Ламолеп и Миореол

Эпилепсия

Дети от 3 до 12 лет

• эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии. После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены, и прием препарата Ламолеп продолжен в режиме монотерапии).

Монотерапия типичных абсансов

Взрослые и дети (старше 12 лет)

• эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые (18 лет и старше)

• предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у пациентов с биполярным аффективным расстройством.

• лечение деменции альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести.

Принимают внутрь. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать.

Если рассчитанная доза препарата Ламолеп (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или у пациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.

Возобновление применения препарата

В случае возобновления применения препарата Ламолеп врач должен оценить необходимость повышения дозы препарата до поддерживающей пациентам, которые прекратили прием препарата по какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и отклонение от рекомендуемого режима повышения дозы сопровождается риском развития тяжелой формы сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема препарата превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме. Терапию препаратом Ламолеп не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможный риск.

Эпилепсия

Монотерапия эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (таблица 1)

Начальная доза препарата Ламолеп при монотерапии составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется доза препарата Ламолеп 500 мг/сут.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (таблица 2)

Начальная доза препарата Ламолеп при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет 0.3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 0.6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу препарата следует увеличивать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

В составе комбинированной терапии эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (таблица 1)

У пациентов, которые уже получают вальпроат в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза препарата Ламолеп составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем - по 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

У пациентов, которые получают сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламолеп составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель.

Затем дозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200-400 мг/сут в 2 приема.

Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта может потребоваться назначение препарата Ламолеп в дозе 700 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламолеп при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует использовать режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламолеп и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (таблица 2)

У пациентов, принимающих вальпроаты в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза препарата Ламолеп составляет 0.15 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 0.3 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем доза может быть увеличена максимально на 0.3 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут. У пациентов, которые получают ПЭП или другие препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламолеп составляет 0.6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 1.2 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 1.2 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 5-15 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 400 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата Ламолеп составляет 0.3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 0.6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

Возможно, что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся на верхней границе рекомендуемого диапазона.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламолеп и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Для обеспечения надлежащей поддерживающей терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. При необходимости, для обеспечения точного дозирования на начальном этапе терапии следует применять препарат Ламолеп в более низкой дозировке с последующим переходом на таблетки дозировкой 25 мг, 50 мг или 100 мг.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламолеп при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 лет (суточная доза в мг/кг/сут)

У пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет 2.5- 5 мг, то можно назначить препарат Ламолеп в дозировке 5 мг через день в течение первых 2 недель.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 2.5 мг, препарат Ламолеп назначать не следует.

Необходимо принимать во внимание, что препарат Ламолеп в доступной дозировке 5 мг не обеспечивает точное дозирование ламотриджина в соответствии с рекомендациями в начале терапии у детей с массой тела менее 17 кг.

Дети младше 3 лет

Применение препарата Ламолеп не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность препарата Ламолеп в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Общие рекомендации по режиму дозирования при лечении эпилепсии

При отмене сопутствующих ПЭП или добавлении на фоне приема ламотриджина ПЭП или других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые в возрасте 18 лет и старше

Вследствие риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения доз.

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение дозы препарата Ламолеп в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы (таблица 3), после чего при наличии показаний можно отменять другие психотропные препараты и/или ПЭП (таблица 4).

Таблица 3. Рекомендуемый режим повышения дозы препарата Ламолеп для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы у взрослых (старше 18 лет) при биполярном аффективном расстройстве

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует использовать режим повышения дозы, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

** Целевая стабилизирующая доза может изменяться в зависимости от клинического эффекта.

а) Комбинированная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

Начальная доза препарата Ламолеп у пациентов, дополнительно принимающих препараты, ингибирующие глюкуронизацию, такие как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 50 мг 1 раз/сут (или в 2 приема) на 5 неделе. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости от клинического эффекта.

б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

Начальная доза препарата Ламолеп у пациентов, одновременно принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и не принимающих вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5 неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6 неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) и назначается, начиная с 7 недели лечения.

в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих препараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Начальная доза препарата Ламолеп составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем 50 мг/сут (в 1 или в 2 приема) в течение 2 недель. На 5 неделе дозу следует увеличить до 100 мг/сут. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 до 400 мг.

После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (таблица 4).

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза препарата Ламолеп для лечения биполярного аффективного расстройства после отмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, рекомендуется сохранить текущую дозу ламотриджина и проводить подбор дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа.

* При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

а) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

После отмены вальпроатов целевую стабилизирующую дозу препарата Ламолеп следует удвоить и поддерживать на этом уровне.

б) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторами глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

Дозу препарата Ламолеп следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.

в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, не оказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

В период отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза препарата Ламолеп , достигнутая в процессе режима повышения дозы.

Коррекция суточной дозы препарата Ламолеп у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отсутствует клинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по оценке взаимодействия препаратов могут быть предложены следующие рекомендации (таблица 5).

Таблица 5. Коррекция суточных доз препарата Ламолеп у взрослых (старше 18 лет) пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Отмена терапии ламотриджином у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Во время проведения клинических исследований резкая отмена ламотриджина не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных реакций по сравнению с плацебо. Таким образом, пациентам можно отменять препарат Ламолеп без постепенного снижения его дозы.

Дети и подростки младше 18 лет

Препарат Ламолеп не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет.

Безопасность и эффективность применения ламотриджина при биполярном аффективном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию предложить невозможно.

Общие рекомендации по дозированию препарата Ламолеп у особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

а) Применение препарата Ламолеп пациентами, уже получающими гормональные контрацептивы

Несмотря на то, что пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, отсутствует необходимость в специальных рекомендациях по режиму повышения дозы ламотриджина в связи с приемом только гормональных контрацептивов. Режим повышения доз должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли ламотриджин к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизации ламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина; или ламотриджин применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. таблицу 1 для применения при эпилепсии и таблицу 3 для применения при биполярном аффективном расстройстве).

