Лариам и Рондасет

• лечение легких и среднетяжелых форм малярии, вызванной штаммами P. falciparum, устойчивым к другим противомалярийным препаратам, P. vivax, и малярии смешанной этиологии;
• профилактика малярии у лиц, отъезжающих в опасные по малярии регионы, особенно в регионы с высоким риском инфицирования штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам;
• неотложная помощь (самопомощь): самостоятельный прием в качестве неотложной терапии при подозрении на малярию, если получить срочную медицинскую помощь не представляется возможным.

• профилактика и купирование тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химио-или радиотерапией;
• профилактика и купирование тошноты и рвоты в послеоперационном периоде (для взрослых).

Внутрь, после приема пищи, запивая большим количеством жидкости (не менее 200 мл), в 2-3 приема.

Мефлохин имеет горький и слегка жгучий вкус. Таблетки следует глотать целиком. При назначении детям или лицам, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно растолочь и растворить в небольшом количестве воды, молока или другого напитка.

Таблетки не следует вынимать из блистера вплоть до приема, поскольку они чувствительны к влаге.

Профилактика

Взрослым и детям с массой тела более 45 кг: 5 мг/кг (250 мг, 1 таблетка Лариама) 1 раз/нед.

Взрослым и детям с массой тела от 30 до 45 кг - 3/4 таблетки, детям с массой тела от 20 до 30 кг - 1/2 таблетки, детям с массой тела от 10 до 20 кг - 1/4 таблетки, детям с массой тела от 5 до 10 кг - 1/8 таблетки.

Еженедельные дозы Лариама следует принимать всегда в один и тот же день недели. Первый раз препарат следует принять не менее, чем за неделю до прибытия в эндемичный по малярии регион. Если это невозможно, необходимо назначить ударную дозу препарата. Для взрослых с массой тела более 45 кг она составляет 1 таблетку Лариама (250 мг) в сутки в течение 3 дней подряд, а затем - по 1 таблетке/нед. Чтобы уменьшить риск заболевания малярией после выезда из эндемичного региона, профилактику продолжают еще в течение 4 недель. Если пациент принимает другие лекарственные средства, желательно начинать профилактику за 2-3 недели до отъезда, чтобы убедиться в хорошей переносимости одновременно принимаемых препаратов.

Лечение

Рекомендованная суммарная терапевтическая доза мефлохина составляет 20-25 мг/кг.

¹ Распределение суммарной терапевтической дозы на 2-3 приема с интервалом в 6-8 часов может уменьшить частоту и степень тяжести побочных действий.

Опыта применения суммарных доз, превышающих 6 таблеток, у лиц с очень большой избыточной массой тела, нет.

Дозирования в особых случаях

Для лиц со сниженным иммунитетом, жителей эндемичных по малярии регионов может оказаться достаточной меньшая суммарная доза.

Если в пределах 30 мин после приема препарата у больного возникла рвота, следует повторно принять полную дозу Лариама. Если рвота возникает через 30-60 мин после приема, дополнительно назначают половину дозы.

После лечения малярии, вызванной P. vivax, для устранения печеночных форм плазмодиев показана профилактика рецидивов с помощью препаратов, являющихся производными 8-аминохинолина (например, примахина).

Если полный курс лечения Лариамом через 48-72 часа не приводит к улучшению состояния больного, необходимо решить вопрос о назначении другого средства.

Если в ходе профилактики, проводимой с помощью Лариама, развивается малярия, врач должен тщательно продумать, какой препарат выбрать для терапии. О назначении галофантрина см. "Особые указания" и "Взаимодействия".

При тяжелой острой малярии Лариам можно назначать после начального в/в курса терапии хинином длительностью не менее 2-3 дней. Большинство лекарственных взаимодействий, приводящих к развитию побочных эффектов, можно предотвратить, если принимать Лариам не менее, чем за 12 часов после введения последней дозы хинина.

В регионах с полирезистентными возбудителями малярии может быть целесообразным начальное лечение артемизинином или его производными, за которым следует, по возможности, терапия Лариамом.

