ЭКГ

Очень редко на фоне применения ламотриджина наблюдалось развитие бругадоподобных изменений на ЭКГ, однако причинно-следственная связь с применением ламотриджина не установлена. Поэтому перед применением ламотриджина у пациентов с синдромом Бругада следует тщательно рассмотреть возможность такого лечения.

Эпилепсия

Резкая отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать рецидив судорог. Если состояние пациента не требует резкого прекращения терапии в связи с угрозой безопасности пациента (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2 недель. Имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свертывания, иногда с летальным исходом. Подобные случаи наблюдались на фоне применения ламотриджина.

Суицидальный риск

Симптомы депрессии и/или биполярного расстройства могут отмечаться у пациентов с эпилепсией. Также было показано, что пациенты с эпилепсией и биполярным расстройством находятся в группе высокого риска суицидов. У 25-50% пациентов с биполярным расстройством наблюдалась хотя бы одна суицидальная попытка; у таких пациентов может отмечаться усугубление симптомов депрессии и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность), независимо от приема препаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин. Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП по нескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП (включая ламотриджин) также показал незначительное увеличение суицидального риска. Механизм развития данного риска неизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения риска суицида при применении ламотриджина. Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и поведения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении таких симптомов.

Биполярное аффективное расстройство

Дети и подростки младше 18 лет

Лечение антидепрессантами сопровождается увеличением риска суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с клинической депрессией и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение у пациентов с биполярным аффективным расстройством

У пациентов с биполярным расстройством, получающих ламотриджин, необходимо тщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мысли или суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты с выраженным суицидальным мышлением до начала терапии находятся в группе высокого риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения; такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время лечения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения на предмет любых ухудшений состояния пациентов (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Следует рассмотреть возможность внесения изменений в режим терапии, включая возможность отмены препарата, у пациентов, у которых наблюдается клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, с внезапным началом и ранее не отмечались.

Вспомогательные вещества

Препарат Ламолеп содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо- галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Два проведенных исследования с участием здоровых добровольцев показали, что влияние ламотриджина на точную зрительно-моторную координацию, движения глаз и субъективный седативный эффект не отличалось от влияния плацебо. Имеются сообщения о побочных эффектах ламотриджина неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому прежде, чем сесть за руль автомобиля или управлять механизмами, пациенты должны оценить влияние ламотриджина на свое состояние.

Так как эффект всех противоэпилептических средств характеризуется индивидуальной вариабельностью, то пациенты должны проконсультироваться со своим врачом о возможности водить автомобиль.

После прекращения лечения препаратом Эрелзи симптомы заболевания могут рецидивировать.

Инфекции

Пациенты должны обследоваться на наличие инфекций до начала применения препарата Эрелзи , в ходе лечения и после окончания курса терапии, принимая во внимание среднюю продолжительность Т_1/2 этанерцепта, равную примерно 70 ч (7-300 ч).

При применении препарата Эрелзи сообщалось о сепсисе, туберкулезе, паразитарных инфекциях (включая вызванные простейшими организмами) и тяжелых инфекциях, в т.ч. оппортунистических, включая инвазивные грибковые инфекции, листериоз и легионеллез (некоторые с летальным исходом), вирусные инфекции (включая вызванные Herpes zoster). Наиболее часто регистрируемые инвазивные грибковые инфекции были вызваны Candida, Pneumocystis, Aspergillus и Histoplasma.

Неправильная диагностика перечисленных инфекций, особенно грибковых и других оппортунистических инфекций, приводила к запоздалому назначению необходимого лечения и, в некоторых случаях, летальному исходу. Во многих случаях пациенты получали терапию другими лекарственными средствами, в т.ч. иммунодепрессантами. При обследовании пациентов нужно принимать во внимание возможность развития у них оппортунистических инфекций, например, эндемичных микозов. Пациенты, у которых новые инфекции развиваются на фоне лечения препаратом Эрелзи , должны находиться под тщательным наблюдением. Лечение препаратом Эрелзи следует прервать, если у пациента развивается тяжелая инфекция. Следует с осторожностью назначать препарат Эрелзи пациентам с частыми или хроническими инфекциями в анамнезе или имеющим сопутствующие заболевания, которые могут способствовать развитию инфекций (например, тяжелый или плохо контролируемый сахарный диабет). Безопасность и эффективность препарата Эрелзи у пациентов с хроническими инфекциями не оценивалась. Следует соблюдать осторожность при применении этанерцепта у пожилых пациентов и обращать особое внимание на развитие инфекций.

