Лариам и Циклоспорин

• лечение легких и среднетяжелых форм малярии, вызванной штаммами P. falciparum, устойчивым к другим противомалярийным препаратам, P. vivax, и малярии смешанной этиологии;
• профилактика малярии у лиц, отъезжающих в опасные по малярии регионы, особенно в регионы с высоким риском инфицирования штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам;
• неотложная помощь (самопомощь): самостоятельный прием в качестве неотложной терапии при подозрении на малярию, если получить срочную медицинскую помощь не представляется возможным.

Трансплантация

• подавление иммунитета и профилактика отторжения после трансплантации почек, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы;
• профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
• профилактика и лечение реакций "трансплантат против хозяина".

Другие заболевания

• эндогенный увеит (после исключения инфекционной этиологии): активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза; увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку;
• тяжелый псориаз (как правило, в случаях резистентности к предшествующей терапии);
• нефротический синдром, зависимый от ГКС и резистентный к ним (нарушение функции почек с выраженной потерей белка), обусловленный патологией клубочков (такие заболевания, как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулонефрит);
• тяжелые формы ревматоидного артрита активного течения (в тех случаях, когда классические медленно действующие противоревматические препараты неэффективны или их применение невозможно);
• тяжелые формы атопического дерматита, когда показана системная терапия.

Внутрь, после приема пищи, запивая большим количеством жидкости (не менее 200 мл), в 2-3 приема.

Мефлохин имеет горький и слегка жгучий вкус. Таблетки следует глотать целиком. При назначении детям или лицам, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно растолочь и растворить в небольшом количестве воды, молока или другого напитка.

Таблетки не следует вынимать из блистера вплоть до приема, поскольку они чувствительны к влаге.

Профилактика

Взрослым и детям с массой тела более 45 кг: 5 мг/кг (250 мг, 1 таблетка Лариама) 1 раз/нед.

Взрослым и детям с массой тела от 30 до 45 кг - 3/4 таблетки, детям с массой тела от 20 до 30 кг - 1/2 таблетки, детям с массой тела от 10 до 20 кг - 1/4 таблетки, детям с массой тела от 5 до 10 кг - 1/8 таблетки.

Еженедельные дозы Лариама следует принимать всегда в один и тот же день недели. Первый раз препарат следует принять не менее, чем за неделю до прибытия в эндемичный по малярии регион. Если это невозможно, необходимо назначить ударную дозу препарата. Для взрослых с массой тела более 45 кг она составляет 1 таблетку Лариама (250 мг) в сутки в течение 3 дней подряд, а затем - по 1 таблетке/нед. Чтобы уменьшить риск заболевания малярией после выезда из эндемичного региона, профилактику продолжают еще в течение 4 недель. Если пациент принимает другие лекарственные средства, желательно начинать профилактику за 2-3 недели до отъезда, чтобы убедиться в хорошей переносимости одновременно принимаемых препаратов.

Лечение

Рекомендованная суммарная терапевтическая доза мефлохина составляет 20-25 мг/кг.

¹ Распределение суммарной терапевтической дозы на 2-3 приема с интервалом в 6-8 часов может уменьшить частоту и степень тяжести побочных действий.

Опыта применения суммарных доз, превышающих 6 таблеток, у лиц с очень большой избыточной массой тела, нет.

Дозирования в особых случаях

Для лиц со сниженным иммунитетом, жителей эндемичных по малярии регионов может оказаться достаточной меньшая суммарная доза.

Если в пределах 30 мин после приема препарата у больного возникла рвота, следует повторно принять полную дозу Лариама. Если рвота возникает через 30-60 мин после приема, дополнительно назначают половину дозы.

После лечения малярии, вызванной P. vivax, для устранения печеночных форм плазмодиев показана профилактика рецидивов с помощью препаратов, являющихся производными 8-аминохинолина (например, примахина).

Если полный курс лечения Лариамом через 48-72 часа не приводит к улучшению состояния больного, необходимо решить вопрос о назначении другого средства.

Если в ходе профилактики, проводимой с помощью Лариама, развивается малярия, врач должен тщательно продумать, какой препарат выбрать для терапии. О назначении галофантрина см. "Особые указания" и "Взаимодействия".

