Амловас и Ирнокам

• артериальная гипертензия (в виде монотерапии и в комбинации с тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ или альфа- и бета-адреноблокаторами);
• стабильная и вазоспастическая стенокардия (включая стенокардию Принцметала);
• дилатационная (неишемическая) кардиомиопатия с тяжелой формой хронической сердечной недостаточности.

Местно-распространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки:

• в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;
• в качестве монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения.

При артериальной гипертензии и стенокардии начальная доза Амловаса составляет 5 мг/сут. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 10 мг/сут.

Больнымс дилатационной кардиомиопатией лечение начинают с дозы 5 мг/сут, увеличивая ее при хорошей переносимости до 10 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 10 мг.

Какой-либо корректировки дозы Амловаса при одновременном применении тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ не требуется.

Препарат предназначен только для взрослых.

Ирнокам вводится в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии Ирнокам назначают в дозе 350 мг/м² каждые 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии доза Ирнокама составляет:

• с 5-фторурацилом и кальция фолинатом при еженедельном введении - 80 мг/м²;
• при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели - 180 мг/м²;
• в комбинации со струйным введением 5-фторурацила и кальция фолината - 125 мг/м² еженедельно.

Дозы и режим введения 5-фторурацила и фолината кальция подробно описаны в специальной литературе.

Введение Ирнокама не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели.

При развитии на фоне лечения выраженного угнетения костномозгового кроветворения (количество нейтрофилов <500/мкл, и/или количество лейкоцитов <1000/мкл, и/или количество тромбоцитов <100 000/мкл), фебрильной нейтропении (количество нейтрофилов ≤1000/мкл крови в сочетании с повышением температуры тела более 38°С), инфекционных осложнений, тяжелой диареи или другой негематологической токсичности 3-4 степени последующие дозы Ирнокама и при необходимости 5-фторурацила следует снизить на 15-20%.

У пациентов с нарушениями функции печени при уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем ВГН не более чем в 1.5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у больного. При повышении уровня билирубина более чем в 1.5 раза - лечение Ирнокамом следует прекратить.

При нарушениях функции почек Ирнокам назначать не рекомендуется, т.к. данные по применению иринотекана у этой категории пациентов отсутствуют.

Какие-либо специальные инструкции по применению иринотекана у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.

Правила приготовления раствора для инфузий

Необходимое количество препарата разбавить в 250 мл 0.5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона. Перед введением раствор следует визуально осмотреть на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен.

Раствор должен быть использован сразу же после разведения.

Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор Ирнокама может быть использован в случае хранения при комнатной температуре, в течение 12 ч (включая время инфузий); в случае хранения при температуре 2-8°С - в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.

• артериальная гипотензия;
• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина.

• хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• уровень билирубина в сыворотке крови, превышающий более чем в 1.5 раза ВГН;
• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ >2;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют);
• повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при лучевой терапии (в анамнезе) на область брюшной полости или таза, при лейкоцитозе; пациентам женского пола (повышается риск развития диареи).

Препарат обычно хорошо переносится больными, однако в некоторых случаях может наблюдаться:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, одышка, приливы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость,увство усталости; редко - изменение настроения, астения, мышечные судороги, нарушение зрения, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: диспептические расстройства, тошнота, боли в животе; редко - повышение уровня печеночных трансаминаз и желтуха (обусловленные холестазом), диспепсия.

Дерматологические реакции: аллергические реакции (кожная сыпь, зуд); редко - мультиформная эритема.

Прочие: редко - гинекомастия, импотенция, учащение мочеиспускания, отеки, гиперплазия десен, миалгия.

Со стороны органов кроветворения: нейтропения наблюдается в среднем у 80% больных, в т.ч. у половины из них отмечается снижение нейтрофилов менее 1000 клеток/мкл. Восстановление числа нейтрофилов обычно наблюдается через 7-20 дней от начала лечения. Анемия различной степени тяжести встречается в среднем у 60% больных, тромбоцитопения - у 7% пациентов. Описан один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварительной системы: поздняя диарея, возникающая более чем через 24 ч (в среднем через 5 дней) после введения препарата, является ограничивающим дозу токсическим проявлением и наблюдается приблизительно у 87% пациентов, при этом тяжелой степени - у 38%. Тошнота и рвота возникают обычно в первый день введения или спустя 24 ч у 85% пациентов. Сообщалось о развитии обезвоживания на фоне рвоты и диареи, очень редко с развитием почечной недостаточности, гипотензии и сердечной недостаточности. Возможны боли в животе, анорексия, мукозиты, запор.

Острый холинергический синдром: наблюдается у 9% больных в течение первых 24 ч после введения препарата и проявляется диареей, болями в животе, усиленным потоотделением, миозом, расстройством зрения, слезотечением, слюнотечением, снижением АД, головокружением, ознобом и общим недомоганием.

Со стороны ЦНС: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: одышка, алопеция, повышение температуры тела, местные реакции.