б) Применение гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламолеп и не получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина

В большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50-100мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать данные значения, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы препарата Ламолеп .

в) Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламолеп и не получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина

В большинстве случаев требуется снижение дозы препарата Ламолеп , но не более чем на 50%. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы препарата Ламолеп на 50-100 мг каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25% от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного.

Применение атазанавира/ритонавира

Несмотря на тот факт, что при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме крови снижалась, коррекции режима дозирования препарата Ламолеп при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром не требуется. Повышение дозы препарата Ламолеп должно проводиться на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторы глюкуронизации ламотриджина), либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы препарата Ламолеп и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира/ритонавира дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а при отмене атазанавира/ритонавира - понизить.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не требуется проводить коррекцию режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у взрослых лиц в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (стадия С по классификации Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью препарат Ламолеп следует назначать с осторожностью. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы препарата Ламолеп следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих ПЭП. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.

Препарат Миореол показан для лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести, которые находятся на терапии донепезилом в дозировке 10 мг/сут.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции при болезни Альцгеймера. Терапию следует начинать только при наличии ухаживающего лица, который будет регулярно следить за приемом лекарственного средства пациентом. Диагностику заболевания следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями. Переносимость и дозировку следует пересматривать на регулярной основе в соответствии с действующими рекомендациями. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать и пока пациент хорошо переносит лечение. Длительность терапии определяется врачом.

Способ применения

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут в одно и то же время, вне зависимости от времени приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза составляет Донепезил 10 мг+Мемантин 5 мг (одна таблетка препарата Миореол 10 мг+5 мг).

Для снижения риска нежелательных реакций начальную дозу повышают до поддерживающей путем титрования по 5 мг в неделю в течение первых 3 недель следующим образом:

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет Донепезил 10 мг+Мемантин 20 мг (одна таблетка препарата Миореол 10 мг+20 мг).

Максимальная суточная доза Донепезила составляет 10 мг, Мемантина 20 мг.

Почечная недостаточность

Упациентов с незначительным нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) суточная доза мемантина равна 10 мг. При хорошей переносимости препарата в течении как минимум 7 дней лечения дозу мемантина можно увеличить до 20 мг/сут по стандартной схеме титрования. Упациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5-29 мл/мин) суточная доза мемантина равна 10 мг, поэтому применение препарата Миореол с содержанием мемантина 15 мг и 20 мг не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класса А и В по Чайлд- Пью) корректировка дозы не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Не рекомендуется к применениюу пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

• повышенная чувствительность к ламотриджину или любому из компонентов препарата.

• гиперчувствительность к компонентам препарата, а также производным пиперидина;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Донепезил, как и все ингибиторы холинэстеразы, следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением ритма сердца (возможно ваготоническое действие на ЧСС, в частности брадикардия); при проведении анестезии; пациентам с повышенным риском развития пептической язвы (язвенная болезнь в анамнезе, терапия НПВП), хотя при применении донепезила не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения; пациентам с обструктивными заболеваниями легких (в т.ч. с бронхиальной астмой). Необходимо избегать одновременного применения донепезила с другими ингибиторами АХЭ, агонистами и/или антагонистами холинергической системы.

Мемантин с осторожностью назначают больным эпилепсией, судорогами (в т.ч. в анамнезе) и больным с наличием факторов, предрасполагающих к эпилепсии. Следует избегать одновременного применения антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин, декстрометорфан. Данные соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому возможно развитие более частых или более выраженных нежелательных реакций (в основном со стороны ЦНС). Мемантин необходимо с осторожностью принимать пациентам с почечной недостаточностью (см. "Режим дозирования").

Наличие факторов, повышающих pH мочи, может потребовать тщательного наблюдения за пациентами, принимающими мемантин. К таким факторам относится резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, или обильный прием щелочных желудочных буферов. Кроме того, pH мочи может повышаться при почечном канальцевом ацидозе или тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Proteus bacteria.

Из большинства клинических исследований мемантина исключались пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда или имеющие некомпенсированную застойную сердечную недостаточность (класс III-IVпо NYHA), неконтролируемую артериальную гипертензию. Поэтому в отношении пациентов с указанными состояниями имеются лишь ограниченные данные, и такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией или биполярным аффективным расстройством, были разделены на группы, характерные для отдельных показаний к применению. Дополнительные нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению, включены в подраздел "Пострегистрационное наблюдение". При рассмотрении общего профиля безопасности ламотриджина следует ознакомиться с информацией, содержащейся во всех трех подразделах.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании данных клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Эпилепсия

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и при оценке общего профиля безопасности ламотриджина и должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и в период пострегистрационного применения препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

В дополнительных двойных слепых клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь наблюдалась у 10% и менее пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5% пациентов, принимавших плацебо. У 2% пациентов возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены ламотриджина. Сыпь, обычно макуло-папулезного характера, в основном появляется в течение 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены ламотриджина.

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелой, потенциально опасной для жизни кожной сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых пациентов оставались необратимые рубцы, и в редких случаях были зарегистрированы летальные исходы, связанные с приемом препарата.

Общий риск появления сыпи тесно связан с:

• с высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы во время терапии ламотриджином;
• с сопутствующим применением вальпроата.

Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), также известной как синдром гиперчувствительности. Это состояние связано с различными системными проявлениями (см. нарушения со стороны иммунной системы**).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз), лимфаденопатия. Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны или не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. нарушения со стороны иммунной системы**).

Со стороны иммунной системы: очень редко - DRESS-синдром или синдром гиперчувствительности** (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, нарушения со стороны крови, функции печени и почек).

** Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках этого синдрома, который протекает с различной степенью клинической тяжести и может в редких случаях приводить к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии таких признаков и симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, ламотриджин следует отменить.