При тяжелой острой малярии Лариам можно назначать после начального в/в курса терапии хинином длительностью не менее 2-3 дней. Большинство лекарственных взаимодействий, приводящих к развитию побочных эффектов, можно предотвратить, если принимать Лариам не менее, чем за 12 часов после введения последней дозы хинина.

В регионах с полирезистентными возбудителями малярии может быть целесообразным начальное лечение артемизинином или его производными, за которым следует, по возможности, терапия Лариамом.

Самостоятельная неотложная терапия

Начальная доза Лариама для больных с массой тела 45 кг и более - 15 мг/кг (3 таблетки, 750 мг). Если медицинская помощь продолжает оставаться недоступной в течение 24 ч и отсутствуют тяжелые побочные эффекты, то через 6-8 ч можно принять вторую часть суммарной терапевтической дозы 500 мг (для больных с массой тела 45 кг и более - 2 таблетки). Больные с массой тела более 60 кг через 6-8 ч после повторного приема должны принять еще одну таблетку.

Для подтверждения или исключения предположительного диагноза больным следует рекомендовать обращаться к врачу даже в том случае, если после самостоятельного лечения они чувствуют себя полностью выздоровевшими.

Суточную дозу Циклоспорина ГЕКСАЛ всегда следует делить на 2 приема.

Трансплантация

Взрослым, как правило, циклоспорин назначают вместе с другими иммунодепрессивными средствами. Начальная доза составляет 10-14 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 12 ч в течение 1-2 недель после операции. Затем проводят контроль концентрации циклоспорина в плазме крови и постепенно снижают дозу до 2-6 мг/кг/сут, также в 2 приема. Терапевтический диапазон концентраций препарата в плазме крови при последующем применении составляет от 100 до 400 нг/мл.

Показано, что при трансплантации почек применение препарата в дозах, соответствующих нижней границе рекомендуемого диапазона (т.е. менее 3-4 мг/кг), и при концентрации циклоспорина в плазме крови около 100 нг/мл появляется риск развития реакций отторжения.

Некоторым пациентам через месяц после трансплантации, при одновременном приеме ГКС рекомендуется доза менее 5 мг/кг.

При трансплантации костного мозга обычно рекомендуется кратковременное применение циклоспорина в комбинации с метотрексатом. Дозу циклоспорина подбирают индивидуально (за 1-2 дня перед операцией рекомендуется в/в введение циклоспорина в дозе 2.5-5 мг/кг/сут). После операции, как только становится возможным прием препарата внутрь, переходят на прием капсул в дозе 12.5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно снижают до полного окончания курса лечения.

При проведении терапии острой реакции "трансплантат против хозяина" начальная доза циклоспорина составляет 12.5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Через 50 дней дозу начинают снижать каждый раз на 5% в течение недели и отменяют терапию примерно через 20 недель. Если после отмены циклоспорина повторно развивается острая реакция, терапию следует проводить заново.

Если при приеме Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции "трансплантат против хозяина" наблюдаются преходящие жалобы со стороны ЖКТ, можно 1/3 рекомендованной суточной дозы препарата вводить однократно в/в (другие лекарственные формы).

Длительность применения Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов (за исключением терапии острой реакции "трансплантат против хозяина") устанавливается индивидуально.

Другие заболевания

При тяжелых эндогенных увеитах начальная доза циклоспорина составляет 5-10 мг/кг/сут в 2 приема до уменьшения воспаления и улучшения остроты зрения. В острых случаях можно дополнительно назначить преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут либо другой аналогичный ГКС.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует снижать постепенно до достижения минимальной эффективной дозы.

Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл.

Длительность применения составляет от 3 до 16 месяцев.

При тяжелых формах псориаза препарат рекомендуется назначать в дозе 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. Если через 1 месяц терапии не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг/сут в 2 приема. При повторном проведении лечения препарат следует применять в минимальной эффективной дозе.

Если при применении циклоспорина в дозе 5 мг/кг/сут через 6 недель не наступает существенного улучшения, то препарат следует отменить.

Длительность применения составляет, как правило, 12 недель.

