Латуда и Фортедетрим

Лечение шизофрении; в качестве монотерапии при больших депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа (биполярная депрессия); в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты при больших депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа (биполярная депрессия).

• лечение и профилактика дефицита и недостаточности витамина D и состояний, вызванных дефицитом витамина D у взрослых.

Принимают внутрь 1 раз/сут во время еды.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы лечения, клинической ситуации.

Препарат принимают внутрь, желательно во время основного приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой.

Капсулы 2000 МЕ и 4000 МЕ

Лечение дефицита витамина D (уровень 25(ОН)D ≤20 нг/мл) у взрослых – 8000 МЕ (4 капс. 2000 МЕ или 2 капс. 4000 МЕ)/сут в течение 8 недель.

Лечение недостаточности витамина D (уровень 25(ОН)D – 20-29 нг/мл) у взрослых – 8000 МЕ (4 капс. 2000 МЕ или 2 капс. 4000 МЕ)/сут в течение 4 недель.

Поддержание нормального уровня витамина D (уровень 25(ОН)D ≥30 нг/мл) у взрослых – 2000 МЕ (1 капс.)/сут.

Капсулы 10000 МЕ

Лечение дефицита витамина D (уровень 25(ОН)D ≤20 нг/мл) у взрослых – 50000 МЕ (5 капс. 10000 МЕ) 1 раз в неделю в течение 8 недель.

Лечение недостаточности витамина D (уровень 25(ОН)D – 20-29 нг/мл) у взрослых – 50000 МЕ (5 капс. 10000 МЕ) 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Поддержание нормального уровня витамина D (уровень 25(ОН)D ≥30 нг/мл) у взрослых – 10000 МЕ (1 капс.) 1 раз в неделю.

При длительном лечении следует регулярно определять концентрацию кальция в крови и моче, а также определять функцию почек путем измерения сывороточной концентрации креатинина. При необходимости доза должна быть скорректирована с учетом концентрации кальция в сыворотке крови.

У пациентов с заболеваниями печени коррекция дозы не требуется.

Препарат не следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Повышенная чувствительность к луразидону; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) и с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином), рифампицином, зверобоем продырявленным; возраст до 18 лет.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;
• гиперкальциемия и/или гиперкальциурия;
• мочекаменная болезнь (образование кальциевых оксалатных камней);
• гипервитаминоз D;
• псевдогипопаратиреоз;
• саркоидоз;
• активная форма туберкулеза легких;
• тяжелая почечная недостаточность;
• беременность (в данных дозировках);
• период грудного вскармливания (в данных дозировках);
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: прием дополнительных количеств колекальциферола и кальция (например, в составе других препаратов), при нарушениях экскреции кальция и фосфатов с мочой, при лечении иммобилизованных пациентов, при одновременном приеме тиазидов, сердечных гликозидов (особенно гликозидов наперстянки), производных бензотиадиазина, у пациентов с атеросклерозом.

Со стороны системы кроветворения: редко - эозинофилия, частота неизвестна - лейкопения, нейтропения, анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, нечасто - снижение аппетита, повышение концентрации глюкозы в крови, гипонатриемия.

Со стороны психики: часто - бессонница, ажитация, беспокойство, тревожность, нечасто - кошмарные сновидения, кататония, частота неизвестна - суицидальное поведение, паническая атака, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия, сонливость, часто - паркинсонизм, головокружение, дистония, дискинезия, нечасто - летаргия, дизартрия, поздняя дискинезия, редко - злокачественный нейролептический синдром, частота неизвестна - судороги.

Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрения, частота неизвестна - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, «приливы», частота неизвестна - стенокардия, AV блокада I степени, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, гиперсаливация, сухость во рту, боль в верхней части живота, ощущение дискомфорта в желудке, нечасто - метеоризм, частота неизвестна - диарея, дисфагия, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение уровня АЛТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - гипергидроз, частота неизвестна - сыпь, зуд, ангионевротический отек, синдром Стивенса- Джонсона.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная ригидность, повышение концентрации креатинфосфокиназы в крови, нечасто - скованность в суставах, миалгия, боль в шее, боль в спине, редко - рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации креатинина в крови, нечасто - дизурия, частота неизвестна - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - увеличение концентрации пролактина в крови, частота неизвестна - увеличение молочной железы, боль в молочной железе, галакторея, эректильная дисфункция, аменорея, дисменорея.

Общие реакции: часто - усталость, нечасто - назофарингит, нарушение походки.

