Амлодипин и Клофелин

• артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• стабильная стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала) (монотерапия или в комбинации с другими антигипертензивными средствами).

Принимают внутрь, 1 раз/сут, запивая необходимым количеством воды (100 мл).

При артериальной гипертензии и стенокардии начальная доза составляет 5 мг 1 раз/сут. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 10 мг в 1 прием.

Не требуется коррекции дозы при одновременном применении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, альфа-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. При стенокардии Амлодипин Зентива может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными лекарственными препаратами в случае, если стенокардия не поддается лечению нитратами и/или адекватными дозами бета-адреноблокаторов.

У пациентов пожилого возраста препарат Амлодипин Зентива рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, коррекции дозы не требуется.

Несмотря на то, что Т_1/2 амлодипина, как и всех БМКК, увеличивается у пациентов с нарушением функции печени, специальные дозы для пациентов этой группы не установлены, поэтому лечение следует начинать, соблюдая осторожность, с наиболее низкой дозы с последующим медленным титрованием дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется применять препарат Амлодипин Зентива в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение Т_1/2.

Внутрь. Режим дозирования устанавливают строго индивидуально. Максимальная разовая доза составляет 0.3 мг; максимальная суточная доза - 2.4 мг.

• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз III степени);
• сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после перенесенного инфаркта миокарда;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• повышенная чувствительность к амлодипину и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина.

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени, СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия), ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA, артериальной гипотензии, аортальном стенозе, митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, остром инфаркте миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта миокарда), нестабильной стенокардии при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3А4, у пациентов пожилого возраста.

Повышенная чувствительность к клонидину, AV-блокада II и III степени, СССУ, выраженная синусовая брадикардия, выраженные атеросклеротические изменения сосудов головного мозга, кардиогенный шок, депрессия, облитерирующие заболевания периферических артерий, одновременное применение трициклических антидепрессантов, этанола, беременность, период лактации.

Определение частоты побочных реакций (согласно ВОЗ): очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до < 1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до < 1/1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - астения, общее недомогание, гипестезии, парестезии, периферическая невропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревожность; очень редко - мигрень, повышенное потоотделение, апатия, ажитация, атаксия, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость во рту, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, периферические отеки (лодыжек и стоп), "приливы" крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - обморок, одышка, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения ХСН, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половой системы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, миалгия, артралгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, повышенное потоотделение, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная сыпь, крапивница), очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема.

Со стороны органов чувств: нечасто - звон в ушах, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, извращение вкуса; очень редко - паросмия.

Прочие: нечасто - озноб, носовое кровотечение, увеличение/снижение массы тела; очень редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, седативный эффект; часто - головная боль, депрессия, нарушение сна; нечасто - парестезия, нарушение восприятия, галлюцинации, ночные кошмары; частота неизвестна - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: редко - снижение продукции слезной жидкости; частота неизвестна - нарушение аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - синусовая брадикардия, синдром Рейно; редко - AV-блокада; частота неизвестна - брадиаритмия.

Со стороны дыхательной системы: редко - сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость слизистой оболочки полости рта; часто - запор, тошнота, боль в слюнных железах, рвота; редко - псевдообструкция толстой кишки; частота неизвестна - гепатит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция; редко - гинекомастия; частота неизвестна - снижение либидо.

Со стороны кожных покровов: нечасто - зуд, сыпь (в т.ч. крапивница); редко - алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - судороги мышц нижних конечностей, боли в суставах.

Прочие: частота неизвестна - тромбоцитопения, увеличение массы тела, слабоположительная реакция Кумбса, лихорадка, синдром отмены.

Со стороны лабораторных показателей: редко - гипергликемия; частота неизвестна - изменение функциональных проб печени.

Блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК) II поколения, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие, блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя главные коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает развитие сужения коронарных артерий (в т.ч. вызванной курением).

При применении у больных стабильной стенокардией в разовой дозе 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, увеличивает время до наступления приступа стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя). Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко. Не вызывает снижения фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием.

При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии.

Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероза сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную ангиопластику (ТЛА) коронарных артерий или пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ТЛА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению частоты приступов нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Антигипертензивное средство центрального действия. Механизм действия обусловлен стимуляцией постсинаптических α₂-адренорецепторов сосудодвигательного центра продолговатого мозга и уменьшает поток симпатической импульсации к сосудам и сердцу на пресинаптическом уровне. Гипотензивный эффект обусловлен снижением ОПСС, уменьшением ЧСС и сердечного выброса.

При быстром в/в введении возможно кратковременное повышение АД, обусловленное стимуляцией постсинаптических α₁-адренорецепторов сосудов. Увеличивает почечный кровоток; повышая тонус сосудов мозга, уменьшает мозговой кровоток; оказывает выраженное седативное действие.

Продолжительность терапевтического эффекта - 6-12 ч.

Всасывание

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из ЖКТ. Средняя относительная биодоступность составляет 64%, С_max в плазме крови наблюдается через 6-9 ч. C_ss достигаются после 7-8 дней терапии.

Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (95%), связывается с белками плазмы крови.

Амлодипин проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения". Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Выведение

После однократного приема T_1/2 варьирует от 31 до 48 ч, при повторном назначении T_1/2 составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25 % - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг; 0.42 л/ч/кг).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (Т_1/2 - до 60 ч).

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. При гемодиализе не удаляется.

После приема внутрь быстро абсорбируется, C_max достигается через 1-5 ч. Связывание с белками - 20-40%. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени около 50% абсорбировавшейся дозы. Выводится с мочой 40-60% (50% в неизмененном виде), оставшаяся часть - через кишечник. T_1/2- 12-16 ч.