При нефротическом синдроме при условии нормальной функции почек взрослым рекомендуется назначать препарат в суточной дозе не более 5 мг/кг, детям - не более 6 мг/кг, в 2 приема.

Для пациентов с нарушениями функции почек начальная доза циклоспорина не должна превышать 2.5 мг/кг. При уровне сывороточного креатинина у взрослых более 200 мкмоль/л и у детей - более 140 мкмоль/л применение циклоспорина противопоказано.

Уровень терапевтически эффективных концентраций циклоспорина в крови составляет от 60 до 160 нг/мл. Контролировать концентрации препарата следует сначала по возможности ежедневно, а затем - каждые 2 недели.

В первые 3 месяца лечения необходимо регулярно контролировать содержание сывороточного креатинина (при нормальной функции почек - каждые 2 недели, при нарушенной - еженедельно). При стабильном уровне креатинина можно проводить контроль с интервалом 2 месяца.

При тяжелых нарушениях функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.

Для пациентов с резистентным к ГКС нефротическим синдромом в случае недостаточной эффективности одного циклоспорина рекомендуется его комбинация с низкими дозами ГКС.

Если через 3 месяца лечения циклоспорином симптомы нефротического синдрома сохраняются, то препарат следует отменить.

При тяжелом ревматоидном артрите в первые 6 недель терапии рекомендуемая суточная доза циклоспорина составляет 2.5 мг/кг в 2 приема. Если препарат плохо переносится, дозу можно уменьшить. Далее дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинических проявлений заболевания и переносимости; препарат следует применять в минимальной эффективной дозе. Не следует превышать суточную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг/сут.

Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами ГКС и/или НПВС.

При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения препарат следует отменить.

Имеется опыт клинического применения циклоспорина в течение 12 месяцев.

При тяжелых формах атопического дерматита для снятия острых симптомов заболевания препарат применяют в суточной дозе 2.5 мг/кг в 2 приема. Если через 2 недели лечения не наблюдается существенного улучшения, необходимо увеличить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг/сут.

В единичных наиболее тяжелых случаях требуется применение циклоспорина в начальной дозе 5 мг/кг. При улучшении суточную дозу следует постепенно уменьшить.

Если через 6 недель лечения не наблюдается существенного улучшения или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, препарат необходимо отменить.

Как правило, для исчезновения клинических симптомов заболевания достаточно терапии в течение 6-8 недель.

Способ применения

Раствор и капсулы Циклоспорина ГЕКСАЛ следует принимать всегда в одно и то же время совместно с приемом пищи. Суточную дозу делят на 2 приема.

Капсулы следует принимать не разжевывая, запивая водой.

Раствор непосредственно перед приемом рекомендуется разводить питьевой водой (но не в пластиковом стакане). Для того чтобы доза была принята полностью, можно еще раз добавить жидкость в стакан и выпить.

Раствор следует набирать прилагаемым мерным шприцем с градуировкой от 0.5 до 4 мл с интервалом 0.1 мл в следующем порядке:

• снять зеленую крышечку, освободить флакон от металлической окантовки, вытащить черную пробку из флакона и выбросить ее;
• плотно вставить стержень с отверстием во флакон из темного стекла (стержень будет находиться во флаконе постоянно);
• ввести градуированный шприц в стержень и набрать необходимое количество раствора в шприц; если во флаконе оказалось много пузырей, следует слить набранное содержимое обратно во флакон и набрать раствор заново;
• набранный в шприц раствор перелить в стакан для питья (шприц не должен соприкасаться с раствором в стакане);
• закрыть флакон прилагаемой завинчивающейся крышкой.

Для очистки шприц следует протереть сухой салфеткой, не ополаскивая.

Не принимать препарат с грейпфрутовым соком.

• депрессия;
• психозы;
• шизофрения;
• тревожные состояния;
• судороги (в т.ч. в анамнезе);
• беременность;
• совместное назначение с галофантрином, назначение галофантрина после терапии мефлохином;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата или близким к нему лекарственным средствам (хинину, хинидину).

С осторожностью: печеночная недостаточность, I триместр беременности, период грудного вскармливания, психические заболевания, возраст в возрасте до 6 месяцев, масса тела до 5 кг, заболевания сердца, возраст старше 65 лет, комбинация с хинином и хинидином.