Классификация частоты нежелательных реакций: нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000), неизвестно (на основании имеющихся данных определить частоту невозможно).

Со стороны иммунной системы: неизвестно - реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отек или отек гортани.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперкальциемия или гиперкальциурия.

Со стороны ЖКТ: неизвестно - запор, вздутие живота, тошнота, абдоминальная боль, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - зуд, сыпь, крапивница.

Антипсихотическое средство, селективный антагонист допаминовых и моноаминовых рецепторов, обладает высоким сродством к допаминовым D₂- и серотониновым 5-НТ_2А- и 5-НТ₇- рецепторам (К_i = 0.994, 0.47 и 0.495 нМ соответственно). Луразидон также блокирует α_2C- и α_2А-адренорецепторы (степень сродства 10.8 и 40.7 нМ соответственно), является частичным агонистом серотониновых 5-НТ_1А-рецепторов со степенью сродства 6.38 нМ. Луразидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами.

Механизм действия второстепенного активного метаболита луразидона ID-14283, такой же как и у луразидона. По данным позитронно-эмиссионной томографии применение луразидона в диапазоне доз от 9 до 74 мг (от 10 до 80 мг луразидона гидрохлорида) у здоровых добровольцев привело к дозозависимому уменьшению связывания ¹¹С-раклоприда, лиганда допаминовых D₂-/_D3-рецепторов, в хвостатом ядре, скорлупе и вентральном стриатуме.

Витамин D₃ является естественной формой витамина D, которая образуется у человека в коже под действием солнечных лучей. По сравнению с витамином D₂ характеризуется на 25% более высокой активностью.

Витамин D связывается со специфическим рецептором витамина D (VDR), который регулирует экспрессию многих генов, включая гены ионного канала TRPV6 (обеспечивает абсорбцию кальция в кишечнике), CALB1 (кальбиндин; обеспечивает транспорт кальция в кровеносное русло), BGLAP (остеокальцин; обеспечивает минерализацию костной ткани и гомеостаз кальция), SPP1 (остеопонтин; регулирует миграцию остеокластов), REN (ренин; обеспечивает регуляцию АД, являясь ключевым элементом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы регуляции), IGFBP (связывающий белок инсулинподобного фактора роста; усиливает действие инсулинподобного фактора роста), FGF23 и FGFR23 (фактор роста фибробластов 23; регулируют уровни кальция, фосфат-аниона, процессы клеточного деления фибробластов), TGFB1 (трансформирующий фактор роста бета-1; регулирует процессы клеточного деления и дифференцировки остеоцитов, хондроцитов, фибробластов и кератиноцитов), LRP2 (ЛПНП-рецептор-связанный белок 2; является посредником эндоцитоза ЛПНП), INSR (рецептор инсулина; обеспечивает эффекты инсулина на любые типы клеток).

Витамин D₃ является активным антирахитическим фактором. Самой важной функцией витамина D₃ является регулирование метаболизма кальция и фосфатов, что способствует правильной минерализации и росту скелета.

Колекальциферол играет существенную роль в абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике, в транспорте минеральных солей и в процессе кальцификации костей, регулирует также выведение кальция и фосфатов почками.

Концентрация ионов кальция в крови обусловливает поддержание тонуса мышц скелетной мускулатуры, функцию миокарда, способствует проведению нервного возбуждения, регулирует процесс свертывания крови.

Недостаток витамина D в пище, нарушение его всасывания, дефицит кальция, а также недостаточное пребывание на солнце в период быстрого роста ребенка приводит к рахиту, у взрослых – к остеомаляции, у беременных могут возникнуть симптомы тетании, нарушение процессов обызвествления костей новорожденных.

Повышенная потребность в витамине D возникает у женщин в период менопаузы, поскольку у них часто развивается остеопороз в связи с гормональными нарушениями.

Витамин D обладает рядом так называемых внескелетных эффектов.

Витамин D участвует в функционировании иммунной системы путем модуляции уровней цитокинов и регулирует деление лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов. В ряде исследований отмечено снижение заболеваемости инфекциями дыхательных путей на фоне приема витамина D.

Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы: предотвращает аутоиммунные заболевания (в т.ч. сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные болезни кишечника).

Витамин D обладает антипролиферативным и продифференцирующим эффектами, которые обусловливают онкопротекторное действие витамина D. Отмечено, что частота некоторых опухолей (рак молочной железы, рак толстого кишечника) повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.

Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового метаболизма путем влияния на синтез IRS1 (субстрат рецептора инсулина 1; участвует во внутриклеточных путях проведения сигнала рецептора инсулина), IGF (инсулинподобный фактор роста; регулирует баланс жировой и мышечной ткани), PPAR-δ (активированный рецептор пролифераторов пероксисом, тип δ; способствует переработке избыточного холестерина).

По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений (метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа).

Рецепторы и метаболизирующие ферменты витамина D экспрессируются в артериальных сосудах, сердце и практически всех клетках и тканях, имеющих отношение к патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний. На животных моделях показаны антиатеросклеротическое действие, супрессия ренина и предупреждение повреждения миокарда и другое. Низкие уровни витамина D у человека связаны с неблагоприятными факторами риска сердечно-сосудистой патологии, такими как сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия, и ассоциированы с риском сердечно-сосудистых катастроф, в т.ч. инсультов. В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D₃ снижал накопление амилоида в мозге и улучшал когнитивную функцию. В неинтервенционных исследованиях у человека показано, что частота развития деменции и болезни Альцгеймера увеличивается на фоне низкого уровня витамина D и низкого диетарного потребления витамина D. Отмечалось ухудшение когнитивной функции и заболеваемости болезнью Альцгеймера при низких уровнях витамина D.

После приема внутрь время достижения С_max в крови составляет от 1 до 3 ч. После приема луразидона с пищей средняя С_max и AUC увеличивались в 2-3 и 1/5-2 раза соответственно, по сравнению со значениями после приема луразидона натощак.

После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся V_d составлял приблизительно 6000 л. Связывание луразидона с белками плазмы высокое - 99%.

Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента системы CYP3А4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-дезалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление. Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух не активных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). Активный метаболит ID-14283 метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4.
Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метаболита ID-14283 на допаминовые и серотониновые рецепторы.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Также исследования in vitro показали, что луразидон является ингибитором Р-гликопротеина, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1).

T_1/2 составляет около 20-40 ч. После приема внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67% выводится кишечником и около 19% - почками. Моча содержит, главным образом, метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.

Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. C_ss луразидона достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.
Данные о фармакокинетике луразидона у здоровых добровольцев пожилого возраста (≥65 лет) ограничены. Согласно полученным результатам концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична его концентрации в плазме добровольцев более молодого возраста (младше 65 лет). Однако можно ожидать повышения концентрации луразидона в плазме пациентов пожилого возраста при нарушении функции почек или печени.

У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пыо), средней (класс В по классификации Чайлд-Пыо) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1.5; 1.7 и 3 раза соответственно.

У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1.5, 1.9 и 2.0 раза соответственно.

Отмечалось, что у здоровых добровольцев монголоидной расы значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с добровольцами европеоидной расы.

Всасывание

Колекальциферол (витамин D₃) при пероральном приеме практически полностью всасывается (80%) в тонкой кишке. После однократного приема внутрь колекальциферола C_max в сыворотке крови основной формы достигается примерно через 7 дней.

Распределение

Колекальциферол накапливается в печени, костях, скелетных мышцах, почках, надпочечниках, миокарде, жировой ткани. C_max в тканях достигается через 4-5 ч, после чего концентрация несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Концентрация в сыворотке крови неактивного метаболита 25-гидроксикальциферола (25(OH)D₃, кальцидиол) может быть увеличена в течение нескольких месяцев после приема колекальциферола в больших дозах. Гиперкальциемия, вызванная передозировкой, может сохраняться в течение нескольких недель.

Колекальциферол проникает через плацентарный барьер и проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Колекальциферол в плазме крови связывается с альфа-2-глобулинами и частично с альбуминами и транспортируется в печень, где происходит микросомальное гидроксилирование с образованием неактивного метаболита 25-гидроксикальциферола (25(OH)D₃, кальцидиол). Концентрация циркулирующего в крови кальцидиола является показателем уровня витамина D в организме. Кальцидиол подвергается повторному гидроксилированию в почках с образованием доминирующего активного метаболита 1,25-гидроксиколекальциферола (1,25(OH)2D₃, кальцитриол).

Выведение

25(OH)D₃ медленно выводится с Т_1/2 около 50 дней. Основным путем выведения колекальциферола, а также его метаболитов является желчь (кал), и не менее 2% указанных веществ выделяется почками.

Данные о применении луразидона у беременных женщин ограничены. Исследований на животных недостаточно для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона и плода, роды и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека не известен.