Самостоятельная неотложная терапия

Начальная доза Лариама для больных с массой тела 45 кг и более - 15 мг/кг (3 таблетки, 750 мг). Если медицинская помощь продолжает оставаться недоступной в течение 24 ч и отсутствуют тяжелые побочные эффекты, то через 6-8 ч можно принять вторую часть суммарной терапевтической дозы 500 мг (для больных с массой тела 45 кг и более - 2 таблетки). Больные с массой тела более 60 кг через 6-8 ч после повторного приема должны принять еще одну таблетку.

Для подтверждения или исключения предположительного диагноза больным следует рекомендовать обращаться к врачу даже в том случае, если после самостоятельного лечения они чувствуют себя полностью выздоровевшими.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии.

Для взрослых и детей с 12 лет суточная доза, как правило, составляет 4-12 мг.

Для детей с 4 до 12 лет суточная доза составляет 2-6 мг.

Рекомендуются следующие режимы

При умеренной выраженности эметогенного действия химио- или радиотерапии:

• взрослым и детям с 12 лет назначают 4 мг препарата Рондасет за 1-2 ч до начала проведения основной терапии с последующим приемом еще 4 мг внутрь через 12 ч;
• детям с 4 до 12 лет назначают 2 мг препарата Рондасет за 30 мин до начала проведения основной терапии с последующим приемом еще 2 мг внутрь через каждые 8 ч.

Данные по применению при радиотерапии у детей до 12 лет отсутствуют.

При высокой выраженности эметогенного действия химио- или радиотерапии.

Рекомендуемая доза для взрослых (данные по применению у детей отсутствуют) составляет 12 мг одновременно с дексаметазоном внутрь в дозе 12 мг за 1-2 ч до начала проведения химиотерапии.

Для профилактики поздней или длительной рвоты

Взрослым следует продолжить прием препарата Рондасет внутрь в дозе 4 мг 2 раза/сут в течение 5 дней после окончания основной терапии.

Детям ондансетрон назначается в дозе 5 мг/м² поверхности тела в/в в течение не менее 15 мин непосредственно перед началом химиотерапии, с последующим приемом внутрь 2 мг препарата Рондасет через 12 ч; лечение рекомендуется продолжить в дозе 2 мг 2 раза/сут. Внутрь в течение 5 дней.

Предупреждение послеоперационной тошноты и рвоты:

• взрослым назначают 8 мг внутрь за 1 ч до начала общей анестезин;
• детям для предотвращения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты ондансетрон применяется только парентерально.

Пациенты пожилого возраста изменение дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Изменять обычную суточную дозу и частоту приема препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Суточная доза не должна превышать 4 мг/сут.

Пациенты с медленным метаболизмом спартеина дебризохина: коррекции суточной дозы пли частоты приема ондансетрона не требуется.

• депрессия;
• психозы;
• шизофрения;
• тревожные состояния;
• судороги (в т.ч. в анамнезе);
• беременность;
• совместное назначение с галофантрином, назначение галофантрина после терапии мефлохином;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата или близким к нему лекарственным средствам (хинину, хинидину).

С осторожностью: печеночная недостаточность, I триместр беременности, период грудного вскармливания, психические заболевания, возраст в возрасте до 6 месяцев, масса тела до 5 кг, заболевания сердца, возраст старше 65 лет, комбинация с хинином и хинидином.

• детский возраст до 4-х лет (для дозировки 2 мг);
• детский возраст до 12 лет (для дозировки 4 мг);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к ондансетрону или к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, врожденной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией

При приеме Лариама в дозах, назначаемых для лечения острой малярии, могут отмечаться побочные эффекты, сходные с симптомами основного заболевания.

Частота нежелательных явлений во время профилактики мефлохином сопоставима с таковой при применении других схем химиопрофилактики. Профиль побочных эффектов мефлохина характеризуется преобладаением реакций со стороны нервно-психической сфера.

Самые частые побочные эффекты обычно слабо выражены и уменьшаются при продолжении применения препарата. К ним относятся тошнота, рвота, недержание кала, диарея, боли в животе, головокружение, нарушение равновесия, головная боль, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения.