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• злокачественные новообразования и предраковые заболевания кожи;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 1 года;
• детский возраст (для лечения псориаза и ревматоидного артрита);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью

• гиперкалиемия;
• гиперурикемия;
• заболевания печени;
• болезнь Бехчета с неврологическими проявлениями;
• черепно-мозговая травма или заболевания головного мозга, эпилепсия;
• вирусные заболевания, в т.ч. ветряная оспа (существующая в настоящее время или недавно перенесенная, включая недавний контакт с больным), опоясывающий лишай (из-за риска генерализации процесса);
• артериальная гипертензия;
• алкоголизм;
• пациенты пожилого возраста;
• пациенты детского возраста.

При приеме Лариама в дозах, назначаемых для лечения острой малярии, могут отмечаться побочные эффекты, сходные с симптомами основного заболевания.

Частота нежелательных явлений во время профилактики мефлохином сопоставима с таковой при применении других схем химиопрофилактики. Профиль побочных эффектов мефлохина характеризуется преобладаением реакций со стороны нервно-психической сфера.

Самые частые побочные эффекты обычно слабо выражены и уменьшаются при продолжении применения препарата. К ним относятся тошнота, рвота, недержание кала, диарея, боли в животе, головокружение, нарушение равновесия, головная боль, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения.

Реже отмечаются следующие побочные действия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сенсорная и моторная нейропатии, парестезии, тремор, атаксия, судороги, возбуждение, тревога, беспокойство, депрессия, панические атаки, ухудшение памяти, спутанность сознания, галлюцинации, агрессивные, психотические и параноидальные реакции, в редких случаях - суицидальные идеи (их связь с приемом препарата не установлена), редко - энцефалопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение артериального давления, приливы, обмороки, боли в грудной клетке, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, аритмия, в т.ч. экстрасистолия, транзиторные нарушения проводимости, редко - AV блокада.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, экзантема, эритема, крапивница, зуд, отек, алопеция, редко - мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Костно-мышечная система: миастения, судороги в мышцах, миалгии, артралгии.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, расстройства вестибулярного аппарата (головокружение), нарушение слуха.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения или лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение гематокрита.

Прочие: одышка, недомогание, слабость, лихорадка, потливость, озноб, потеря аппетита, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз.

Из-за большого T_1/2 мефлохина побочные эффекты могут развиваться или сохраняться вплоть до нескольких недель после последнего приема препарата.

Побочные эффекты Циклоспорина ГЕКСАЛ имеют дозозависимый характер.

Со стороны почек: наиболее часто (особенно в первые недели лечения) - осложнения, связанные с повышением содержания креатинина и мочевины в сыворотке крови (эти явления связаны с функциональными изменениями почек, зависят от дозы и уменьшаются при ее снижении).

Со стороны системы кроветворения: возможны анемия; редко - лейкопения; в единичных случаях - тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия.

Дерматологические реакции: часто - чрезмерное оволосение кожи; редко - сыпь, выпадение волос, аллергические кожные реакции, покраснение кожи, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; редко - ИБС.

Со стороны иммунной системы: возможны злокачественные и лимфопролиферативные нарушения. Во время терапии псориаза возможны доброкачественные лимфопролиферативные нарушения, а также B- и T-клеточные лимфомы, которые могут исчезать при отмене приема препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени (сопровождается повышением уровня билирубина и активности печеночных ферментов в сыворотке крови); редко - панкреатит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные судороги, мышечные боли, мышечная слабость.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - тремор, усталость, парестезии (в основном в первые недели терапии); редко - моторная полиневропатия, признаки энцефалопатии (судороги, заторможенность, дезориентация, психомоторное возбуждение, нарушение сна, зрительные нарушения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия).

Со стороны обмена веществ: часто - небольшое обратимое повышение содержания липидов в сыворотке крови; редко - повышение массы тела, гипергликемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Лариам - гематоцид, действует на бесполые внутриклеточные эритроцитарные формы возбудителей малярии человека: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, на циркулирующие шизонты Plasmodium malariae и Plasmodium ovale. Не активен в отношении печеночных стадий паразитов. Эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным препаратам, например, хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами.