Луразидон не следует применять при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

В случае приема женщиной антипсихотических препаратов, включая луразидон, в III триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной степени тяжести. Отмечались ажитация, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тремор, сонливость, респираторные нарушения или нарушения процесса кормления. Поэтому в подобных случаях необходимо осуществлять тщательное наблюдение за новорожденными.

В экспериментальных исследованиях показано, что луразидон выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Данные о выделении с грудным молоком у человека отсутствуют. Применение луразидона у кормящих женщин возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск осложнений для ребенка.

Применение препарата Фортедетрим в период беременности и грудного вскармливания не рекомендуется в данных дозировках в связи с превышением рекомендуемой суточной дозой 1000 МЕ. Во время беременности и в период грудного вскармливания рекомендуется применение препаратов колекальциферола в более низких дозах, например, Аквадетрим.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

При лечении антипсихотическими препаратами улучшение клинического состояния пациента следует ожидать в сроки от нескольких дней до нескольких недель. Необходим надлежащий контроль за состоянием пациента в течение этого периода.

Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом. Имеются сообщения о подобных случаях в начале терапии или при замене антипсихотического препарата. Поэтому лекарственная антипсихотическая терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при применении антипсихотических препаратов у пациентов с болезнью Паркинсона, т.к. у данной группы пациентов повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам, и повышен риск обострения симптомов паркинсонизма. Луразидон можно применять у пациентов с болезнью Паркинсона только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для пациента.

Препараты, обладающие свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, могут вызывать нежелательные экстрапирамидные расстройства, включая ригидность, тремор, маскоподобное лицо, дистонию, слюнотечение, нарушение осанки и походки. По данным плацебо контролируемых клинических исследований у взрослых пациентов с шизофренией прием луразидона сопровождался увеличением частоты развития экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.

Препараты со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмичными непроизвольными движениями, особенно языка и/или лица. При появлении симптомов поздней дискинезии следует принять решение о целесообразности отмены всех антипсихотических препаратов, в т.ч. луразидона.

Необходима осторожность при применении луразидона у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлиненным интервалом QT у ближайших родственников, гипокалиемией, а также при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT.

Луразидон может вызывать развитие сонливости, ортостатической гипотензии, двигательной и сенсорной нестабильности, которые могут привести к падению, и, как следствие, переломам или другим травмам. У пациентов с заболеваниями, состояниями или лекарственной терапией, которые могут усугубить эти нежелательные лекарственные реакции, перед началом антипсихотической терапии следует провести оценку риска падения, и, повторно, у пациентов, длительно получающих нейролептики.

С осторожностью применять у пациентов с судорогами в анамнезе или при других состояниях, которые потенциально снижают порог судорожной активности.

Сообщалось о случаях развития ЗНС, характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью автономных функций, нарушением сознания и повышением активности КФК в крови при применении антипсихотических препаратов, в т.ч. луразидона. Кроме того, возможно развитие миоглобинурии (рабдомиолиза) и острой почечной недостаточности. В таких случаях необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая луразидон.

Лечение антидепрессантами может увеличивать риск развития маниакального или гипоманиакального эпизода, особенно у пациентов с биполярным расстройством.

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон. арипипразол и оланзапин, наблюдалось приблизительно 3-х кратное увеличение риска цереброваскулярных нежелательных реакций, механизм которого неизвестен. Нельзя исключить повышение риска цереброваскулярных нарушений и для других антипсихотических препаратов или других групп пациентов. Луразидон следует применять с осторожностью у пожилых пациентов с деменцией, имеющих факторы риска инсульта.

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, следует выявить все возможные факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений до и во время лечения луразидоном, и предпринять профилактические меры.

Луразидон увеличивает концентрацию пролактина, так как является антагонистом допаминовых D₂-рецепторов.

При приеме атипичных антипсихотических препаратов наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется контролировать массу тела.

По данным клинических исследований применение луразидона в редких случаях сопровождалось развитием нежелательных реакций, связанных с изменением концентрации глюкозы, например, гипергликемии. Рекомендуется надлежащий клинический контроль при лечении луразидоном пациентов с сахарным диабетом и факторами риска развития сахарного диабета.

Возможно развитие ортостатической гипотензии из-за наличия у луразидона свойств антагониста α₁-адренорецепторов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за симптомами ортостатической гипотензии у пациентов с риском снижения АД.

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов со средней, тяжелой и терминальной почечной недостаточностью. Нет данных по применению луразидона у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, поэтому луразидон можно применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск. Лечение луразидоном пациентов с терминальной почечной недостаточностью необходимо проводить под надлежащим контролем состояния пациента.