Реже отмечаются следующие побочные действия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сенсорная и моторная нейропатии, парестезии, тремор, атаксия, судороги, возбуждение, тревога, беспокойство, депрессия, панические атаки, ухудшение памяти, спутанность сознания, галлюцинации, агрессивные, психотические и параноидальные реакции, в редких случаях - суицидальные идеи (их связь с приемом препарата не установлена), редко - энцефалопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение артериального давления, приливы, обмороки, боли в грудной клетке, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, аритмия, в т.ч. экстрасистолия, транзиторные нарушения проводимости, редко - AV блокада.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, экзантема, эритема, крапивница, зуд, отек, алопеция, редко - мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Костно-мышечная система: миастения, судороги в мышцах, миалгии, артралгии.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, расстройства вестибулярного аппарата (головокружение), нарушение слуха.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения или лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение гематокрита.

Прочие: одышка, недомогание, слабость, лихорадка, потливость, озноб, потеря аппетита, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз.

Из-за большого T_1/2 мефлохина побочные эффекты могут развиваться или сохраняться вплоть до нескольких недель после последнего приема препарата.

Со стороны иммунной системы: крапивница, бронхоспазм, ларпнгоспазм, ангионевротический отек, реакции повышенной чувствительности немедленного типа, иногда тяжелые, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, спонтанные двигательные расстройства, включая экстрапирамндные расстройства (дистонические реакции, окулогирный криз, дискинезия), которые носят обратимый характер и не приводят к стойким клиническим последствиям.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боли в грудной клетке, в ряде случаев с депрессией сегмента S-T, аритмии, брадикардия, снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: икота, сухость во рту, диарея, запор, бессимптомное преходящее повышение активности печеночных ферментов.

Прочие: ощущение жара и покраснение кожи лица, гипокалиемия, гиперкреатининемия; временное снижение остроты зрения.

Лариам - гематоцид, действует на бесполые внутриклеточные эритроцитарные формы возбудителей малярии человека: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, на циркулирующие шизонты Plasmodium malariae и Plasmodium ovale. Не активен в отношении печеночных стадий паразитов. Эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным препаратам, например, хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами.

Для P. falciparum возможно развитие резистентности к мефлохину, в основном, в Юго-Восточной Азии. В некоторых регионах отмечена перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином, мефлохином и хинином.

Препарат не вызывает гемолиза, связанного с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Ондансетрон является селективным атагонистом 5-НТ₃-рецепторов серотонина. Клинические исследования показали, что выделенный R(+) изомер обладает более выраженным фармакологическим действием по сравнению с 5(-)-ондансетроном. Лекарственные средства для цитостатической химиотерапии и радиотерапия могут вызвать повышение концентрации серотонина, который путем активации афферентных волокон блуждающего нерва, содержащих 5-НТ₃-рецепторы, вызывает рвотный рефлекс. R(+)-ондансетрон обладает большим сродством к серотониновым 5-НТ₃-рецепторам нейронов центральной (рвотный центр) и периферической нервной системы, регулирующих рвотный рефлекс. Не нарушает координации движении, не вызывает седативного эффекта и снижения работоспособности. Не отменяет концентрацию пролактина в плазме.

Всасывание

Абсолютная биодоступность мефлохина после приема внутрь не оценивалась (отсутствует в/в форма). Биодоступность таблетированной формы составляет свыше 85% от таковой при приеме раствора внутрь. Прием пищи существенно ускоряет скорость и увеличивает степень всасывания на 40%. Среднее время достижения C_max мефлохина после разового приема - 17 ч (6-24 ч). C_max в плазме, измеренная в мкг/л, примерна равна принятой дозе, измеренной в мг (например, разовый прием 1000 мг дает C_max около 1000 мкг/л). После регулярного приема 250 мг мефлохина 1 раз/нед C_ss^max , равная 1000-2000 мкг/л, достигается через 7-10 недель. Для достижения 95% эффективности профилактики необходима концентрация мефлохина в крови, равная 620 нг/мл.