Для P. falciparum возможно развитие резистентности к мефлохину, в основном, в Юго-Восточной Азии. В некоторых регионах отмечена перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином, мефлохином и хинином.

Препарат не вызывает гемолиза, связанного с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Иммунодепрессант, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на T-лимфоциты. Ингибирует активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G₀ или G₁ клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезни “трансплантат против хозяина” (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Всасывание

Абсолютная биодоступность мефлохина после приема внутрь не оценивалась (отсутствует в/в форма). Биодоступность таблетированной формы составляет свыше 85% от таковой при приеме раствора внутрь. Прием пищи существенно ускоряет скорость и увеличивает степень всасывания на 40%. Среднее время достижения C_max мефлохина после разового приема - 17 ч (6-24 ч). C_max в плазме, измеренная в мкг/л, примерна равна принятой дозе, измеренной в мг (например, разовый прием 1000 мг дает C_max около 1000 мкг/л). После регулярного приема 250 мг мефлохина 1 раз/нед C_ss^max , равная 1000-2000 мкг/л, достигается через 7-10 недель. Для достижения 95% эффективности профилактики необходима концентрация мефлохина в крови, равная 620 нг/мл.

Распределение

V_d мефлохина 20 л/кг, что указывает на проникновение препарата во многие ткани. Накапливается в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях, примерно вдвое превышающих плазменные. Проникает через плацентарный барьер, а также в грудное молоко. Связь препарата с белками плазмы 98%.

Метаболизм

Метаболизируется с образованием 2 метаболитов: основного метаболита, 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновой карбоксикислоты, и спирта. Основной метаболит неактивен в отношении P. falciparum, появляется в плазме через 2-4 ч после разового перорального приема препарата, его C_max в плазме на 50% превышают таковые мефлохина и достигается через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме происходит с одинаковой скоростью. AUC основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель для исходного препарата. Другой метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Выведение

Средний T_1/2 мефлохина 3 недели (от 2 до 4 недель), не меняется при проведении длительной противомалярийной профилактики. Выводится в виде продуктов метаболизма преимущественно с желчью и калом. Общий клиренс, большую часть которого составляет печеночный, равен 30 мл/мин. Выведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита почками составляет около 9% и 4%, соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

Фармакокинетика в особых случаях.

Дети и больные пожилого возраста: возраст не влияет на фармакокинетику мефлохина.

Фармакокинетические исследования у больных с почечной недостаточностью не проводились, поскольку с почками выводится очень малое количество препарата. В сколько-нибудь значимых количествах мефлохин и его основной метаболит с помощью гемодиализа не выводятся. Коррекции дозы для больных на гемодиализе не требуется.

Печеночная недостаточность: у больных с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего концентрации препарата в плазме повышаются.

Беременность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.

Раса. Фармакокинетические различия имеют очень небольшое клиническое значение по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительного возбудителя.

Капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Всасывание

После приема внутрь препарата в форме раствора C_max циклоспорина в плазме крови достигается в интервале 1.3±0.53 ч, в форме капсул - 1.35±0.42 ч.

При приеме препарата внутрь отмечаются стабильное всасывание и практически полное отсутствие влияния приема пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом препарата и принятой дозой.

Распределение

Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного русла с величиной V_d 3-5 л/кг. В плазме определяется от 33% до 47%, в гранулоцитах - от 5% до 12%, в лимфоцитах - от 4% до 9% и в эритроцитах - от 41% до 58% введенного препарата. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.

Метаболизм

В процессе биотрансформации образуется до 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. По активности ни один из метаболитов не превосходит исходное вещество более чем на 10%.

Выведение

Выводится из организма в основном с желчью, только около 6% от введенной дозы выводится с мочой в виде метаболитов и около 0.1% - в виде неизмененного вещества. T_1/2 у здоровых добровольцев составляет около 6.3 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина клиренса циклоспорина у детей примерно в 2 раза выше, чем у взрослых.

T_1/2 характеризуется значительными колебаниями и составляет у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени около 20.4 ч, при трансплантации почек - около 11 ч (от 2 до 25 ч).

Противопоказан в II и III триместрах беременности. С осторожностью в I триместре.