Туберкулез

На фоне терапии этанерцептом сообщалось о случаях активного туберкулеза, включая милиарный туберкулез и туберкулез внелегочной локализации. Среди пациентов с ревматоидным артритом, по всей видимости, отмечается более высокая частота развития туберкулезной инфекции. Развитие туберкулеза может быть связано с реактивацией латентной инфекции, а также с развитием новой инфекции. До начала терапии все пациенты должны быть обследованы на наличие активного или латентного туберкулеза. Обследование должно включать детальное изучение анамнеза относительно заболевания туберкулезом или наличия контактов с туберкулезными пациентами и данных о предшествующей или текущей иммуносупрессивной терапии. У всех пациентов должны быть выполнены необходимые скрининговые исследования, соответствующие локальным требованиям, обязательно включающие туберкулиновый кожный тест и рентгенографию легких. Следует учитывать возможность ложноотрицательного туберкулинового теста, особенно у пациентов в тяжелом состоянии или у пациентов с нарушенным иммунитетом. Также необходимо учитывать возможность развития туберкулеза у пациентов, у которых до начала терапии препаратом Эрелзи не было обнаружено признаков туберкулезной инфекции. Лечащий врач должен контролировать состояние пациента на предмет появления признаков туберкулеза, в т.ч. у пациентов с изначально отрицательными результатами тестов на наличие туберкулезной инфекции.

Не следует применять препарат Эрелзи при наличии у пациента активного туберкулеза. В случае наличия неактивного туберкулеза перед началом терапии препаратом Эрелзи необходимо назначение стандартной противотуберкулезной терапии в соответствии с локальными рекомендациями. В этом случае должно быть тщательно проанализировано соотношение пользы и риска лечения препаратом Эрелзи .

Все пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу при появлении на фоне лечения препаратом Эрелзи или после него жалоб или симптомов, характерных для туберкулеза (например, упорного кашля, потери массы тела, субфебрилитета).

Активация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях активации вируса гепатита В у носителей (в т.ч. у пациентов с положительным результатом на анти-HBc и отрицательным HBsAg), которые получали ингибиторы ФНОα, включая этанерцепт. Большая часть этих случаев имела место у пациентов, одновременно получающих другие лекарственные средства, подавляющие иммунную систему, которые также могут способствовать реактивации вируса гепатита В. Перед применением препарата Эрелзи у пациентов, входящих в группу высокого риска заболевания гепатитом В, необходимо провести соответствующий диагностический поиск. Несмотря на то, что связь с применением этанерцепта не доказана, следует соблюдать особую осторожность при применении препарата Эрелзи у пациентов-носителей вируса гепатита В. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет признаков гепатита В в период применения этанерцепта и в течение нескольких недель после окончания лечения. При появлении симптомов этого заболевания, следует обсудить возможность проведения специфической терапии.

Обострение гепатита С

Зарегистрированы случаи обострения гепатита С у пациентов, получавших терапию этанерцептом, однако причинно-следственная связь с применением препарата не доказана. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении препарата Эрелзи у пациентов с гепатитом С в анамнезе.

Аллергические реакции

Аллергические реакции часто сопутствуют применению этанерцепта. При любых тяжелых аллергических или анафилактических реакциях следует немедленно прекратить лечение препаратом Эрелзи и начать соответствующее лечение.

Иммуносупрессия

При терапии ингибиторами ФНОα, в т.ч. препаратом Эрелзи , существует возможность угнетения защитных механизмов организма человека против инфекций и злокачественных новообразований, поскольку ФНО участвует в процессах воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ. Однако у взрослых пациентов с ревматоидным артритом на фоне лечения этанерцептом не было выявлено случаев угнетения реакций отсроченной гиперчувствительности, падения концентрации иммуноглобулина или изменения численности популяции клеток-эффекторов.

У детей с ювенильным идиопатическим артритом в редких случаях развивалась ветряная оспа и симптомы асептического менингита, которые разрешались без осложнений. Пациентам, бывшим в контакте с больными ветряной оспой, следует временно прекратить лечение препаратом Эрелзи и назначить профилактическое лечение иммуноглобулином против вируса Varicella zoster.

Эффективность и безопасность лечения препаратом Эрелзи пациентов с иммуносупрессией не изучались.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В постмаркетинговом периоде (см. раздел "Побочное действие") были получены отчеты о различных злокачественных новообразованиях (включая карциному молочной железы и легкого, а также лимфому).

