Латуда и Октреотид-Депо

Лечение шизофрении; в качестве монотерапии при больших депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа (биполярная депрессия); в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты при больших депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа (биполярная депрессия).

В терапии акромегалии:

• когда адекватный контроль проявлений заболевания осуществляется за счет п/к введения октреотида;
• при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения и лучевой терапии;
• для подготовки к хирургическому лечению;
• для лечения между курсами лучевой терапии до развития стойкого эффекта;
• у неоперабельных больных.

В терапии эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы:

• карциноидные опухоли с явлениями карциноидного синдрома;
• инсулиномы;
• ВИПомы;
• гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона);
• глюкагономы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также для поддерживающей терапии);
• соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг-фактора гормона роста);
• лечение больных секретирующими и несекретирующими распространенными (метастатическими) нейроэндокринными опухолями тощей, подвздошной, слепой, восходящей ободочной, поперечной ободочной кишки и червеобразного отростка, или метастазами нейроэндокринных опухолей без первично выявленного очага.

В терапии гормонорезистентного рака предстательной железы:

• в составе комбинированной терапии на фоне хирургической или медикаментозной кастрации.

В профилактике развития острого послеоперационного панкреатита:

• при обширных хирургических операциях на брюшной полости и торакоабдоминальных вмешательствах (в т.ч. по поводу рака желудка, пищевода, ободочной кишки, поджелудочной железы, первичного и вторичного опухолевого поражения печени).

Принимают внутрь 1 раз/сут во время еды.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы лечения, клинической ситуации.

Препарат Октреотид-депо следует вводить только глубоко внутримышечно (в/м), в ягодичную мышцу. При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать. Суспензию следует готовить непосредственно перед инъекцией. В день инъекции флакон с препаратом и ампулу с растворителем можно держать при комнатной температуре.

При лечении акромегалии у пациентов, для которых п/к введение октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза препарата Октреотид-депо составляет по 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. Начинать лечение препаратом Октреотид-депо можно на следующий день после последнего п/к введения октреотида. В дальнейшем дозу корригируют с учетом концентрации в сыворотке ГР и ИФР-1, а также клинических симптомов. Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (в частности, если концентрация ГР остается выше 2.5 мкг/л), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели.

В тех случаях, когда после 3 месяцев лечения препаратом Октреотид-депо в дозе 20 мг отмечается стойкое уменьшение сывороточной концентрации ГР ниже 1 мкг/л, нормализация концентрации ИФР-1 и исчезновение обратимых симптомов акромегалии, можно уменьшить дозу препарата Октреотид-депо до 10 мг. Однако у этих больных, получающих относительно небольшую дозу препарата Октреотид-депо, следует продолжать тщательно контролировать сывороточные концентрации ГР и ИФР-1, а также симптомы заболевания.

Пациентам, получающим стабильную дозу препарата Октреотид-депо, определение концентраций ГР и ИФР-1 следует проводить каждые 6 мес.

Пациентам, у которых хирургическое лечение и лучевая терапия недостаточно эффективны или вообще неэффективны, а также пациентам, нуждающимся в краткосрочном лечении в промежутках между курсами лучевой терапии до момента развития ее полного эффекта, рекомендуется провести пробный курс лечения п/к инъекциями октреотида с целью оценки его эффективности и общей переносимости, и только после этого перейти на применение препарата Октреотид-депо по вышеприведенной схеме.

При лечении эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы у пациентов, которым п/к введение октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза препарата Октреотид-депо составляет 20 мг каждые 4 недели. П/к введение октреотида следует продолжать еще в течение 2 недель после первого введения препарата Октреотид-депо.

У пациентов, не получавших ранее октреотид п/к, рекомендуется начинать лечение именно с п/к введения октреотида в дозе 0.1 мг 3 раза/сут в течение относительно короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости. Только после этого назначают препарат Октреотид-депо по вышеприведенной схеме.

В случае, когда терапия препаратом Октреотид-депо в течение 3 мес обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, возможно снизить дозу препарата Октреотид-депо до 10 мг,
назначаемых каждые 4 недели. В тех случаях, когда после 3 мес лечения препаратом Октреотид-депо удалось достичь лишь частичного улучшения, дозу препарата можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели. На фоне лечения препаратом Октреотид-депо в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений, характерных для эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы. В этих случаях рекомендуется дополнительное п/к введение октреотида в дозе, применявшейся до начала лечения препаратом Октреотид-депо. Это может происходить, главным образом, в первые 2 мес лечения, пока не достигнуты терапевтические концентрации октреотида в плазме.