При использовании мефлохина в дозах, в 5-20 раз превышающих терапевтические для человека, он оказывал тератогенное действие у мышей и крыс и эмбриотоксическое действие у кроликов. Однако, опыт клинического применения Лариама не выявил у него никаких эмбриотоксических или тератогенных эффектов. Тем не менее, Лариам следует назначать в I триместре беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции в течение всего периода приема мефлохина и 3 месяцев после его последней дозы. Но при возникновении беременности на фоне химиопрофилактики малярии Лариамом показания к ее прерыванию нет.

Активность небольших количеств мефлохина, попадающих в грудное молоко, неизвестна. В период грудного вскармливания препарат назначают только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. У детей, матери которых принимали Лариам в период грудного вскармливания, побочные реакции не отмечены.

Опыт применения циклоспорина при беременности ограничен. Данные, полученные у пациентов после трансплантации, показывают, что по сравнению с традиционными методами лечения, циклоспорин не повышает риск отрицательного влияния на течение и исход беременности.

Циклоспорин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях показано, что циклоспорин не оказывает тератогенного действия.

Опыт применения циклоспорина у детей в возрасте до 1 года незначителен. Детям в возрасте старше 1 года циклоспорин назначают в средних рекомендованных дозах. Имеется опыт применения Циклоспорина ГЕКСАЛ у детей в более высоких дозах, чем у взрослых. Показано, что клиренс циклоспорина у детей выше, поэтому для достижения одной и той же концентрации в плазме крови детям требуются более высокие дозы препарата, чем взрослым.

Данные по применению препарата при тяжелом эндогенном увеите у детей младше 5 лет отсутствуют. Имеются единичные сообщения о применении циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет.

Лариам может увеличивать риск судорог у больных эпилепсией. Следовательно, таким пациентам препарат можно назначать только с целью лечения и при наличии абсолютных показаний к его применению (см. также "Взаимодействия").

После хинина или хинидина принимать мефлохин можно не раньше, чем через 12 часов. При профилактическом назначении в течение длительного времени (прием препарата более 1 года нежелателен) необходим периодический анализ показателей функции печени и офтальмологическое обследование.

Из-за опасности потенциально угрожающего жизни удлинения интервала QT нельзя назначать галофантрин вместе с Лариамом или после него. Данных по применению Лариама после галофантрина нет.

При развитии тревоги, депрессии, беспокойства или нарушения сознания при профилактическом применении Лариама препарат следует отменить.

Опыт применения Лариама у детей в возрасте до 6 мес или с массой дела менее 5 кг ограничен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с машинами и механизмами

Во время лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Циклоспорин ГЕКСАЛ должны применять врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии и лечения больных после трансплантации органов. Применение препарата возможно только в специализированных лечебных учреждениях.

В период лечения необходимы постоянный контроль лабораторных показателей, АД, функций печени и почек, а также определение концентрации липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после первого месяца лечения). При повышении АД рекомендуется проведение антигипертензивной терапии.

Циклоспорин может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому прежде всего при выраженных нарушениях функции почек необходимо контролировать уровень калия и магния в плазме крови, избегать избыточного поступления калия в организм (с пищей, калийсберегающими препаратами).

При применении циклоспорина одновременно с другими иммунодепрессантами имеется риск чрезмерного иммунодепрессивного действия, что может привести к развитию инфекции и образованию лимфом (преимущественно лимфома Ходжкина и ретикулярная саркома). При приеме препарата необходимы регулярное обследование кожи и гистологический контроль подозрительных участков.

В настоящее время данных о применении Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов у пациентов с нарушениями функции почек недостаточно. Однако, принимая во внимание повышение уровня сывороточного креатинина или уменьшение КК, особенно после трансплантации почек, а также возможность развития реакций отторжения, дозу подбирают с учетом факторов риска и пользы терапии для больного при полном контроле течения заболевания и обязательном определении концентрации циклоспорина в плазме крови.

У пациентов с нарушениями функции печени возможно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае следует постоянно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата.

У пациентов пожилого возраста данных о применении циклоспорина недостаточно. При необходимости применения препарата у этой категории пациентов следует учитывать прежде всего возможные нарушения функции почек, связанные с процессом старения организма, и проводить соответствующую коррекцию дозы препарата.