Нарушения психики: часто - агрессивность, раздражительность; очень редко - тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто - атаксия; редко - нистагм.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с реакциями гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствие явных признаков гиперчувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - волчаночно-подобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость.

Биполярное аффективное расстройство

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и при оценке общего профиля безопасности ламотриджина должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и в ходе пострегистрационного наблюдения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона.

При оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по применению ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 12% пациентов, получавших ламотриджин, тогда как в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 8% пациентов, получавших ламотриджин, и у 6% пациентов, получавших плацебо.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - ажитация, сонливость, головокружение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль, боль в спине.

Пострегистрационное наблюдение

Данный раздел включает нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению. При оценке общего профиля безопасности ламотриджина данные нежелательные реакции должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и биполярным аффективным расстройством.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - гипогаммаглобулинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция.

Нарушения психики: очень редко - ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто - нистагм, тремор, бессонница; редко - асептический менингит; очень редко - ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз. Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с изначально присутствовавшей болезнью Паркинсона, и единичные сообщения о развитии экстрапирамидных симптомов и хореоатетоза у пациентов без данного заболевания.

Со стороны органа зрения: очень часто - диплопия, нечеткое зрение; редко - конъюнктивит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит*.

* Может возникнуть при увеите.

Только при эпилепсии

Со стороны нервной системы: очень редко - повышение частоты судорожных припадков.

Нежелательные реакции классифицированы по клиническим проявлениям (в соответствии с поражением органов и систем органов) и по частоте встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до 1/100), редко (>1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности нежелательных реакций отсутствуют).

¹ Единичные случаи, сообщения о которых получены в пострегистрационный период.
² Галлюцинации наблюдались главным образом у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции.

³ Имеются сообщения о галлюцинациях, необычных сновидениях, кошмарах, возбуждении, агрессии, которые купировались после снижения дозы или отмены препарата.

⁴ При обследовании пациентов с обмороками или судорожными приступами следует учитывать возможность блокады сердца или длительных синусовых пауз (см. раздел "Особые указания").

⁵ При нарушении функции печени неустановленной этиологии следует рассмотреть отмену препарата.

⁶ Сообщалось о рабдомиолизе, который развивался независимо от ЗНС, но в непосредственной временной связи с началом терапии донепезилом или с повышением его дозы.

Имеются отдельные сообщения о возникновении следующих нежелательных реакций при применении мемантина в клинической практике: агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.

При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида. В рамках пострегистрационного применения мемантина сообщалось о возникновении указанных нежелательных реакций.

Механизм действия

Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, при этом действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и характеризуется эффектом самопотенцирования. В культуре нейронов ламотриджин вызывает потенциалзависимую блокаду непрерывно повторяющейся импульсации и подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты (нейромедиатор, играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях, разработанных для оценки влияния препаратов на ЦНС, результаты, полученные при применении ламотриджина в дозе 240 мг у здоровых добровольцев, не отличались от таковых, полученных при применении плацебо, в то время как после приема фенитоина в дозе 1000 мг и диазепама в дозе 10 мг по отдельности наблюдалось нарушение точной зрительно-моторной координации и движения глаз, нарушение равновесия тела и проявление субъективного седативного действия.

В другом исследовании карбамазепин, принимаемый однократно внутрь в дозе 600 мг, значительно нарушал точную зрительно-моторную координацию и движения глаз с одновременным нарушением равновесия тела и повышением частоты сердечных сокращений, в то время как результаты, полученные при применении ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг, не отличались от таковых при применении плацебо.

Донепезил

Донепезил - селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭ), которая является преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся, в основном, вне ЦНС. После однократного приема донепезила в дозах 5 мг или 10 мг степень подавления активности АХЭ, измеренная в мембранах эритроцитов, составляла соответственно 63.6 и 77.3%. Ингибирование АХЭ в эритроцитах под действием донепезила коррелирует с изменениями оценки по шкале ADAS-cog (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера). Возможное влияние на нейропатологические изменения не изучалось.

Мемантин

Нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, в особенности функции NMDA-рецепторов, способствует как проявлению симптомов, так и прогрессированию нейродегенеративной деменции.

Мемантин является потенциалозависимым, умеренно аффинным, неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Препарат модулирует патологическое увеличение содержания глутамата, которое может приводить к нейронной дисфункции. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2.5 ч после перорального приема препарата. Время достижения C_max незначительно увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной.

Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания C_max в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента.

Распределение

Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55%. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белком может приводить к развитию токсического эффекта. V_d составляет 0.92-1.22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в незначительной степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.

Выведение

У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39±14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся почками. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде, около 2% - кишечником. Клиренс и Т_1/2 не зависят от дозы. Т_1/2 у здоровых взрослых составляет в среднем от 24 до 35 ч. У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32% по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. На Т_1/2 ламотриджина большое влияние оказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты. Средний Т_1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается, в среднем, до 70 ч при одновременном применении с вальпроатом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. Т_1/2 обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно составляет 7 ч при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при одновременном применении с вальпроатом.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

Пациенты с нарушением функции почек. Для данной группы пациентов начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со схемой назначения противоэпилептического препарата, сниженные поддерживающие дозы могут быть эффективными у пациентов со значительным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Начальные, на этапе повышения и поддерживающие дозы обычно необходимо снизить приблизительно на 50% у пациентов с умеренным (стадия В по классификации Чайлд- Пью) и на 75% у пациентов с тяжелым (стадия С по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Дозы на этапе повышения и поддерживающие дозы следует корректировать в соответствии с клиническим ответом.

Клиническая эффективность у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух фундаментальных клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных данных было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо. Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии.