Секретирующие и несекретирующие распространенные (метастатические) нейроэндокринные опухоли тощей, подвздошной, слепой, восходящей ободочной, поперечной ободочной кишки и червеобразного отростка, или метастазы нейроэндокринных опухолей без первично выявленного очага: рекомендуемая доза препарата Октреотид-депо составляет 30 мг каждые 4 недели. Терапию препаратом Октреотид-депо следует продолжать до признаков прогрессирования опухоли.

При лечении гормонорезистентного рака предстательной железы рекомендуемая начальная доза препарата Октреотид-депо составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. В дальнейшем дозу корригируют с учетом динамики концентрации ПСА в сыворотке, а также клинических симптомов. Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (снижения ПСА), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели.

Лечение препаратом Октреотид-депо сочетают с применением дексаметазона, который назначают внутрь по следующей схеме: 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, затем 1 мг в сутки (поддерживающая доза).

Лечение препаратом Октреотид-депо и дексаметазоном больных, которым ранее проводили медикаментозную антиандрогенную терапию, сочетают с применением аналога гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При этом инъекцию аналога ГнРГ (депо-формы) проводят 1 раз в 4 недели.

Пациентам, получающим препарат Октреотид-депо, определение концентраций ПСА следует проводить каждый месяц.

У пациентов с нарушением функции почек, печени и у пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать режим дозирования препарата Октреотид-депо.

Для профилактики острого послеоперационного панкреатита препарат Октреотид-депо в дозе 10 или 20 мг вводится однократно не ранее, чем за 5 дней и не позднее, чем за 10 дней до предполагаемого оперативного вмешательства.

Правила приготовления суспензии и введения препарата

Препарат вводится только в/м. Суспензию для в/м инъекции готовят с помощью прилагаемого растворителя непосредственно перед введением. Препарат должен готовиться и вводиться только специально обученным медицинским персоналом.

Перед инъекцией ампулу с растворителем и флакон с препаратом необходимо достать из холодильника и довести до комнатной температуры (требуется 30-50 мин). Флакон с препаратом Октреотид-депо держите строго вертикально. Легко постукивая по флакону, добейтесь, чтобы весь лиофилизат находился на дне флакона.

Вскройте упаковку со шприцом присоедините к шприцу иглу размером 1.2 ммх 50 мм для забора растворителя. Вскройте ампулу с растворителем и наберите в шприц все содержимое ампулы с растворителем, установите шприц на дозу 2.0 мл. Снимите пластиковую крышечку с флакона, содержащего лиофилизат. Продезинфицируйте резиновую пробку флакона спиртовым тампоном. Введите иглу во флакон с лиофилизатом через центр резиновой пробки и осторожно введите растворитель по внутренней стенке флакона, не касаясь иглой содержимого флакона.

Выньте шприц из флакона. Флакон должен оставаться неподвижным до полного пропитывания растворителем лиофилизата и образования суспензии (примерно на 3-5 мин). После чего, не переворачивая флакон, следует проверить наличие сухого лиофилизата у стенок и дна флакона. При обнаружении сухих остатков лиофилизата оставляют флакон до полного пропитывания.

После того, как Вы убедились в отсутствии остатков сухого лиофилизата, содержимое флакона следует осторожно перемешать круговыми движениями в течение 30-60 секунд до образования однородной суспензии. Не переворачивайте и не встряхивайте флакон, это может привести к выпадению хлопьев и непригодности суспензии.

Быстро вставьте иглу через резиновую пробку во флакон. Затем срез иглы опускают вниз и, наклонив флакон под углом 45 градусов, медленно наберите в шприц суспензию полностью. Не переворачивайте флакон при наборе. Небольшое количество препарата может оставаться на стенках и дне флакона. Расход на остаток на стенках и дне флакона учитывается.

Сразу после набора суспензии замените иглу с розовым павильоном на иглу с зеленым павильоном (0.8 х 40 мм), аккуратно переверните шприц и удалите из шприца воздух.

