Ланготер и Рибоксин

Комплексное лечение перенесенного инфаркта миокарда, ИБС, нарушений сердечного ритма, обусловленных применением сердечных гликозидов, на фоне миокардиодистрофии после перенесенных инфекционных заболеваний; в комплексной терапии заболеваний печени (в т.ч. гепатиты, цирроз, жировая дистрофия, вызванная алкоголем или лекарственными средствами), урокопропорфирии; операции на изолированной почке в качестве средства фармакологической защиты при кратковременном выключении кровообращения оперируемого органа (для в/в введения).

Внутрь в дозе 250 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.

При плохо купирующейся диарее на фоне лечения или при побочных реакциях со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) с последующим возобновлением приема гефитиниба в дозе 250 мг/сут.

Назначают взрослым внутрь, до еды.

Суточная доза при приеме внутрь составляет 0.6-2.4 г. В первые дни лечения суточная доза равна 0.6-0.8 г (по 200 мг 3-4 раза в день). В случае хорошей переносимости дозу повышают (на 2-3 день) до 1.2 г (0.4 г 3 раза в день), при необходимости - до 2.4 г в день.

Длительность курса - от 4 недель до 1.5-3 месяцев.

При урокопропорфирии суточная доза составляет 0.8 г (по 200 мг 4 раза в день). Препарат принимают ежедневно в течение 1-3 месяцев.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст, повышенная чувствительность к гефитинибу.

Повышенная чувствительность к препарату, подагра, гиперурикемия. Непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы.

С осторожностью: почечная недостаточность, сахарный диабет.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота; часто – рвота, анорексия, стоматит, дегидратация, бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз; редко - панкреатит.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, блефарит; нечасто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; очень редко - токсический эпидермальный некролиз и многоформная экссудативная эритема.

Аллергические реакции: очень редко – ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: часто - астения, повышение температуры тела.

Возможны аллергические реакции в виде крапивницы, кожного зуда, гиперемии кожи (требуется отмена препарата). Редко при лечении препаратом повышается концентрация мочевой кислоты в крови и обострение подагры (при длительном применении).

Противоопухолевое средство. Являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.

Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Инозин относится к группе лекарственных средств, регулирующих метаболические процессы. Препарат является предшественником синтеза пуриновых нуклеотидов: аденозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата.

Оказывает антигипоксическое, метаболическое и антиаритмическое действие. Повышает энергетический баланс миокарда, улучшает коронарное кровообращение, предотвращает последствия интраоперационной ишемии почек. Принимает непосредственное участие в обмене глюкозы и способствует активизации обмена в условиях гипоксии и при отсутствии аденозинтрифосфата.

Активирует метаболизм пировиноградной кислоты для обеспечения нормального процесса тканевого дыхания, а также способствует активированию ксантиндегидрогеназы. Стимулирует синтез нуклеотидов, усиливает активность некоторых ферментов цикла Кребса. Проникая в клетки, повышает энергетический уровень, оказывает положительное действие на процессы обмена в миокарде, увеличивает силу сокращений сердца и способствует более полному расслаблению миокарда в диастоле, в результате чего возрастает ударный объем крови.

Снижает агрегацию тромбоцитов, активирует регенерацию тканей (особенно миокарда и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. C_max в плазме крови достигается в течение 3–7 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность. При показателе желудочного рН выше 5, биодоступность гефитиниба снижалась на 47%.

Регулярное применение препарата 1 раз/сут приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. C_ss достигается после приема 7-10 доз. V_d гефитиниба при достижении C_ss составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и α₁-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенизированной фенильной группы. Основной метаболит, определяемый в плазме крови человека – О-десметилгефитиниб. Метаболит обладает в 14 раз меньшей активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. T_1/2 в среднем составляет 41 ч. Выводится в основном с калом; с мочой выводится менее 4% от введенной дозы.

Хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Метаболизируется в печени с образованием глюкуроновой кислоты и последующим ее окислением. В незначительном количестве выводится почками.

Противопоказано при беременности и в период лактации. Мужчинам и женщинам детородного возраста в период применения гефитиниба и, как минимум, в течение 3 месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Безопасность применения препарата Рибоксин во время беременности и в период лактации не установлена. Применение препарата Рибоксин противопоказано во время беременности. На время лечения препаратом Рибоксин следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом); при повышении активности печеночных трансаминаз.

При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата следует прекратить и провести незамедлительное обследование пациента. Если подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, гефитиниб следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких были отмечены: курение, тяжелое общее состояние, нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50%, продолжительность болезни < 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (старше 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

В период лечения следует периодически оценивать функцию печени. При выраженном повышении активности трансаминаз применение гефитиниба следует прекратить.

У пациентов, принимающих варфарин, в период лечения гефитинибом необходимо проводить регулярный контроль протромбинового времени.

Рибоксин не применяется для экстренной коррекции нарушений деятельности сердца.

При почечной недостаточности применение инозина возможно только в том случае, если по мнению врача, ожидаемый положительный эффект преобладает над возможным риском от применения.

При появлении зуда и гиперемии кожи инозин следует отменить.

Во время длительного лечения следует контролировать концентрацию мочевой кислоты в крови и в моче.

При одновременном применении гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) среднее значение AUC гефитиниба уменьшается на 83%.

Итраконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) увеличивает AUC гефитиниба на 80%, что может быть клинически значимым, т.к. побочные эффекты зависят от дозы и концентрации.

При одновременном применении с препаратами, способствующих значительному и длительному повышению рН желудочного содержимого, наблюдалось уменьшение AUC гефитиниба на 47%.

При совместном применении гефитиниба и винорельбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.

Препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, способны усиливать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Поэтому при одновременном применении гефитиниба с индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураты, настойка зверобоя, возможно снижение эффективности гефитиниба.

При применении в составе комплексной терапии инозин способствует повышению эффективности антиаритмических, антиангинальных и ионотропных лекарственных препаратов.

Иммунодепрессанты (иммуноглобулин антитимоцитарный, циклоспорин, гамма-D- глутамил-Б-триптофан и другие) при одновременном применении с инозином снижают его эффективность.