Донепезил

Всасывание

Донепезил хорошо всасывается из ЖКТ, относительная биодоступность при приеме внутрь составляет 100%. С_max донепезила в плазме крови составляет 18.81 нг/мл после однократного приема внутрь дозы 10 мг, С_max достигается примерно через 2-2.5 ч после приема внутрь. Плазменные концентрации и площадь под кривой «концентрация-время» увеличиваются пропорционально дозе. Т_1/2 из плазмы составляет примерно 46 ч, поэтому систематическое применение однократных доз приводит к постепенному достижению равновесного состояния (обычно в течение 2-3 недель после начала терапии). После достижения равновесного состояния концентрация донепезила в плазме и связанные с этим фармакодинамические эффекты существенно не изменяются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.

В результате многократного приема донепезил аккумулируется в плазме крови, и его содержание повышается в 4-7 раз, устойчивая равновесная концентрация достигается в течение 15 дней. Объем распределения в состоянии устойчивого равновесия составляет 12 л/кг.

Распределение

Донепезил примерно на 95% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами (около 75%) и α1-кислым гликопротеином. Сведений о связывании с белками плазмы крови его активного метаболита 6-О-десметилдонепезила нет. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Метаболизм и выведение

Донепезил подвергается метаболизму в печени и выводится, так же как и его метаболиты, в основном почками: 79% дозы обнаруживается в моче и 21% - в кале. В моче преимущественно обнаруживается донепезил. Главными продуктами метаболизма донепезила являются соединения M1 и М2 (продукты О-дезалкилирования и гидроксилирования), М11 и М2 (продукты глюкуронирования M1 и М2, соответственно), М4 (продукт гидролиза) и М6 (продукт N-окисления). Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с Т_1/2 около 46 ч. Пол, раса и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме крови. Средние концентрации донепезила в плазме крови пациентов соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев.

Мемантин

Всасывание

Мемантин имеет абсолютную биодоступность, приблизительно равную 100%, С_mах в плазме крови составляет 23.27 нг/мл после однократного приема внутрь дозы 20 мг и достигается в течение примерно 3.5-4 ч (T_max). Признаки того, что прием пищи влияет на всасывание мемантина, отсутствуют.

Распределение

Суточные дозы 20 мг приводят к постоянной концентрации мемантина в плазме крови в диапазоне от 70 до 150 нг/мл (0.5-1 мкмоль) с большими межиндивидуальными вариациями. При введении суточных доз от 5 до 30 мг среднее отношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости к содержанию в сыворотке крови составляло 0.52. Объем распределения составляет около 10 л/кг. Около 45% мемантина связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Около 80% мемантина, принятого внутрь, циркулирует в неизмененном виде. Главные метаболиты у человека - N-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает NMDA-антагонистической активностью. Метаболизм, катализированный системой цитохрома Р450, в условиях in vitro не обнаруживался. В исследовании перорального приема ¹⁴С-мемантина в среднем 84% введенной дозы выводилось в течение 20 дней, при этом более 99% - через почки.

Выведение

Выведение мемантина носит моноэкспоненциальный характер с Т_1/2 от 60 до 100 ч. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cl_tot) составляет 170 мл/мин/1.73м², при этом часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции.

Также в почках происходит канальцевая реабсорбция, вероятно, опосредованная белками, участвующими в транспорте катионов. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи до pH 7-9. Защелачивание мочи может быть результатом резких изменений в диете, например, таких как переход на вегетарианство или обильный прием щелочных желудочных буферов.

Линейность

Исследования с участием добровольцев продемонстрировали линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 40 мг.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

При применении мемантина в дозе 20 мг в сутки содержание препарата в цереброспинальной жидкости соответствует значению ki (ki - константа ингибирования) мемантина, что составляет 0.5 мкмоль препарата в лобной доле коры головного мозга человека.

Беременность

Риск, связанный с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) в целом

Женщинам, способным к деторождению, необходимо проконсультироваться со специалистами.

Если женщина планирует беременность, необходимость в лечении ПЭП должна быть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, т.к. это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших ПЭП, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3%. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются расщелина верхней губы, пороки сердца и сосудов и дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия ПЭП связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи, по возможности, следует применять монотерапию.

Риск связанный с приемом ламотриджина

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровней фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних стадиях беременности. Данные пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров беременности позволили задокументировать исходы беременности около 8700 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в I триместре беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличения риска возникновения врожденных пороков развития, хотя из ограниченного количества регистров беременности имеются сообщения об увеличении риска развития пороков ротовой полости. Завершенное исследование по типу случай-контроль не выявило увеличения риска развития пороков ротовой полости по сравнению с другими серьезными пороками развития, возникающими после применения ламотриджина.

Данных по применению ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами, применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Так же, как и другие препараты, ламотриджин следует назначать во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме крови во время беременности с возможным риском потери контроля припадков. После родов концентрации ламотриджина могут быстро увеличиваться с риском развития нежелательных реакций, зависящих от дозы. Поэтому следует проводить контроль концентраций ламотриджина в сыворотке крови до беременности, во время беременности, а также сразу после родов, и в дальнейшем. При необходимости следует проводить подбор дозы для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том же уровне, что и до беременности, или подобрать дозу в зависимости от клинического ответа. Кроме того, после родов следует контролировать нежелательные реакции, связанные с дозой.

Период грудного вскармливания

Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50% от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточные концентрации ламотриджина могут достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты.

Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления ребенка грудью и потенциальный риск развития нежелательных реакций у ребенка. Если женщина, принимающая препарат Ламолеп , решает кормить ребенка грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Фертильность

Исследования по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности. Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Беременность

Донепезил

Данные по применению при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта донепезила, однако была установлена пери- и постнатальная токсичность. Потенциальный риск донепезила для человека неизвестен. Поэтому донепезил не следует применять во время беременности.

Мемантин

Клинические данные о приеме мемантина во время беременности отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о возможной задержке внутриутробного развития при применении препарата в дозах, аналогичных или немного превышающих дозы, применяемые у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять во время беременности.