Суспензию препарата Октреотид-депо следует вводить немедленно после приготовления. Суспензия препарата Октреотид-депо не должна смешиваться ни с каким другим лекарственным средством в одном шприце.

При помощи спиртового тампона продезинфицируйте место инъекции. Введите иглу глубоко в ягодичную мышцу, затем слегка оттяните поршень шприца назад, чтобы убедиться в том, что нет повреждений сосуда. Введите суспензию внутримышечно медленно с постоянным нажимом на поршень шприца.

При попадании в кровеносный сосуд следует поменять место инъекции и иглу. При закупоривании иглы, заменяют ее другой иглой такого же диаметра.

При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать.

Повышенная чувствительность к луразидону; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) и с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином), рифампицином, зверобоем продырявленным; возраст до 18 лет.

• повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.

C осторожностью: следует назначать препарат при холелитиазе, сахарном диабете, при беременности и в период лактации.

Со стороны системы кроветворения: редко - эозинофилия, частота неизвестна - лейкопения, нейтропения, анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, нечасто - снижение аппетита, повышение концентрации глюкозы в крови, гипонатриемия.

Со стороны психики: часто - бессонница, ажитация, беспокойство, тревожность, нечасто - кошмарные сновидения, кататония, частота неизвестна - суицидальное поведение, паническая атака, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия, сонливость, часто - паркинсонизм, головокружение, дистония, дискинезия, нечасто - летаргия, дизартрия, поздняя дискинезия, редко - злокачественный нейролептический синдром, частота неизвестна - судороги.

Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрения, частота неизвестна - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, «приливы», частота неизвестна - стенокардия, AV блокада I степени, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, гиперсаливация, сухость во рту, боль в верхней части живота, ощущение дискомфорта в желудке, нечасто - метеоризм, частота неизвестна - диарея, дисфагия, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение уровня АЛТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - гипергидроз, частота неизвестна - сыпь, зуд, ангионевротический отек, синдром Стивенса- Джонсона.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная ригидность, повышение концентрации креатинфосфокиназы в крови, нечасто - скованность в суставах, миалгия, боль в шее, боль в спине, редко - рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации креатинина в крови, нечасто - дизурия, частота неизвестна - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - увеличение концентрации пролактина в крови, частота неизвестна - увеличение молочной железы, боль в молочной железе, галакторея, эректильная дисфункция, аменорея, дисменорея.

Общие реакции: часто - усталость, нечасто - назофарингит, нарушение походки.

Местные реакции: при в/м введении Октреотида-депо возможны боль, реже припухлость и высыпания в месте инъекции (как правило, слабо выражены, непродолжительны).

Со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, спастические боли в животе, вздутие живота, избыточное газообразование, жидкий стул, диарея, стеаторея. Хотя выделение жира с калом может возрастать, на сегодняшний день нет доказательств того, что длительное лечение октреотидом может приводить к развитию дефицита некоторых питательных компонентов вследствие нарушения всасывания (мальабсорбция). В редких случаях могут отмечаться явления, напоминающие острую кишечную непроходимость: прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, напряжение брюшной стенки. Длительное использование Октреотида-депо может приводить к образованию камней в желчном пузыре.

Со стороны поджелудочной железы: сообщалось о редких случаях острого панкреатита, развившегося в первые часы или дни применения октреотида. При длительном применении отмечались случаи панкреатита, связанного с холелитиазом.

Со стороны печени: имеются отдельные сообщения о развитии нарушений функции печени (острый гепатит без холестаза с нормализацией показателей трансаминаз после отмены октреотида); медленное развитие гипербилирубинемии, сопровождающееся повышением показателей ЩФ, ГГТ и, в меньшей степени, других трансаминаз.

Со стороны обмена веществ: поскольку Октреотид-депо оказывает подавляющее влияние на образование ГР, глюкагона и инсулина, он может влиять на обмен глюкозы. Возможно снижение толерантности к глюкозе после приема пищи. При длительном применении Октреотида п/к в некоторых случаях может развиться стойкая гипергликемия. Наблюдались также состояния гипогликемии.

Прочие: в редких случаях сообщалось о временном выпадении волос после введения октреотида, возникновении брадикардии, тахикардии, одышки, кожной сыпи, анафилаксии. Имеются отдельные сообщения о развитии реакций гиперчувствительности.