Распределение

V_d мефлохина 20 л/кг, что указывает на проникновение препарата во многие ткани. Накапливается в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях, примерно вдвое превышающих плазменные. Проникает через плацентарный барьер, а также в грудное молоко. Связь препарата с белками плазмы 98%.

Метаболизм

Метаболизируется с образованием 2 метаболитов: основного метаболита, 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновой карбоксикислоты, и спирта. Основной метаболит неактивен в отношении P. falciparum, появляется в плазме через 2-4 ч после разового перорального приема препарата, его C_max в плазме на 50% превышают таковые мефлохина и достигается через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме происходит с одинаковой скоростью. AUC основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель для исходного препарата. Другой метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Выведение

Средний T_1/2 мефлохина 3 недели (от 2 до 4 недель), не меняется при проведении длительной противомалярийной профилактики. Выводится в виде продуктов метаболизма преимущественно с желчью и калом. Общий клиренс, большую часть которого составляет печеночный, равен 30 мл/мин. Выведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита почками составляет около 9% и 4%, соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

Фармакокинетика в особых случаях.

Дети и больные пожилого возраста: возраст не влияет на фармакокинетику мефлохина.

Фармакокинетические исследования у больных с почечной недостаточностью не проводились, поскольку с почками выводится очень малое количество препарата. В сколько-нибудь значимых количествах мефлохин и его основной метаболит с помощью гемодиализа не выводятся. Коррекции дозы для больных на гемодиализе не требуется.

Печеночная недостаточность: у больных с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего концентрации препарата в плазме повышаются.

Беременность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.

Раса. Фармакокинетические различия имеют очень небольшое клиническое значение по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительного возбудителя.

После приема внутрь ондансетрон полностью абсорбируется в ЖКТ и подвергается эффекту первого прохождения через печень. Биодоступность составляет около 60%. C_max в плазме крови достигается через 1.31±0.53 ч и составляет в среднем 22.87±4.05 нг/мл после приема препарата в дозе 4 мг. Биодоступность препарата несколько увеличивается при одновременном приеме с пищей, но не изменяется при приеме антацидов.

Распределение ондансетрона при приеме внутрь, в/в или в/м введении одинаково.

V_d при достижении равновесного состояния составляет около 140 л. Ондансетрон и его метаболиты накапливаются в грудном молоке. Связывание с белками плазмы кровн - 70-76%.

Ондансетрон элиминируется из организма, главным образом, в результате метаболизма в печени при участии нескольких микросомальных изоферментов (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). Отсутствие изофермента CYP2D6 не оказывает влияния на фармакокинетнку ондансетрона. Менее 5% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 3 ч. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его повторном приеме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей значения клиренса и V_d зависят от возраста. Коррекция дозы с учетом массы тела пациентов (от 0.05 мг/кг до 2 мг максимально) компенсирует эти изменения и нормализует системную экспозицию ондансетрона у детей.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) снижены системный клиренс и V_d, что приводит к небольшому и клинически незначимому увеличению T_1/2 - 5.4 ч.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящееся на гемодиализе, фармакокинетика ондансетрона практически не изменяется.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значительно снижается клиренс ондансетрона, в результате чего T_1/2 увеличивается (до 15-32 ч), а биодоступность при пероральном приеме достигает 100% вследствие снижения пресистемного метаболизма.

У лиц пожилого возраста наблюдается небольшое увеличение биодоступности до 65% и T_1/2 до 5 ч.

Распределение ондансетрона зависит от пола, у женщин наблюдается более высокая абсорбция при приеме внутрь, а также снижение системного клиренса и V_d.

Противопоказан в II и III триместрах беременности. С осторожностью в I триместре.

При использовании мефлохина в дозах, в 5-20 раз превышающих терапевтические для человека, он оказывал тератогенное действие у мышей и крыс и эмбриотоксическое действие у кроликов. Однако, опыт клинического применения Лариама не выявил у него никаких эмбриотоксических или тератогенных эффектов. Тем не менее, Лариам следует назначать в I триместре беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции в течение всего периода приема мефлохина и 3 месяцев после его последней дозы. Но при возникновении беременности на фоне химиопрофилактики малярии Лариамом показания к ее прерыванию нет.