При нарушении функции почек Т_1/2 - до 41 ч.

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена, поэтому применение возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные, свидетельствующие о выведении амлодипина с грудным молоком отсутствуют. Однако известно, что другие блокаторы медленных кальциевых каналов (производные дигидропиридина) выделяются с грудным молоком. В связи с этим при необходимости применения амлодипина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в в детском и подростковом возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

У пожилых пациентов Амлодипин-ЗТ, таб. по 5 мг рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Во время терапии препаратом Амлодипин Зентива следует контролировать массу тела и потребление натрия.

Необходимо поддержание гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Эффективность и безопасность применения препарата Амлодипин Зентива при гипертоническом кризе не установлена.

У пациентов пожилого возраста возможно увеличение Т_1/2 и снижение клиренса амлодипина. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Пациентам с сердечной недостаточностью препарат Амлодипин Зентива следует назначать с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) частота развития отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в т.ч. препарат Амлодипин Зентива, следует с осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку это может увеличить риск возникновения сердечно-сосудистых событий и смерти.

Препарат Амлодипин Зентива имеет длительный Т_1/2, у пациентов с нарушениями функции печени показатели AUC могут быть выше. Для таких пациентов рекомендации по дозированию препарата не установлены. Поэтому лечение препаратом Амлодипин Зентива следует начинать с нижней границы диапазона терапевтических доз, повышать дозу следует с осторожностью.

Несмотря на отсутствие у БМКК "синдрома отмены", прекращение лечения препаратом Амлодипин Зентива желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне применения препарата Амлодипин Зентива какого-либо отрицательного влияния на способность управлять транспортом или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций, пациентам следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

С осторожностью следует назначать клонидин при депрессии (в т.ч. в анамнезе), ИБС (особенно недавно перенесенном инфаркте миокарда), тяжелой хронической сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваниях, нарушениях внутрисердечной проводимости (в т.ч. брадиаритмии легкой и средней степени), нарушении периферического кровообращения, полиневропатии, выраженных атеросклеротических изменениях сосудов головного мозга, запоре, хронической почечной недостаточности, печеночной недостаточности, одновременном применении трициклических антидепрессантов, сахарном диабете.

Прекращение приема клонидина следует проводить постепенно, снижая дозу в течении 7-10 дней. Резкая отмена может привести к синдрому отмены (беспокойство, ощущение сердцебиения, резкий подъем АД, нервозность, тремор, головная боль, тошнота). При развитии синдрома отмены сразу же возвращаются к приему препарата и в дальнейшем его отменяют постепенно, заменяя другими антигипертензивными средствами. Для предупреждения синдрома отмены клонидин нельзя назначать пациентам, не имеющим условий для его регулярного приема.

У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться повышение дозы гипогликемических лекарственных средств.

Клонидин не эффективен при феохромоцитоме.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами и необходимости отмены обоих препаратов, сначала постепенно отменяются бета-адреноблокаторы, затем клонидин.

Пациентам, использующим контактные линзы, следует помнить, что клонидин снижает продукцию слезной жидкости.

При нарушении функции почек или печени следует более тщательно контролировать АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Амлодипин можно безопасно применять для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

Одновременное применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению его антигипертензивного действия.

Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы ВИЧ, противогрибковые препараты из группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, а также верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клинические проявления данных вариантов комбинированного применения могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста, необходимо врачебное наблюдение с целью возможной коррекции доз препаратов.

Информации о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на амлодипин недостаточно. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный) может привести к более низкой концентрации амлодипина в плазме. Амлодипин следует применять с осторожностью одновременно с индукторами изофермента CYP3A4.

У животных наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом наряду с гиперкалиемией после введения верапамила и в/в введения дантролена. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина. Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, изофлураном, нейролептиками.

Длительное одновременное применение 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводило к 77%-ному увеличению экспозиции симвастатина по сравнению с монотерапией симвастатином. У пациентов, получающих амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При одновременном применении амлодипина с препаратами лития возможно усиление проявления симптомов нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

При одновременном применении с препаратами, угнетающими ЦНС, возможно взаимное усиление депримирующего влияния на ЦНС и развитие депрессивных расстройств.

Гипотензивный эффект клонидина ослабляют трициклические антидепрессанты, анорексигенные (за исключением фенфлурамина), симпатомиметические средства, НПВС и нифедипин; повышают - вазодилататоры, диуретики, антигистаминные средства.

Бета-адреноблокаторы и сердечные гликозиды повышают риск развития брадикардии или (в отдельных случаях) приводят к развитию AV-блокады.

При одновременном применении с атенололом, пропранололом развивается аддитивный гипотензивный эффект, седативное действие, сухость во рту.

Имеются сообщения об уменьшении эффективности леводопы и пирибедила у пациентов с болезнью Паркинсона.

При одновременном применении с празозином возможно изменение гипотензивного действия клонидина.

При одновременном применении с циклоспорином сообщалось о повышении концентрации циклоспорина в плазме крови.

При одновременном применении гормональных контрацептивов для приема внутрь возможно усиление седативного действия клонидина.

Клонидин усиливает миорелаксирующее действие толперизона, анксиолитическое действие тофизопама, прессорный эффект фенилэфрина.

При одновременном применении с миртазапином возможно развитие гипертонического криза.

Одновременное применение клонидина с галоперидолом усиливает угнетение ЦНС.

При одновременном применении с сульпиридом эффект клонидина усиливается.

Клонидин ослабляет гипогликемическое действие гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии, чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, больному следует принять горизонтальное положение с возвышенным положением нижних конечностей, контроль показателей работы сердца и легких, ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.