Препарат Миореол противопоказан при беременности.

Период грудного вскармливания

Донепезил

У крыс донепезил выделяется с молоком. Неизвестно выделяется ли донепезил с грудным молоком человека. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью.

Мемантин

Неизвестно, проникает ли мемантин в грудное молоко, однако, учитывая липофильные свойства субстанции, это является вероятным. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью.

Препарат Миореол противопоказан в период грудного вскармливания.

В случае необходимости применения препарат Миореол в период лактации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Донепезил

Доклинические исследования в пероральных дозах до 10 мг/кг/сут не выявили влияния на мужскую и женскую фертильность.

Мемантин

Доклинические исследования мужской и женской фертильности нежелательных эффектов применения мемантина не выявили.

Применение препарата Ламолеп не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность препарата Ламолеп в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется проводить коррекцию режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой.

Кожная сыпь

Имеются сообщения о побочных реакциях со стороны кожи, которые обычно возникали в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако также есть сообщения о высыпаниях тяжелого характера, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Они включали такие потенциально угрожающие жизни кожные реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). У взрослых пациентов, применяющих ламотриджин в рамках исследований в соответствии с общепринятыми рекомендациями, тяжелые кожные реакции развиваются с частотой примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000 пациентов). У пациентов с биполярными расстройствами при приеме ламотриджина частота тяжелых кожных высыпаний по данным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000 пациентов. У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным, полученным в нескольких исследованиях по оценке применения ламотриджина, частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей. У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии. Кроме того, общий риск развития сыпи, по всей видимости, в значительной мере связан с:

• высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы во время терапии ламотриджином;
• одновременным применением вальпроата.

Также необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) после применения ламотриджина у пациентов с таким анамнезом была в три раза выше, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом.

При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть немедленно осмотрены врачом, и прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен, за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено из-за развития кожной реакции, связанной с применением ламотриджина, за исключением случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата очевидно превышает возможные риски. Сообщалось также, что сыпь может развиваться как часть лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), так же известный как синдром гиперчувствительности. Это состояние связано с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица, нарушения со стороны крови, печени и почек и асептический менингит. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома ДВС и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться даже в отсутствие явных проявлений сыпи. При развитии подобных признаков и симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу, и если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин следует отменить.

Асептический менингит

Развитие асептического менингита является обратимым при отмене препарата в большинстве случаев, но возобновляется в ряде случаев при повторном назначении ламотриджина. Повторное применение приводит к быстрому возвращению симптомов, которые часто наблюдаются в более тяжелой форме. Ламотриджин не следует назначать повторно пациентам, у которых лечение ранее было отменено из-за развития асептического менингита, связанного с применением ламотриджина.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

У пациентов, принимающих ламотриджин, были зарегистрированы случаи развития ГЛГ. ГЛГ представляет собой синдром патологической активации иммунной системы, который может представлять угрозу для жизни. ГЛГ характеризуется такими клиническими признаками и симптомами, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и свертывания крови. Как правило, симптомы появляются в течение 4 недель после начала лечения. Необходимо немедленно обследовать пациентов, у которых развиваются указанные признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол + левоноргестрел (30 мкг + 150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению концентрации ламотриджина в плазме крови. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев потребуется повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено сильнее, если увеличение дозы ламотриджина будет проводиться за несколько дней до приема или в период приема неактивного препарата.

Медицинские работники должны владеть клиническими навыками ведения женщин, которые на фоне лечения ламотриджином начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, поскольку в большинстве случаев это потребует коррекции дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не были изучены, однако они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании с участием 16 здоровых добровольцев совместное применение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел) приводило к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации ФСГ и ЛГ. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых женщин, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Поэтому женщины, принимающие ламотриджин, должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о внезапных кровотечениях.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность воздействия препарата на метаболизм фолатов при его длительном применении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывает существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов и концентрации фолатов в сыворотке крови или эритроцитах при длительности применения препарата до 1 года, а также не вызывает существенных изменений концентрации фолатов в эритроцитах при длительности применения препарата до 5 лет.

Влияние ламотриджина на субстраты переносчиков органических катионов 2 (ОСТ2)

Ламотриджин является ингибитором канальцевой секреции посредством белков-переносчиков органических катионов 2 (ОСТ2). Это может привести к повышению плазменной концентрации некоторых лекарственных средств, которые выводятся главным образом почками. Совместное применение ламотриджина и субстратов ОСТ2 с узким терапевтическим диапазоном, например, дофетилида, не рекомендуется.

Почечная недостаточность

Однократное назначение ламотриджина пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности не выявило значительных изменений концентрации ламотриджина в плазме крови. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя назначать препарат Ламолеп пациентам, уже получающим другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.

Бругадоподобные изменения на ЭКГ

Очень редко на фоне применения ламотриджина наблюдалось развитие бругадоподобных изменений на ЭКГ, однако причинно-следственная связь с применением ламотриджина не установлена. Поэтому перед применением ламотриджина у пациентов с синдромом Бругада следует тщательно рассмотреть возможность такого лечения.

Эпилепсия

Резкая отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать рецидив судорог. Если состояние пациента не требует резкого прекращения терапии в связи с угрозой безопасности пациента (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2 недель. Имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свертывания, иногда с летальным исходом. Подобные случаи наблюдались на фоне применения ламотриджина.

Суицидальный риск

Симптомы депрессии и/или биполярного расстройства могут отмечаться у пациентов с эпилепсией. Также было показано, что пациенты с эпилепсией и биполярным расстройством находятся в группе высокого риска суицидов. У 25-50% пациентов с биполярным расстройством наблюдалась хотя бы одна суицидальная попытка; у таких пациентов может отмечаться усугубление симптомов депрессии и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность), независимо от приема препаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин. Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП по нескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП (включая ламотриджин) также показал незначительное увеличение суицидального риска. Механизм развития данного риска неизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения риска суицида при применении ламотриджина. Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и поведения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении таких симптомов.