В ряде контролируемых клинических исследований лимфома чаще диагностировалась у пациентов, принимающих ингибиторы ФНОα, чем у пациентов, которые их не получали. С другой стороны, эти случаи были редкими, а период наблюдения за пациентами из группы плацебо был короче, чем за пациентами, получающими лечение ингибиторами ФНОα. Имеются сообщения о развитии лейкоза на фоне терапии ингибиторами ФНОα. Существует высокий риск возникновения лимфомы и лейкоза у пациентов с ревматоидным артритом, являющимся длительным заболеванием, характеризующимся активным воспалением, что само по себе осложняет оценку риска. Последующий анализ клинических исследований этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом не подтвердил и не исключил повышения риска развития онкологических заболеваний на фоне применения этанерцепта. В соответствии с современными данными нельзя исключить возможный риск развития лимфомы, лейкоза или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНОα.

Есть сообщения о развитии злокачественных новообразований (в половине случаев лимфом Ходжкина и неходжкинских лимфом), часть которых имели летальный исход, у детей и подростков, получавших лечение ингибиторами ФНОα, в т.ч. этанерцептом. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами. В других случаях имели место другие злокачественные новообразования, включая редкие варианты, связанные с иммуносупрессией. При применении препарата необходимо учитывать риск развития злокачественных новообразований.

Рак кожи

Меланома и рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ), были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНОα, включая этанерцепт. Чаще всего РКНМ диагностируют у пациентов с псориазом. Были получены сообщения о развитии карциномы Меркеля. Для всех пациентов, входящих в группу риска, рекомендуются периодическое обследование кожных покровов.

Выработка аутоиммунных антител

Лечение препаратом Эрелзи может сопровождаться образованием аутоиммунных антител (см. раздел "Побочное действие"). Эти антитела не относятся к нейтрализующим и обычно быстро исчезают. Не отмечено корреляции между образованием антител и клинической эффективностью препарата, а также частотой развития побочных реакций.

Единичные случаи формирования аутоантител в сочетании с волчаночноподобным синдромом или сыпью, сходной с подострой формой красной волчанки или дискоидной формой красной волчанки (данные клинического обследования и биопсии) отмечались у пациентов, включая пациентов с ревматоидным артритом с положительным ревматоидным фактором.

Гематологические реакции

Сообщалось о редких случаях развития панцитопении и очень редких случаях апластической анемии, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших этанерцепт. Следует проявить осторожность при применении препарата Эрелзи у пациентов с указанием на заболевания крови в анамнезе. Все пациенты, их родственники/сиделки должны быть осведомлены о том, что если у пациента во время лечения препаратом Эрелзи развиваются признаки и симптомы, характерные для инфекции или гематологических нарушений (например, продолжительная лихорадка, ангина, синяки, кровотечение, бледность), им следует немедленно обратиться за медицинской помощью. У таких пациентов рекомендуется срочно провести обследование, включая полный анализ крови. При подтверждении диагноза гематологического заболевания, лечение препаратом Эрелзи следует прекратить.

Поражение ЦНС

Имеются редкие сообщения о развитии демиелинизирующих заболеваний ЦНС у пациентов, получавших терапию этанерцептом. Очень редко сообщалось о развитии периферических демиелинизирующих полиневропатий (включая синдром Гийена-Барре). Исследований применения препарата Эрелзи у пациентов с рассеянным склерозом не проводилось, однако исследования других ингибиторов ФНО при этом заболевании показали возможность его обострения. Перед началом терапии препаратом Эрелзи рекомендуется тщательно оценить соотношение польза-риск, неврологический статус у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, в т.ч. недавно возникшими, а также у пациентов, имеющих повышенный риск развития демиелинизирующего заболевания.

ХСН

Следует соблюдать осторожность в отношении назначения препарата Эрелзи пациентам с ХСН. Сообщалось о редких (<0.1%) случаях развития ХСН, в т.ч. у пациентов без подтвержденного имеющегося заболевания сердечно-сосудистой системы. Некоторые из пациентов были моложе 50 лет. Данные ряда исследований позволяют предположить возможность ухудшения течения ХСН у пациентов, получающих этанерцепт.

Комбинированная терапия

Комбинация этанерцепта и метотрексата не дала неожиданных результатов при исследовании безопасности. Долгосрочное изучение продолжается. Данные по безопасности препарата Эрелзи , который назначали в комбинации с метотрексатом, были схожи с таковыми при применении препарата Эрелзи и метотрексата по отдельности.

Долгосрочная безопасность применения препарата Эрелзи в комбинации с другими базисными противовоспалительными препаратами не исследовалась.

Изучение применения препарата Эрелзи в комбинации с другой системной терапией или фототерапией псориаза не проводилось.