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью). Обязателен надлежащий контроль за состоянием пациента при применении луразидона у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Луразидон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить об опасности управления транспортными средствами и работы с механизмами в тех случаях, когда нет убедительных доказательств отсутствия побочных реакций у каждого конкретного пациента.

Если одновременно назначены другие препараты, содержащие колекальциферол, следует учитывать дозу колекальциферола, содержащегося в препарате Фортедетрим. Дополнительное применение колекальциферола или кальция следует проводить только под наблюдением врача. В этом случае необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и моче. У пациентов с почечной недостаточностью, получающих лечение препаратом Фортедетрим, следует контролировать показатели метаболизма кальция и фосфатов. Препарат не следует применять у пациентов с предрасположенностью к кальциевому нефроуролитиазу.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной экскрецией кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиазидина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии). У таких пациентов следует контролировать концентрацию кальция в плазме крови и моче.

Препарат не следует принимать при псевдогипопаратиреозе, поскольку в фазе нормальной чувствительности к колекальциферолу потребность в колекальцифероле может уменьшаться, что приводит к риску развития отсроченной передозировки. В таких случаях лучше использовать активные метаболиты витамина D, позволяющие более точно регулировать дозу.

При длительном лечении препаратом Фортедетрим следует контролировать концентрацию кальция в плазме крови и моче, а также проводить оценку функции почек путем измерения концентрации сывороточного креатинина. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и при сопутствующем лечении сердечными гликозидами или диуретиками.

В случае развития гиперкальциемии на фоне лечения препаратом Фортедетрим (концентрация кальция в крови превышает 7.5 ммоль/24 ч (300 мг/24 ч) или наличия признаков нарушения функции почек дозу препарата необходимо снизить или приостановить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами не проводились.

Луразидон действует преимущественно на ЦНС, необходимо соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия, а также с этанолом.

Необходима осторожность при одновременном применении луразидона с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол), некоторыми антигистаминными препаратами, некоторыми другими антипсихотическими препаратами и некоторыми противомалярийными препаратами (например, мефлохином).

Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3A4 и может повышать концентрацию луразидона в крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения луразидоном.

Фармакодинамический эффект луразидона и его активного метаболита ID-14283 опосредован взаимодействием с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Луразидон и его активный метаболит ID-14283 метаболизируются, главным образом, с участием изофермента CYP3A4.

Противопоказано применение луразидона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом). Одновременное применение луразидона с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом, приводит к 9- и 6-кратному увеличению воздействия луразидона и его активного метаболита ID-14283 соответственно.

Одновременное применение луразидона с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом) может увеличивать экспозицию луразидона. Предполагается, что при одновременном применении, умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к 2-5 кратному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4. Одновременное применение луразидона с дилтиаземом (лекарственной формы с замедленным высвобождением), умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, приводит к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2.2 и 2.4 раза соответственно. Назначение дилтиазема в лекарственной форме с быстрым высвобождением может привести к более выраженному повышению экспозиции луразидона.

Противопоказано одновременное применение луразидона с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, зверобоем продырявленным. Одновременное применение луразидона с сильным индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, приводит к 6-кратному снижению экспозиции луразидона.

Применение луразидона в комбинации со слабыми (например, армодафинилом, ампренавиром, апрепитантом, преднизолоном, руфинамидом) или умеренными (например, бозентаном, эфавирензом, этравирином, модафинилом, нафциллином) индукторами изофермента CYP3A4, предположительно, может привести менее чем к 2-кратному уменьшению экспозиции луразидона, во время применения и в течение до 2 недель после прекращения приема индукторов изофермента CYP3A4. При совместном применении со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 необходимо тщательно контролировать эффективность луразидона и корректировать дозу в случае необходимости.


Луразидон является субстратом Р-гликопротеина и BCRP (белка резистентности рака молочной железы) invitro, но значимость данного свойства invivoне установлена. Одновременное применение луразидона с ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP может увеличивать экспозицию луразидона.

Одновременный прием луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом изофермента CYP3A4, приводит к повышению экспозиции мидазолама менее чем в 1.5 раза. Рекомендуется надлежащее наблюдение при совместном применении луразидона и субстратов изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим диапазоном (например, астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида, хинидина, бепридила или алкалоидов спорыньи [эрготамина, дигидроэрготамина]).

Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования Р-гликопротеина в кишечнике. Одновременное применение субстрата Р-гликопротеина дабигатрана этексилата может привести к повышению концентрации дабигатрана в крови.

Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера BCRP, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования BCRPв кишечнике. Одновременное применение луразидона с субстратами BCRP может привести к увеличению концентрации этих субстратов в крови.

Одновременный прием противосудорожных лекарственных препаратов (таких как фенитоин) или барбитуратов (и, возможно, других лекарственных средств, индуцирующих ферменты печени) может снизить эффективность колекальциферола за счет увеличения скорости биотрансформации колекальциферола в неактивные метаболиты.

Сопутствующая терапия препаратами ГКС может снижать эффективность колекальциферола.

Пероральный прием колекальциферола может усилить терапевтический эффект и токсический потенциал наперстянки и других сердечных гликозидов (риск развития аритмии) за счет развития гиперкальциемии. Требуется тщательное медицинское наблюдение, контроль показателей ЭКГ и уровней кальция в плазме крови и моче, и, при необходимости, коррекция дозы сердечных гликозидов.

В случае сопутствующей терапии тиазидными диуретиками, которые уменьшают экскрецию кальция с мочой, рекомендуется контролировать содержание кальция в сыворотке крови и моче.

Одновременное лечение ионообменными смолами (такими как колестирамин), препаратами орлистата или слабительными средствами (такими как парафиновое масло) может уменьшать всасывание колекальциферола в пищеварительном тракте.

Одновременный прием рифампицина и изониазида может снизить эффективность препарата из-за увеличения скорости биотрансформации колекальциферола.

На фоне одновременного приема антацидов, содержащих магний, и колекальциферола может повышаться концентрация магния в крови.

На фоне одновременного приема антацидов, содержащих алюминий, и колекальциферола может повышаться концентрация алюминия в крови, что увеличивает риск токсического воздействия алюминия.

Симптомы

Порог интоксикации для колекальциферола варьирует между 40000 и 100000 МЕ/сут в течение 1-2 месяцев у взрослых с нормальной функцией паращитовидных желез. У новорожденных и маленьких детей может отмечаться чувствительность к гораздо более низким концентрациям.

Острая и хроническая передозировка может привести к увеличению уровней фосфора в сыворотке крови и моче и гиперкальциемии, которая может иметь персистирующий характер и потенциально угрожать жизни.

Типичные изменения биохимических показателей включают гиперкальциемию, гиперкальциурию, а также повышение в сыворотке крови уровня 25-гидроксикальциферола (25(OH)D₃, кальцидиол). Хроническая передозировка колекальциферола может привести к отложению кальция в тканях и паренхиматозных органах, прежде всего в почках (мочекаменная болезнь, нефрокальциноз) и сосудах.

Симптомы носят общий характер и проявляются в виде тошноты, рвоты, также первоначально в виде диареи, позже – в виде запора, потери аппетита, слабости, головной боли, боли в мышцах и суставах, мышечной слабости, азотемии, постоянной сонливости, полидипсии и полиурии и, на завершающей стадии, в виде обезвоживания организма. Передозировка колекальциферола может вызывать изменения ЭКГ, нарушения ритма сердца, панкреатит, почечную недостаточность.

Лечение

Прежде всего необходимо прекратить прием колекальциферола. Для устранения гиперкальциемии, вызванной передозировкой колекальциферола, требуется несколько недель. В зависимости от степени гиперкальциемии в качестве мер лечения назначают диету с низким содержанием кальция или полностью без кальция, потребление большого количества жидкости, форсированный диурез с применением фуросемида, а также ГКС и кальцитонин. При сохранной функции почек концентрация кальция может быть значительно снижена путем инфузии изотонического раствора хлорида натрия (3-6 л в течение 24 ч) с добавлением фуросемида и, в некоторых случаях, также натрия эдетата в дозе 15 мг/кг/ч, при одновременном мониторинге уровня кальция и данных ЭКГ. Не следует применять инфузию фосфатов для уменьшения гиперкальциемии, вызванной передозировкой колекальциферола, в связи с опасностью развития метастатической кальцификации. При олиго-, анурии следует провести гемодиализ (диализат без кальция).

Специфического антидота не существует.

Рекомендуется обращать внимание пациентов на симптомы возможной передозировки при длительном приеме препарата в высоких дозах (тошнота, рвота, первоначально – диарея, позже – запор, потеря аппетита, слабость, головная боль, боль в мышцах и суставах, мышечная слабость, постоянная сонливость, полидипсия и полиурия).