Активность небольших количеств мефлохина, попадающих в грудное молоко, неизвестна. В период грудного вскармливания препарат назначают только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. У детей, матери которых принимали Лариам в период грудного вскармливания, побочные реакции не отмечены.

Противопоказан:

• детский возраст до 4-х лет (для дозировки 2 мг);
• детский возраст до 12 лет (для дозировки 4 мг).

В таблетированной форме ондансетрон нельзя применять для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей после операций. Детям для предотвращения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты ондансетрон применяется только парентерально.

Лариам может увеличивать риск судорог у больных эпилепсией. Следовательно, таким пациентам препарат можно назначать только с целью лечения и при наличии абсолютных показаний к его применению (см. также "Взаимодействия").

После хинина или хинидина принимать мефлохин можно не раньше, чем через 12 часов. При профилактическом назначении в течение длительного времени (прием препарата более 1 года нежелателен) необходим периодический анализ показателей функции печени и офтальмологическое обследование.

Из-за опасности потенциально угрожающего жизни удлинения интервала QT нельзя назначать галофантрин вместе с Лариамом или после него. Данных по применению Лариама после галофантрина нет.

При развитии тревоги, депрессии, беспокойства или нарушения сознания при профилактическом применении Лариама препарат следует отменить.

Опыт применения Лариама у детей в возрасте до 6 мес или с массой дела менее 5 кг ограничен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с машинами и механизмами

Во время лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Т.к. ондансетрон замедляет моторику кишечника, пациенты с симптомами подострой кишечной непроходимости требуют регулярного наблюдения врача. В таблетированной форме ондансетрон нельзя применять для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей после операций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения побочных реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также занятий видами деятельности, требующими концентрации внимания, напряжения психомоторных функции.

Одновременный прием Лариама и хинина, хинидина и хлорохина может вызвать изменения на ЭКГ и увеличить риск развития судорог.

Применение галофантрина после мефлохина приводит к существенному удлинению интервала QTc (интервал QT, корригированный по частоте сердечных сокращений, вычисляется по формуле: QTc = QT/RR^1/2). При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения QTc не отмечается. Одновременный прием других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (антиаритмических средств, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, антигистаминных средств, в частности Н₁-гистаминных блокаторов, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов) также может играть роль в удлинении интервала QTc.

Снижает эффективность противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), уменьшая их концентрации в плазме. Необходимо контролировать концентрацию препаратов в плазме. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы противосудорожных препаратов.

Лариам может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приеме, поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами нужно завершать не менее, чем за 3 дня до первого приема Лариама.

Другие лекарственные взаимодействия Лариама неизвестны. Но лица, получающие другие препараты, в частности, антикоагулянты или сахароснижающие средства, должны пройти медицинский контроль перед отъездом в эндемичный регион.

Т.к. ондансетрон метаболизируется ферментной системой (цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с индукторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP2D6 и CYP3A) - барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глутетимид, гризеофульвин, динитрогена оксид, папаверин, феннлбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид;
• с ингибиторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP2D6 и CYP3A) - аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты (ингибиторы МАО), хлорамфеникол, циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота и ее соли, эритромицин, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил.

Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с этанолом, темазепамом, фуросемидом и пропофолом.

Данные специальных исследований указывают на то, что ондансетрон может снижать обезболивающий эффект трамадола.

Симптомы: для передозировки Лариама характерно проявление побочных эффектов в более выраженной форме.

Лечение: вызвать рвоту, промыть желудок. При необходимости проводят симптоматические и интенсивные поддерживающие мероприятия, направленные на устранение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Необходим контроль гемодинамических показателей, ЭКГ и нервно-психического статуса в течение минимум 24 часов.

Симптомы: нарушение зрения, запор, снижение артериального давления и вазовагальный эпизод с преходящей AV-блокадой II степени. Во всех случаях явления полностью обратимы

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию, специфический антидот не известен.