Биполярное аффективное расстройство

Дети и подростки младше 18 лет

Лечение антидепрессантами сопровождается увеличением риска суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с клинической депрессией и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение у пациентов с биполярным аффективным расстройством

У пациентов с биполярным расстройством, получающих ламотриджин, необходимо тщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мысли или суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты с выраженным суицидальным мышлением до начала терапии находятся в группе высокого риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения; такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время лечения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения на предмет любых ухудшений состояния пациентов (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Следует рассмотреть возможность внесения изменений в режим терапии, включая возможность отмены препарата, у пациентов, у которых наблюдается клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, с внезапным началом и ранее не отмечались.

Вспомогательные вещества

Препарат Ламолеп содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо- галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Два проведенных исследования с участием здоровых добровольцев показали, что влияние ламотриджина на точную зрительно-моторную координацию, движения глаз и субъективный седативный эффект не отличалось от влияния плацебо. Имеются сообщения о побочных эффектах ламотриджина неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому прежде, чем сесть за руль автомобиля или управлять механизмами, пациенты должны оценить влияние ламотриджина на свое состояние.

Так как эффект всех противоэпилептических средств характеризуется индивидуальной вариабельностью, то пациенты должны проконсультироваться со своим врачом о возможности водить автомобиль.

Донепезил

Лечение должен назначать и проводить врач-специалист, имеющий опыт ведения пациентов с болезнью Альцгеймера. Диагноз заболевания должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми критериями (например, DSM-IV, МКБ-10). Лечение может проводиться только при наличии лица, способного контролировать прием лекарственных средств. Лечение проводится до тех пор, пока существует терапевтический эффект, который должен регулярно оцениваться. При отсутствии лечебного эффекта прием препарата необходимо прекратить. После отмены препарата его эффект постепенно исчезает. Сведений о синдроме «отмены» в случае резкого прекращения приема донепезила нет. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно. Эффективность донепезила у пациентов с другими типами деменции, кроме деменции альцгеймеровского типа, или другими типами нарушения памяти (например, возрастным ухудшением когнитивной функции) не изучалась.

Анестезия. Будучи ингибитором АХЭ донепезил может усиливать сукцинилхолиновый тип мышечной релаксации при проведении анестезии.

Сердечно-сосудистые нарушения. Донепезил также может оказывать ваготонический эффект на ЧСС (в частности, вызывать брадикардию). Поэтому он должен с осторожностью применяться у пациентов с синдромом слабости синусового узла, тяжелой аритмией, суправентрикулярными нарушениями проводимости (синоатриальная и атриовентрикулярная блокады).

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Пациенты с риском развития язвы (например, пациенты с язвенной болезнью в анамнезе или получающие НПВП) должны находиться под тщательным наблюдением, т. к. холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке. В то же время в плацебо-контролируемых клинических исследованиях не было отмечено увеличения частоты пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения в сравнении с плацебо.

Неврологические нарушения. Будучи холиномиметиком донепезил может вызывать генерализованные судорожные приступы, хотя они могут быть и проявлением болезни Альцгеймера.

Злокачественный нейролептический синдром.Сообщалось о редких случаях развития ЗНС, связанного с применением донепезила, особенно у пациентов, также получающих сопутствующую терапию антипсихотическими лекарственными средствами.

ЗНС - потенциально опасное для жизни расстройство, которое характеризуется гипертермией (лихорадкой), мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, измененным сознанием, повышенной активностью креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Дополнительные симптомы могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развились признаки и симптомы ЗНС или присутствует необъяснимая высокая температура без дополнительных клинических проявлений, лечение следует прекратить.

Нарушение функции легких. Особую осторожность следует соблюдать при назначении донепезила пациентам с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Донепезил нельзя назначать одновременно с ингибиторами АХЭ, холиномиметиками и холиноблокаторами.

Тяжелые нарушения функции печени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Смертность в клинических исследованиях у пациентов с сосудистой деменцией

Было проверено три клинических исследования донепезила продолжительностью 6 месяцев с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции (СД). Критерии NINDS-AIREN разработаны для диагностики СД и исключения деменции при болезни Альцгеймера у пациентов с деменцией. В первом исследовании частота смертельных случаев была 2/198 (1.0%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 5/206 (2.4 %) в группе получающей, 10 мг донепезила гидрохлорида, и 7/199 (3.5%) в группе плацебо. Во втором исследовании частота смертельных случаев была 4/208 (1.9%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 3/215 (1.4%) в группе, получающей 10 мг донепезила гидрохлорида, и 1/193 (0.5%) в группе плацебо. В третьем исследовании частота смертельных случаев была 11/648 (1.7%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, и 0/326 (0 %) в группе плацебо. В трех исследованиях частота смертельных случаев у пациентов с СД во всех группах донепезила гидрохлорида была выше (1.7 %), чем в группе плацебо (1.1 %), однако данное различие не было статистически значимым. Большинство случаев смерти среди пациентов, принимавших донепезила гидрохлорид или плацебо, наступало в результате различных сосудистых нарушений, которые являются ожидаемыми для популяции пациентов пожилого возраста с сопутствующими поражениями сосудов. По результатам анализа серьезных фатальных и не фатальных сосудистых осложнений не выявлено различий по частоте встречаемости в группах донепезила гидрохлорида и плацебо.

В объединенных данных исследований болезни Альцгеймера (п = 4146), а также объединенных данных этих же исследований болезни Альцгеймера с данными других исследований деменции, включая СД (п = 6888), показатели смертности в группах плацебо численно превышали такие же показатели в группах донепезила гидрохлорида.