Блокатор кальциевых каналов. Амлодипин - производное дигидропиридина. Обладает антигипертензивным, антиангинальным, спазмолитическим и сосудорасширяющим действием. Блокирует поступление ионов кальция через клеточные мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.

Аитиангинальный эффект препарата обусловлен, во-первых, его способностью расширять периферические артериолы, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления. Уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Во-вторых, под действием препарата за счет расширения коронарных артерий увеличивается поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии).

Амловас не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, обладает антиатеросклеротической, антитромботической активностью, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии.

Противоопухолевый препарат, алкалоид, полусинтетическое производное камптотецина. Является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. Действие препарата связано с присутствием как иринотекана, так и его активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации.

После приема внутрь амлодипин быстро абсорбируется из ЖКТ (90%), C_max препарата в крови наблюдается через 6-12 ч. Концентрация стабильного равновесия препарата в плазме крови достигается через 7-8 дней после его постоянного приема. Препарат обладает высоким V_d (около 20 л/кг); биодоступность составляет 60-65%. Связь с белками плазмы крови высокая - более 95%.

Метаболизируется, в основном, в печени с образованием неактивных метаболитов. Менее 10% принятой внутрь дозы выводится в неизменном виде, около 60% экскретируется почками в виде неактивных метаболитов; 20-25% выводится в виде метаболитов с желчью и через кишечник, а также с грудным молоком. Проникает через гемато-энцефалический барьер. T_1/2 препарата составляет 35-45 ч, что позволяет назначать его 1 раз/сут.

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы.

Распределение, метаболизм

C_max иринотекана и SN -38 в плазме крови достигались к концу в/в инфузии в рекомендуемой дозе 350 мг/м².

Связывание с белками плазмы крови иринотекана составляет приблизительно 65%, метаболита SN-38 - 95%.

Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное.

Метаболизируется, в основном, в печени под влиянием фермента карбоксиэстеразы с образованием активного метаболита SN-38.

Выведение

Средний T_1/2 препарата в первой фазе составляет 12 мин, во второй фазе – 2.5 ч, в конечной фазе – 14.2 ч.

С мочой в течение 24 ч выводится в среднем 20% неизмененного вещества и 0.25% - в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% препарата, как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Безопасность применения амлодипина при беременности и в период лактации не установлена, поэтому применять препарат во время беременности рекомендуется только в тех случаях, когда риск, связанный с самим заболеванием, превышает возможный вред лечения для матери и плода.

При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Во время лечения Ирнокамом и, по крайней мере, в течение 3 мес после прекращения терапии, должны применяться надежные меры контрацепции.

Противопоказан в детском возрасте.

С осторожностью Амловас назначают пациентам с нарушением функции печени, со стенозом устья аорты, хронической сердечной недостаточностью.

Опыт применения Амловаса у детей отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Амловас не оказывает влияния на способность управления автотранспортом

Лечение Ирнокамом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих Ирнокам , необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени.

Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата, обычно отмечается не ранее 24 ч после введения Ирнокама (у большинства больных в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг в первый прием и затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкого кишечника. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован в отделение интенсивной терапии для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь.

При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл) в дополнение к противодиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначают антибиотики широкого спектра действия.

Лоперамид не следует назначать профилактически, в т.ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений Ирнокама.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥38°С и количество нейтрофилов ≤1000/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Острый холинергический синдром, обычно возникающий во время введения препарата или в первые 24 ч после введения, быстро и эффективно купируется п/к введением 0.25 мг атропина (соблюдать осторожность у больных с бронхиальной астмой).

Лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, в связи с чем Ирнокам нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

При попадании раствора Ирнокама или инфузионного раствора на кожу или слизистые оболочки кожу следует немедленно промыть водой с мылом, слизистые оболочки - просто водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Ирнокамом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения препарата. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Совместим с тиазидными диуретиками, альфа- и бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, длительно и коротко действующими нитратами, НПВС, антибиотиками, гипогликемическими препаратами для приема внутрь.

Одновременное применение амлодипина и дигоксина не изменяет уровень концентрации дигоксина в сыворотке крови и почечный клиренс дигоксина.

Совместное применение амлодипина и циметидина не изменяет фармакокинентику амлодипина.

Одновременное назначение амлодипина существенно не изменяло действие варфарина на протромбиновое время у здоровых мужчин-добровольцев.

Т.к. иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при совместном применении с суксаметонием и антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.

Ирнокам не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

5-фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.

Симптомы: выраженная артериальная гипотензия.

Лечение: поддержание функции сердечно-сосудистой системы, мониторирование показателей работы сердца и легких, возвышенное положение конечностей, контроль за объемом циркулирующей крови и диурезом. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их назначению); для устранений последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ не эффективен.

Симптомы: возможны нейтропения и диарея.

Лечение: проведение симптоматической терапии. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Специфический антидот к иринотекану не известен.