Антипсихотическое средство, селективный антагонист допаминовых и моноаминовых рецепторов, обладает высоким сродством к допаминовым D₂- и серотониновым 5-НТ_2А- и 5-НТ₇- рецепторам (К_i = 0.994, 0.47 и 0.495 нМ соответственно). Луразидон также блокирует α_2C- и α_2А-адренорецепторы (степень сродства 10.8 и 40.7 нМ соответственно), является частичным агонистом серотониновых 5-НТ_1А-рецепторов со степенью сродства 6.38 нМ. Луразидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами.

Механизм действия второстепенного активного метаболита луразидона ID-14283, такой же как и у луразидона. По данным позитронно-эмиссионной томографии применение луразидона в диапазоне доз от 9 до 74 мг (от 10 до 80 мг луразидона гидрохлорида) у здоровых добровольцев привело к дозозависимому уменьшению связывания ¹¹С-раклоприда, лиганда допаминовых D₂-/_D3-рецепторов, в хвостатом ядре, скорлупе и вентральном стриатуме.

Препарат Октреотид-депо представляет собой лекарственную форму октреотида длительного действия для внутримышечного введения, обеспечивающую поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в крови в течение 4-х недель. Октреотид является средством патогенетической терапии при опухолях, активно экспрессирующих рецепторы к соматостатину. Октреотид - синтетический октапептид, являющийся производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастро - энтеро - панкреатической эндокринной системе.

У здоровых лиц октреотид, подобно соматостатину, подавляет секрецию ГР, вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией; секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системы, вызываемую приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином; секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином. Подавляющее действие на секрецию ГР у октреотида, в отличие от соматостатина, выражено в значительно большей степени, чем на секрецию инсулина. Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи.

У больных акромегалией введение депо-формы октреотида обеспечивает в подавляющем большинстве случаев стойкое снижение концентрации ГР и нормализацию концентрации инсулиноподобного фактора роста 1/ соматомедина С (ИФР-1).

У большинства больных акромегалией депо-форма октреотида существенно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, усталость, боли в костях и суставах, периферическая нейропатия. Сообщалось, что лечение депо-формой октреотида отдельных больных с аденомами гипофиза, секретирующими ГР, приводило к уменьшению размеров опухоли.

При секретирующих эндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы применение депо-формы октреотида обеспечивает постоянный контроль основных симптомов этих заболеваний.

Депо-форма октреотида в дозе 30 мг каждые 4 недели замедляет рост опухоли у пациентов с секретирующими и несекретирующими распространенными (метастатическими) нейроэндокринными опухолями тощей, подвздошной, слепой,
восходящей ободочной, поперечной ободочной кишки и червеобразного отростка, или метастазами нейроэндокринных опухолей без первично выявленного очага. Препарат был эффективен в увеличении времени до прогрессирования, как для секретирующих, так и для несекретирующих нейроэндокринных опухолей.

При карциноидных опухолях применение октреотида может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания, в первую очередь, таких как приливы и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение октреотида приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. По данным компьютерной томографии у некоторых больных происходит замедление или остановка прогрессирования опухоли, и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме.

При глюкагономах применение октреотида в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующей мигрирующей сыпи, которая характерна для данного состояния. Октреотид не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на выраженность сахарного диабета, часто наблюдающегося при глюкагономах, и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах. У больных, страдающих диареей, октреотид вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.

При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона октреотид, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами Нг-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонного насоса, может снизить образование соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в т.ч. и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью, в т.ч. приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме.У больных с инсулиномами октреотид уменьшает концентрацию иммунореактивного инсулина в крови. У больных с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения концентрации инсулина в крови.

У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста(соматолибериномами), октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого ГР. В дальнейшем возможно уменьшение размеров гипофиза, который до начала лечения был увеличен.

У больных гормонорезистентным раком предстательной железы (ГРРПЖ) увеличивается пул нейроэндокринных клеток, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, афинные к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что определяет чувствительность опухоли к октреотиду. Применение препарата Октреотид-депо в комплексе с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозная или хирургическая кастрация) у больных ГРРПЖ восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и приводит к снижению простатического специфического антигена (ПСА) более чем у 50% пациентов.

У больных ГРРПЖ с метастазами в кости данная терапия сопровождается выраженным и длительным обезболивающим эффектом. При этом у всех больных, ответивших на комбинированную терапию с препаратом Октреотид-депо, существенно улучшается качество жизни и медиана безрецидивной выживаемости.