Мемантин

С осторожностью назначают больным тиреотоксикозом, эпилепсией, судорогами (в т.ч. в анамнезе), одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), наличие факторов, повышающих pH мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, обильный прием щелочных желудочных буферов, тяжелые инфекции мочевыводящих путей), инфаркт миокарда (в анамнезе), сердечная недостаточность III-IV функциональный класс (по классификации NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, почечная недостаточность, печеночная недостаточность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной и тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Донепезил может вызывать утомляемость, головокружение, мышечные судороги (особенно в начале лечения или при повышении дозы), мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложными механизмами.

Было обнаружено, что уридин-5’-дифосфо-(УДФ)-глюкуронилтрансферазы (УГТ) являются ферментами, отвечающими за метаболизм ламотриджина. Поэтому лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами глюкуронизации, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), которые также, как известно, являются индукторами УГТ, могут также усиливать метаболизм ламотриджина. Отсутствуют доказательства того, что ламотриджин вызывает клинически значимую индукцию или ингибирование изоферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно, и маловероятно, что он имеет клинически значимые последствия.

Лекарственные препараты, которые, как было продемонстрировано, оказывают клинически значимое влияние на концентрацию ламотриджина, перечислены в таблице 6. Кроме того, в этой таблице перечислены лекарственные препараты, которые, как было показано, оказывают незначительное влияние на концентрацию ламотриджина или не оказывают его вообще. Обычно не следует ожидать, что совместное применение таких лекарственных препаратов приведет к каким-либо клиническим последствиям. Однако следует уделить внимание пациентам с эпилепсией, особенно чувствительной к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

Указания по дозированию препарата см. в разделе "Режим дозирования"; для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, также см. подраздел "Гормональные контрацептивы" в разделе "Особые указания".

Взаимодействие с ПЭП

Вальпроевая кислота, которая ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и удлиняет его средний Т_1/2 почти в 2 раза. Определенные ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют изоферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и, таким образом, ускоряют метаболизм ламотриджина. Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти нежелательные явления обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался в исследовании применения ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но результат снижения доз не изучался. В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев при применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не изменял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании с участием здоровых добровольцев совместное применение фелбамата (1200 мг 2 раза/сут) и ламотриджина (100 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

На основании ретроспективного анализа уровня препарата в плазме крови у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином и без него, выявлено, что габапентин не приводит к изменению кажущегося клиренса ламотриджина.

Возможное лекарственное взаимодействие леветирацетама и ламотриджина исследовалось путем оценки сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.

Совместное применение прегабалина (200 мг 3 раза/сут) не оказывало влияния на C_ss ламотриджина в плазме крови. Фармакокинетическое взаимодействие между ламотриджином и прегабалином отсутствует.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

В ходе исследования пациентов с эпилепсией совместное применение зонисамида (200-400 мг/сут) с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней не оказывало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Одновременное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/сут) не влияло на концентрацию ламотриджина в плазме крови в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с парциальными припадками.

В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых изучали дополнительное применение перампанела у пациентов с парциальными припадками и первичными генерализованными тонико-клоническими припадками, наиболее высокая изученная доза перампанела (12 мг/сут) приводила к повышению клиренса ламотриджина менее чем на 10%.

Несмотря на то, что ранее сообщалось об изменении концентрации в плазме крови других ПЭП, контролируемые исследования не показали, что ламотриджин влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из участков связывания с белками.

Взаимодействие с другими психотропными лекарственными средствами

Фармакокинетика лития при приеме безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза/сут в течение 6 дней) у 20 здоровых добровольцев не менялась при совместном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сут.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 участников и вызывал только незначительное увеличение AUC ламотриджина глюкуронида.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и C_max ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина внутрь (400 мг/сут) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг у 14 здоровых взрослых добровольцев.

При этом отмечалась сонливость:

• у 12 из 14 добровольцев при совместном применении рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина;
• у 1 из 20 добровольцев при приеме только рисперидона;
• ни у одного добровольца при приеме только ламотриджина.

В исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин (не менее 100 мг/сут), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения 30 мг/сут в течение 7-дневного периода и далее продолжали лечение с приемом препарата 1 раз/сут в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10% C_max и AUC ламотриджина.

В экспериментах по ингибированию in vitro было показано, что при совместной инкубации амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам оказывали минимальное влияние на образование основного метаболита ламотриджин-2-N-глюкуронида. Данные по изучению метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволили сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев отмечено, что прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела в одной таблетке, вызывал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и C_max ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема препарата (т.е. при недельном перерыве в приеме контрацептива), наблюдалось постепенное повышение концентрации ламотриджина в сыворотке крови, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, была в среднем примерно в 2 раза выше, чем в период совместного приема.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев показано, что в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола - компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось умеренное повышение клиренса компонента перорального контрацептива - левоноргестрела (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и C_max левоноргестрела в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время этого исследования выявило некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение сывороточного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормонального подтверждения овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения сывороточного уровня ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось и исследования с другими гормональными препаратами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев выявлено, что рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его Т_1/2 благодаря индукции ферментов печени, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев при применении лопинавира и ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50% концентрации ламотриджина в плазме крови, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, одновременно принимающим лопинавир и ритонавир, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев прием атазанавира и/или ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и C_max ламотриджина в плазме крови (в разовой дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев парацетамол в дозе 1 г (4 раза/сут) снижал AUC и C_min ламотриджина в плазме крови в среднем на 20% и 25% соответственно.

Результаты исследований in vitro по оценке влияния ламотриджина на катионные переносчики органических субстратов показали, что именно ламотриджин, а не его метаболит 2(N)-глюкуронид, является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов со значением IC₅₀, равным 53.8 мкМ.

Влияние на лабораторные показатели

Ламотриджин, как сообщалось, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, что может привести к ложноположительным результатам, в частности при выявлении фенциклидина. Для подтверждения положительного результата должен использоваться более специфичный альтернативный химический метод.