Гранулематоз Вегенера

Частота развития различного типа злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших этанерцепт, чем в контрольной группе. Поэтому препарат Эрелзи не рекомендуется для лечения пациентов с гранулематозом Вегенера.

Алкогольный гепатит

Применение этанерцепта для лечения алкогольного гепатита не рекомендуется.

Сахарный диабет

Сообщалось о случаях гипогликемии на фоне терапии этанерцептом у пациентов, принимающих гипогликемические препараты, что требовало коррекции их дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Изучение влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой при применении препарата Эрелзи не проводилось. В связи с этим управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой следует с осторожностью.

Было обнаружено, что уридин-5’-дифосфо-(УДФ)-глюкуронилтрансферазы (УГТ) являются ферментами, отвечающими за метаболизм ламотриджина. Поэтому лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами глюкуронизации, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), которые также, как известно, являются индукторами УГТ, могут также усиливать метаболизм ламотриджина. Отсутствуют доказательства того, что ламотриджин вызывает клинически значимую индукцию или ингибирование изоферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно, и маловероятно, что он имеет клинически значимые последствия.

Лекарственные препараты, которые, как было продемонстрировано, оказывают клинически значимое влияние на концентрацию ламотриджина, перечислены в таблице 6. Кроме того, в этой таблице перечислены лекарственные препараты, которые, как было показано, оказывают незначительное влияние на концентрацию ламотриджина или не оказывают его вообще. Обычно не следует ожидать, что совместное применение таких лекарственных препаратов приведет к каким-либо клиническим последствиям. Однако следует уделить внимание пациентам с эпилепсией, особенно чувствительной к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

Указания по дозированию препарата см. в разделе "Режим дозирования"; для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, также см. подраздел "Гормональные контрацептивы" в разделе "Особые указания".

Взаимодействие с ПЭП

Вальпроевая кислота, которая ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и удлиняет его средний Т_1/2 почти в 2 раза. Определенные ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют изоферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и, таким образом, ускоряют метаболизм ламотриджина. Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти нежелательные явления обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался в исследовании применения ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но результат снижения доз не изучался. В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев при применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не изменял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании с участием здоровых добровольцев совместное применение фелбамата (1200 мг 2 раза/сут) и ламотриджина (100 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

На основании ретроспективного анализа уровня препарата в плазме крови у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином и без него, выявлено, что габапентин не приводит к изменению кажущегося клиренса ламотриджина.

Возможное лекарственное взаимодействие леветирацетама и ламотриджина исследовалось путем оценки сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.

Совместное применение прегабалина (200 мг 3 раза/сут) не оказывало влияния на C_ss ламотриджина в плазме крови. Фармакокинетическое взаимодействие между ламотриджином и прегабалином отсутствует.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

В ходе исследования пациентов с эпилепсией совместное применение зонисамида (200-400 мг/сут) с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней не оказывало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Одновременное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/сут) не влияло на концентрацию ламотриджина в плазме крови в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с парциальными припадками.

В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых изучали дополнительное применение перампанела у пациентов с парциальными припадками и первичными генерализованными тонико-клоническими припадками, наиболее высокая изученная доза перампанела (12 мг/сут) приводила к повышению клиренса ламотриджина менее чем на 10%.

Несмотря на то, что ранее сообщалось об изменении концентрации в плазме крови других ПЭП, контролируемые исследования не показали, что ламотриджин влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из участков связывания с белками.

Взаимодействие с другими психотропными лекарственными средствами

Фармакокинетика лития при приеме безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза/сут в течение 6 дней) у 20 здоровых добровольцев не менялась при совместном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сут.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 участников и вызывал только незначительное увеличение AUC ламотриджина глюкуронида.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и C_max ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина внутрь (400 мг/сут) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг у 14 здоровых взрослых добровольцев.

При этом отмечалась сонливость:

• у 12 из 14 добровольцев при совместном применении рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина;
• у 1 из 20 добровольцев при приеме только рисперидона;
• ни у одного добровольца при приеме только ламотриджина.

В исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин (не менее 100 мг/сут), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения 30 мг/сут в течение 7-дневного периода и далее продолжали лечение с приемом препарата 1 раз/сут в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10% C_max и AUC ламотриджина.