После приема внутрь время достижения С_max в крови составляет от 1 до 3 ч. После приема луразидона с пищей средняя С_max и AUC увеличивались в 2-3 и 1/5-2 раза соответственно, по сравнению со значениями после приема луразидона натощак.

После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся V_d составлял приблизительно 6000 л. Связывание луразидона с белками плазмы высокое - 99%.

Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента системы CYP3А4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-дезалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление. Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух не активных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). Активный метаболит ID-14283 метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4.
Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метаболита ID-14283 на допаминовые и серотониновые рецепторы.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Также исследования in vitro показали, что луразидон является ингибитором Р-гликопротеина, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1).

T_1/2 составляет около 20-40 ч. После приема внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67% выводится кишечником и около 19% - почками. Моча содержит, главным образом, метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.

Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. C_ss луразидона достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.
Данные о фармакокинетике луразидона у здоровых добровольцев пожилого возраста (≥65 лет) ограничены. Согласно полученным результатам концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична его концентрации в плазме добровольцев более молодого возраста (младше 65 лет). Однако можно ожидать повышения концентрации луразидона в плазме пациентов пожилого возраста при нарушении функции почек или печени.

У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пыо), средней (класс В по классификации Чайлд-Пыо) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1.5; 1.7 и 3 раза соответственно.

У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1.5, 1.9 и 2.0 раза соответственно.

Отмечалось, что у здоровых добровольцев монголоидной расы значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с добровольцами европеоидной расы.

Данные о применении луразидона у беременных женщин ограничены. Исследований на животных недостаточно для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона и плода, роды и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека не известен.

Луразидон не следует применять при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

В случае приема женщиной антипсихотических препаратов, включая луразидон, в III триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной степени тяжести. Отмечались ажитация, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тремор, сонливость, респираторные нарушения или нарушения процесса кормления. Поэтому в подобных случаях необходимо осуществлять тщательное наблюдение за новорожденными.

В экспериментальных исследованиях показано, что луразидон выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Данные о выделении с грудным молоком у человека отсутствуют. Применение луразидона у кормящих женщин возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск осложнений для ребенка.

Опыт применения Октреотида-депо при беременности и в период грудного вскармливания отсутствует.

Поэтому при беременности препарат следует назначать только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется кормление грудью при применении препарата в период лактации.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

При лечении антипсихотическими препаратами улучшение клинического состояния пациента следует ожидать в сроки от нескольких дней до нескольких недель. Необходим надлежащий контроль за состоянием пациента в течение этого периода.

Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом. Имеются сообщения о подобных случаях в начале терапии или при замене антипсихотического препарата. Поэтому лекарственная антипсихотическая терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при применении антипсихотических препаратов у пациентов с болезнью Паркинсона, т.к. у данной группы пациентов повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам, и повышен риск обострения симптомов паркинсонизма. Луразидон можно применять у пациентов с болезнью Паркинсона только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для пациента.

Препараты, обладающие свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, могут вызывать нежелательные экстрапирамидные расстройства, включая ригидность, тремор, маскоподобное лицо, дистонию, слюнотечение, нарушение осанки и походки. По данным плацебо контролируемых клинических исследований у взрослых пациентов с шизофренией прием луразидона сопровождался увеличением частоты развития экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.

Препараты со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмичными непроизвольными движениями, особенно языка и/или лица. При появлении симптомов поздней дискинезии следует принять решение о целесообразности отмены всех антипсихотических препаратов, в т.ч. луразидона.

Необходима осторожность при применении луразидона у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлиненным интервалом QT у ближайших родственников, гипокалиемией, а также при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT.

Луразидон может вызывать развитие сонливости, ортостатической гипотензии, двигательной и сенсорной нестабильности, которые могут привести к падению, и, как следствие, переломам или другим травмам. У пациентов с заболеваниями, состояниями или лекарственной терапией, которые могут усугубить эти нежелательные лекарственные реакции, перед началом антипсихотической терапии следует провести оценку риска падения, и, повторно, у пациентов, длительно получающих нейролептики.

С осторожностью применять у пациентов с судорогами в анамнезе или при других состояниях, которые потенциально снижают порог судорожной активности.