Донепезил

Донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, тиоридизина, рисперидона, сертралина, циметидина или дигоксина. Одновременное применение донепезила и дигоксина, тиоридазина, рисперидона, сертралина, циметидина не изменяет метаболизм донепезила.

У пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию комбинацией леводопа + [карбидопа], применение донепезила в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих лекарственных средств в плазме крови. При этом не выявлено какого-либо влияния на двигательную активность.

Ингибиторы изофермента системы цитохрома Р450 (CYP) ЗА4 (итраконазол, эритромицин) и 2D6 (флуоксетин) или ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6 (кетоконазол, хинидин) подавляют метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Однако это действие было несравнимо с действием кетоконазола на другие вещества, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4, поэтому он вряд ли имеет клиническое значение. Применение донепезила не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола. Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол) снижают концентрацию донепезила в плазме крови. Однако степень такого ингибирующего или индуцирующего действия неизвестна, поэтому применять подобные средства одновременно с донепезилом следует с осторожностью.

Донепезил может снижать действие препаратов с антихолинергической активностью (атропин, скополамин, бензатропин, дифенгидрамин). Донепезил действует как синергист при одновременном применении с суксаметонием, другими нейромышечными блокаторами и Р-адреноблокаторами, влияющими на проводящую систему сердца, хотя исследования в условиях in vitro показали, что донепезил оказывает минимальное действие на гидролиз суксаметония. При одновременном применении с другими холиномиметиками и четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопиррония бромид, описаны случаи атипичных изменений АД и ЧСС.

Клинический опыт применения донепезила ограничен, поэтому врач, назначающий препарат, должен учитывать риск неизвестных до настоящего момента взаимодействий с другими средствами.

Мемантин

Учитывая фармакологическое действие и механизм действия мемантина, возможны следующие взаимодействия.

Механизм действия предполагает усиление эффектов леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов и антихолинергических лекарственных средств в случае их применения одновременно с NMDA-антагонистами, такими как мемантин. При одновременном применении с барбитуратами или нейролептиками действие последних может уменьшаться. Одновременное применение мемантина со спазмолитиками, дантроленом или баклофеном может изменять их действие и потребовать подбора дозы.

Следует избегать одновременного назначения мемантина с амантадином из-за риска развития фармакотоксического психоза. Оба вещества являются химически родственными NMDA-антагонистами. То же самое относится к кетамину и декстрометорфану. В литературе также имеется один опубликованный отчет о возможном риске комбинированного применения мемантина и фенитоина.

Другие действующие вещества, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, использующие ту же систему транспорта катионов в почках, что и амантадин, возможно, могут взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения концентраций в плазме крови.

Существует вероятность снижения уровня гидрохлоротиазида в сыворотке крови при одновременном приеме с мемантином.

Были зарегистрированы единичные случаи повышения МНО у пациентов, одновременно получавших лечение варфарином. Несмотря на то, что причинно-следственной связи установлено не было, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени или МНО.

В фармакокинетических исследованиях однократной дозы у молодых здоровых добровольцев не наблюдалось никаких взаимодействий активного вещества мемантина с активным веществом глибенкламидом/метформином или донепезилом.

В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина. Мемантин не ингибирует активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, флавин-монооксигеназы, эпоксидгидролазы и сульфатирование in vitro.

Симптомы

При приеме доз, превышающих в 10-20 раз максимальные терапевтические, были зарегистрированы случаи с летальным исходом. Передозировка проявлялась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, эпилептический припадок и кому. При передозировке у пациентов также наблюдается расширение интервала QRS (удлинение времени внутрижелудочковой проводимости).

Лечение

Рекомендована госпитализация и проведение поддерживающей терапии в соответствии с клинической картиной.

Симптомы

Донепезил

Холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, повышенное слюноотделение, потоотделение, брадикардия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания, коллапс и судороги). Может развиться мышечная слабость с угнетением функции дыхательной мускулатуры, что может стать причиной смерти.

Мемантин

Имеются только ограниченные данные о передозировке, полученные в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период. Случаи относительно большой передозировки (приема 200 мг и 105 мг/сут в течение 3 дней, соответственно) сопровождались либо только симптомами усталости, слабости и/или диареи, либо не сопровождались какими-либо симптомами вообще. В случаях передозировки с приемом дозы менее 140 мг или неизвестной дозы у пациентов наблюдались симптомы поражения ЦНС (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, ажитация, агрессивность, галлюцинации и нарушения походки) и/или ЖКТ (рвота и диарея).

В самом тяжелом случае передозировки пациент выжил после приема внутрь в общей сложности 2000 мг мемантина, сопровождавшегося поражением ЦНС (кома в течение 10 дней, позднее - диплопия и ажитация). Пациент получал симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент выздоровел без необратимых последствий.

В другом случае большой передозировки мемантином пациент также выжил и выздоровел. Пациент принял внутрь 400 мг мемантина перорально. У пациента развились симптомы со стороны ЦНС, такие как беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, ступор и потеря сознания.

Лечение

Донепезил

Симптоматическая терапия. В качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, в т. ч. медленное внутривенное введение атропина: начальная доза от 1.0 до 2.0 мг в/в, поддерживающие дозы подбирают в зависимости от эффекта. Мониторинг жизненно важных функций.

Неизвестно удаляются ли донепезил и/или его метаболиты при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Мемантин

В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Специального антидота при интоксикации или передозировке не существует. При необходимости проводят стандартные лечебные мероприятия, направленные на выведение из организма активного вещества, такие как промывание желудка, прием активированного угля (для предотвращения потенциальной рециркуляции в кишечнике и печени), подкисление мочи, форсированный диурез.

При появлении признаков и симптомов общей гиперстимуляции ЦНС следует проводить симптоматическую терапию с осторожностью.