Препарат в форме раствора для приема внутрь содержит 25.5 об.% этанола. При соблюдении рекомендованной дозы при каждом приеме циклоспорина в организм поступает до 1.2 г алкоголя. Это следует учитывать при назначении препарата в форме раствора для приема внутрь при заболеваниях печени, алкоголизме, эпилепсии, поражениях головного мозга, беременности и детям младшего возраста. Эффекты других лекарственных средств при этом могут уменьшаться либо усиливаться.

Контроль лабораторных показателей

Т.к. циклоспорин может оказывать влияние на функцию почек, в период лечения необходимо провести как минимум два определения исходной величины уровня креатинина в сыворотке крови. Измерения повторяют еженедельно в течение месяца, а далее в течение 3 месяцев - с 2-недельным интервалом. Затем при стабильном уровне креатинина измерения проводят ежемесячно. Более частый контроль уровня креатинина требуется при необходимости повышения дозы циклоспорина либо при одновременном применении НПВС. В том случае, если уровень креатинина возрос более чем на 30% от исходной величины (в нормальных пределах), следует уменьшить дозу циклоспорина на 25-50%. Если же уровень креатинина в сыворотке крови повысился более чем на 50%, необходимо уменьшить дозу циклоспорина как минимум на 50%.

При эндогенных увеитах терапию следует проводить при постоянном офтальмологическим контроле, а также под контролем концентрации циклоспорина в плазме крови.

При нефротическом синдроме необходимо определять исходные значения и проводить регулярный контроль уровня сывороточного креатинина. Дозу препарата корректируют в этом случае с учетом динамики значений концентрации креатинина в плазме крови. В процессе лечения систематический контроль уровня креатинина проводят с интервалами 2 недели в первые 3 месяца терапии, и в дальнейшем - 1 раз в 1-2 месяца. В случае длительного (более 1 года) приема циклоспорина рекомендуется проводить биопсию почек. Пациенты не должны получать циклоспорин при неконтролируемом повышении АД. Возможно ухудшение функции почек у пациентов пожилого возраста.

При псориазе кожные повреждения, нетипичные для псориаза, следует подвергать биопсии до начала лечения. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи должны получать лечение препаратом только после проведения соответствующего лечения таких изменений в случае отсутствия альтернативных форм эффективной терапии. Следует избегать длительного пребывания на солнце.

Пациентам, получающим Циклоспорин ГЕКСАЛ, нельзя назначать одновременно ультрафиолетовое B-облучение или ПУВА-терапию.

До начала и в первые 3 месяца лечения необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче.

Допускается увеличение активности печеночных ферментов и билирубина в крови максимально в 2 раза.

При лечении ревматоидного артрита в целях безопасности и эффективности терапии необходимо проводить контроль следующих показателей:

• регулярный контроль уровня креатинина в крови;
• гематологический профиль (число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) - до начала лечения и каждые 4 недели;
• анализ мочи - до начала лечения и каждые 4 недели;
• измерение АД - до начала лечения и каждые 2 недели в течение 3 месяцев; далее - каждые 4 недели;
• содержание калия, липидов в крови - до начала лечения и каждые 4 недели.

Использование в педиатрии

Опыт применения циклоспорина у детей в возрасте до 1 года незначителен. Детям в возрасте старше 1 года циклоспорин назначают в средних рекомендованных дозах. Имеется опыт применения Циклоспорина ГЕКСАЛ у детей в более высоких дозах, чем у взрослых. Показано, что клиренс циклоспорина у детей выше, поэтому для достижения одной и той же концентрации в плазме крови детям требуются более высокие дозы препарата, чем взрослым.

Данные по применению препарата при тяжелом эндогенном увеите у детей младше 5 лет отсутствуют. Имеются единичные сообщения о применении циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет.

Одновременный прием Лариама и хинина, хинидина и хлорохина может вызвать изменения на ЭКГ и увеличить риск развития судорог.