Сообщалось о случаях развития ЗНС, характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью автономных функций, нарушением сознания и повышением активности КФК в крови при применении антипсихотических препаратов, в т.ч. луразидона. Кроме того, возможно развитие миоглобинурии (рабдомиолиза) и острой почечной недостаточности. В таких случаях необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая луразидон.

Лечение антидепрессантами может увеличивать риск развития маниакального или гипоманиакального эпизода, особенно у пациентов с биполярным расстройством.

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон. арипипразол и оланзапин, наблюдалось приблизительно 3-х кратное увеличение риска цереброваскулярных нежелательных реакций, механизм которого неизвестен. Нельзя исключить повышение риска цереброваскулярных нарушений и для других антипсихотических препаратов или других групп пациентов. Луразидон следует применять с осторожностью у пожилых пациентов с деменцией, имеющих факторы риска инсульта.

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, следует выявить все возможные факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений до и во время лечения луразидоном, и предпринять профилактические меры.

Луразидон увеличивает концентрацию пролактина, так как является антагонистом допаминовых D₂-рецепторов.

При приеме атипичных антипсихотических препаратов наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется контролировать массу тела.

По данным клинических исследований применение луразидона в редких случаях сопровождалось развитием нежелательных реакций, связанных с изменением концентрации глюкозы, например, гипергликемии. Рекомендуется надлежащий клинический контроль при лечении луразидоном пациентов с сахарным диабетом и факторами риска развития сахарного диабета.

Возможно развитие ортостатической гипотензии из-за наличия у луразидона свойств антагониста α₁-адренорецепторов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за симптомами ортостатической гипотензии у пациентов с риском снижения АД.

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов со средней, тяжелой и терминальной почечной недостаточностью. Нет данных по применению луразидона у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, поэтому луразидон можно применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск. Лечение луразидоном пациентов с терминальной почечной недостаточностью необходимо проводить под надлежащим контролем состояния пациента.

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью). Обязателен надлежащий контроль за состоянием пациента при применении луразидона у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Луразидон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить об опасности управления транспортными средствами и работы с механизмами в тех случаях, когда нет убедительных доказательств отсутствия побочных реакций у каждого конкретного пациента.

При опухолях гипофиза, секретирующих ГР, необходимо тщательное наблюдение за больными, т.к. возможно увеличение размеров опухолей с развитием таких серьезных осложнений, как сужение полей зрения. В этих случаях следует рассмотреть необходимость применения других методов лечения.

У 15-30% больных, получающих Октреотид п/к в течение длительного времени, возможно появление камней в желчном пузыре. Распространенность в общей популяции (возраст 40-60 лет) составляет 5-20%. Опыт длительного лечения Октреотидом пролонгированного действия больных акромегалией и опухолями ЖКТ и поджелудочной железы свидетельствует о том, что Октреотид пролонгированного действия, в сравнении с Октреотидом короткого действия, не приводит к повышению частоты образования камней желчного пузыря. Тем не менее, рекомендуется проведение УЗИ желчного пузыря перед началом лечения Октреотидом-депо и примерно каждые 6 мес в процессе лечения. Камни в желчном пузыре, если все-таки они обнаруживаются, как правило, бессимптомные. При наличии клинической симптоматики показано консервативное лечение (например, применение препаратов желчных кислот) или оперативное вмешательство.

У больных сахарным диабетом 1 типа Октреотид-депо может влиять на обмен глюкозы и, следовательно, снижать потребность во вводимом инсулине. Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и пациентов без сопутствующего нарушения углеводного обмена п/к инъекции Октреотида могут приводить к постпрандиальной гликемии. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови и в случае необходимости корригировать гипогликемическую терапию.

У больных с инсулиномами на фоне лечения октреотидом может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии (это связано с более выраженным подавляющим влиянием на секрецию ГР и глюкагона, чем на секрецию инсулина, а также с меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина). Показано систематическое наблюдение за этими больными.

До назначения октреотида больные должны пройти исходное УЗИ желчного пузыря. Во время лечения Октреотидом-депо следует проводить повторные УЗИ желчного пузыря, предпочтительно, с интервалами 6-12 мес.

Если камни желчного пузыря обнаружены еще до начала лечения, необходимо оценить потенциальные преимущества терапии Октреотидом-депо по сравнению с возможным риском, связанным с наличием желчных камней.