В экспериментах по ингибированию in vitro было показано, что при совместной инкубации амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам оказывали минимальное влияние на образование основного метаболита ламотриджин-2-N-глюкуронида. Данные по изучению метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволили сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев отмечено, что прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела в одной таблетке, вызывал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и C_max ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема препарата (т.е. при недельном перерыве в приеме контрацептива), наблюдалось постепенное повышение концентрации ламотриджина в сыворотке крови, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, была в среднем примерно в 2 раза выше, чем в период совместного приема.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев показано, что в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола - компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось умеренное повышение клиренса компонента перорального контрацептива - левоноргестрела (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и C_max левоноргестрела в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время этого исследования выявило некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение сывороточного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормонального подтверждения овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения сывороточного уровня ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось и исследования с другими гормональными препаратами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев выявлено, что рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его Т_1/2 благодаря индукции ферментов печени, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев при применении лопинавира и ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50% концентрации ламотриджина в плазме крови, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, одновременно принимающим лопинавир и ритонавир, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев прием атазанавира и/или ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и C_max ламотриджина в плазме крови (в разовой дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев парацетамол в дозе 1 г (4 раза/сут) снижал AUC и C_min ламотриджина в плазме крови в среднем на 20% и 25% соответственно.

Результаты исследований in vitro по оценке влияния ламотриджина на катионные переносчики органических субстратов показали, что именно ламотриджин, а не его метаболит 2(N)-глюкуронид, является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов со значением IC₅₀, равным 53.8 мкМ.

Влияние на лабораторные показатели

Ламотриджин, как сообщалось, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, что может привести к ложноположительным результатам, в частности при выявлении фенциклидина. Для подтверждения положительного результата должен использоваться более специфичный альтернативный химический метод.

Анакинра

На фоне комбинированной терапии этанерцептом и анакинрой наблюдалось значительное повышение частоты развития серьезных инфекций и нейтропении по сравнению с пациентами, которым вводили только этанерцепт или только анакинру. Совместное применение этанерцепта и анакинры не показало клинического преимущества, поэтому не рекомендуется.

Абатацепт

Одновременное применение абатацепта и этанерцепта сопровождалось повышением частоты серьезных нежелательных явлений. Данная комбинация лекарственных препаратов не продемонстрировала клинических преимуществ, поэтому не рекомендуется.

Сульфасалазин

У пациентов, которым на фоне лечения сульфасалазином вводили этанерцепт, описано значительное снижение числа лейкоцитов по сравнению с теми пациентами, которые принимали только этанерцепт или только сульфасалазин. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении этанерцепта и сульфасалазина.

Отсутствие взаимодействия

Не наблюдалось нежелательного взаимодействия при одновременном применении этанерцепта с глюкокортикоидами, салицилатами (за исключением сульфасалазина), НПВП, анальгетиками или метотрексатом.

Метотрексат

Метотрексат не оказывает влияния на фармакокинетику этанерцепта. Влияние этанерцепта на фармакокинетику метотрексата у человека не изучалось.

Дигоксин

Не обнаружено клинически значимого влияния на фармакокинетику этанерцепта.

Варфарин

Не обнаружено клинически значимого влияния на фармакокинетику этанерцепта.

Вакцинация

Живые вакцины не следует вводить на фоне лечения этанерцептом. Нет данных о вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим этанерцепт.

Рекомендуется, чтобы до начала лечения этанерцептом дети и подростки по возможности получили все необходимые прививки в соответствии с действующим национальным календарем прививок.

У большинства пациентов с псориатическим артритом, получающих этанерцепт, наблюдалось повышение В-клеточного иммунного ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину, но титры в целом были несколько ниже, двукратное увеличение титров наблюдалось у меньшего числа пациентов по сравнению с пациентами, не получающими этанерцепт.

Симптомы

При приеме доз, превышающих в 10-20 раз максимальные терапевтические, были зарегистрированы случаи с летальным исходом. Передозировка проявлялась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, эпилептический припадок и кому. При передозировке у пациентов также наблюдается расширение интервала QRS (удлинение времени внутрижелудочковой проводимости).

Лечение

Рекомендована госпитализация и проведение поддерживающей терапии в соответствии с клинической картиной.

При передозировке препаратом Эрелзи пациенту следует немедленно сообщить об этом врачу или фармацевту.

Необходимо сохранить картонную упаковку препарата Эрелзи , даже если она пустая, в соответствии с указаниями лечащего врача.

Максимальная доза препарата Эрелзи не установлена. В рамках клинического исследования здоровым добровольцам вводилась доза 60 мг/м² однократно, что не привело к развитию лимитирующей дозу токсичности. При лечении пациентов с ревматоидным артритом не было зарегистрировано случаев превышения предельной токсичной дозы. Наивысшая доза, введенная в/в, составила 32 мг/м² с последующим п/к введением 16 мг/м² 2 раза в неделю. Специфический антидот для препарата Эрелзи неизвестен.