Применение галофантрина после мефлохина приводит к существенному удлинению интервала QTc (интервал QT, корригированный по частоте сердечных сокращений, вычисляется по формуле: QTc = QT/RR^1/2). При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения QTc не отмечается. Одновременный прием других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (антиаритмических средств, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, антигистаминных средств, в частности Н₁-гистаминных блокаторов, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов) также может играть роль в удлинении интервала QTc.

Снижает эффективность противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), уменьшая их концентрации в плазме. Необходимо контролировать концентрацию препаратов в плазме. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы противосудорожных препаратов.

Лариам может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приеме, поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами нужно завершать не менее, чем за 3 дня до первого приема Лариама.

Другие лекарственные взаимодействия Лариама неизвестны. Но лица, получающие другие препараты, в частности, антикоагулянты или сахароснижающие средства, должны пройти медицинский контроль перед отъездом в эндемичный регион.

Препараты калия или калийсберегающие диуретики - повышение риска развития гиперкалиемии.

Ингибиторы АПФ, противовирусные препараты, антибиотики группы аминогликозидов, цефалоспоринов, амфотерицин B, триметоприм, ко-тримоксазол, колхицин, ципрофлоксацин, мелфалан - повышение нефротоксичности циклоспорина.

НПВС - риск возникновения побочных эффектов со стороны почек. У пациентов, получающих циклоспорин, наблюдается значительное увеличение биодоступности диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака связано, по-видимому, с ингибированием его метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Возможно уменьшение клиренса дигоксина, колхицина, ловастатина, правастатина, симвастатина, преднизолона, что может привести к усилению токсических эффектов: гликозидная интоксикация при применении дигоксина и проявления токсичности колхицина, ловастатина, правастатина и симвастатина в отношении мышц, в частности появление мышечных болей, слабости, миозита и, в редких случаях - рабдомиолиз.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме - эритромицин, кларитромицин, джозамицин, доксициклин, хлорамфеникол, рокситромицин, мидекамицин, кетоконазол, флуконазол (по-видимому, в высоких дозах), итраконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, пропафенон, амиодарон, карведилол, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холовая кислота и ее производные.

Препараты, вызывающие снижение концентрации циклоспорина в плазме - барбитураты, карбамазепин, фенитоин; метамизол, нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин, гризеофульвин, тербинафин, октреотид, пробукол, орлистат, троглитазон, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Нypericum perforatum).

Преднизолон, метилпреднизолон - отмечалось, что циклоспорин снижает клиренс преднизолона, а лечение высокими дозами преднизолона может повышать концентрацию циклоспорина в крови. Метилпреднизолон повышает концентрацию циклоспорина в крови.

Глибенкламид - возможно увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови в равновесном состоянии.

Диуретики - повышается риск развития нарушений функции почек.

Доксорубицин - увеличение концентрации доксорубицина в плазме крови и повышение его токсичности.

Метотрексат - увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови, повышение частоты развития нефротоксического действия и артериальной гипертензии.

Мелфалан (при в/в введении в высоких дозах) - возможно развитие тяжелой почечной недостаточности.

Тенипозид - уменьшение клиренса тенипозида, увеличение его T_1/2, повышение токсичности.

Варфарин - уменьшение эффективности циклоспорина и варфарина.

Эналаприл - возможно развитие острой почечной недостаточности.

Нифедипин - усиление гиперплазии десен.

Цизаприд - увеличение его C_max циклоспорина в плазме крови и скорости всасывания.

Хинидин и его производные, теофиллин и его производные - возможно усиление эффектов хинидина и его производных, теофиллина и его производных.

Имипинема в комбинации с циластатином - возможно повышение концентрации циклоспорина, что может привести к появлению симптомов нейротоксичности (дрожь, повышенную возбудимость).

Другие иммунодепрессанты - повышение риска развития инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Симптомы: для передозировки Лариама характерно проявление побочных эффектов в более выраженной форме.

Лечение: вызвать рвоту, промыть желудок. При необходимости проводят симптоматические и интенсивные поддерживающие мероприятия, направленные на устранение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Необходим контроль гемодинамических показателей, ЭКГ и нервно-психического статуса в течение минимум 24 часов.

Симптомы: возможны нарушение сознания, головная боль, тахикардия, обратимая печеночная недостаточность.

Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Циклоспорин не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.