В настоящее время не имеется каких-либо свидетельств того, что Октреотид-депо неблагоприятно влияет на течение или прогноз уже имеющейся желчнокаменной болезни.

Ведение больных, у которых камни желчного пузыря образуются в процессе лечения Октреотидом-депо

а) Бессимптомные камни желчного пузыря. Применение Октреотида-депо можно прекратить или продолжить - в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае не требуется никаких других мер, кроме продолжения проведения осмотров, сделав их, при необходимости, более частыми.

б) Камни желчного пузыря с клинической симптоматикой. Применение Октреотида-депо можно прекратить или продолжить в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае больного следует лечить так же, как и в других случаях желчнокаменной болезни с клиническими проявлениями. Медикаментозное лечение включает применение комбинаций препаратов желчных кислот (например, хенодезоксихолевая кислота в дозе 7.5 мг/кг/сут в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой в той же дозе) под ультразвуковым контролем - до полного исчезновения камней.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В настоящее время не имеется данных о влиянии Октреотида-депо на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.

Луразидон действует преимущественно на ЦНС, необходимо соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия, а также с этанолом.

Необходима осторожность при одновременном применении луразидона с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол), некоторыми антигистаминными препаратами, некоторыми другими антипсихотическими препаратами и некоторыми противомалярийными препаратами (например, мефлохином).

Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3A4 и может повышать концентрацию луразидона в крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения луразидоном.

Фармакодинамический эффект луразидона и его активного метаболита ID-14283 опосредован взаимодействием с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Луразидон и его активный метаболит ID-14283 метаболизируются, главным образом, с участием изофермента CYP3A4.

Противопоказано применение луразидона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом). Одновременное применение луразидона с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом, приводит к 9- и 6-кратному увеличению воздействия луразидона и его активного метаболита ID-14283 соответственно.

Одновременное применение луразидона с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом) может увеличивать экспозицию луразидона. Предполагается, что при одновременном применении, умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к 2-5 кратному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4. Одновременное применение луразидона с дилтиаземом (лекарственной формы с замедленным высвобождением), умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, приводит к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2.2 и 2.4 раза соответственно. Назначение дилтиазема в лекарственной форме с быстрым высвобождением может привести к более выраженному повышению экспозиции луразидона.

Противопоказано одновременное применение луразидона с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, зверобоем продырявленным. Одновременное применение луразидона с сильным индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, приводит к 6-кратному снижению экспозиции луразидона.

Применение луразидона в комбинации со слабыми (например, армодафинилом, ампренавиром, апрепитантом, преднизолоном, руфинамидом) или умеренными (например, бозентаном, эфавирензом, этравирином, модафинилом, нафциллином) индукторами изофермента CYP3A4, предположительно, может привести менее чем к 2-кратному уменьшению экспозиции луразидона, во время применения и в течение до 2 недель после прекращения приема индукторов изофермента CYP3A4. При совместном применении со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 необходимо тщательно контролировать эффективность луразидона и корректировать дозу в случае необходимости.


Луразидон является субстратом Р-гликопротеина и BCRP (белка резистентности рака молочной железы) invitro, но значимость данного свойства invivoне установлена. Одновременное применение луразидона с ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP может увеличивать экспозицию луразидона.

Одновременный прием луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом изофермента CYP3A4, приводит к повышению экспозиции мидазолама менее чем в 1.5 раза. Рекомендуется надлежащее наблюдение при совместном применении луразидона и субстратов изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим диапазоном (например, астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида, хинидина, бепридила или алкалоидов спорыньи [эрготамина, дигидроэрготамина]).

Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования Р-гликопротеина в кишечнике. Одновременное применение субстрата Р-гликопротеина дабигатрана этексилата может привести к повышению концентрации дабигатрана в крови.

Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера BCRP, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования BCRPв кишечнике. Одновременное применение луразидона с субстратами BCRP может привести к увеличению концентрации этих субстратов в крови.

Октреотид уменьшает всасывание из кишечника циклоспорина и замедляет всасывание циметидина.

При одновременном применении октреотида и бромокриптина биодоступность последнего повышается.

Имеются литературные данные о том, что аналоги соматостатина могут уменьшать метаболический клиренс веществ, метаболизирующихся изоферментами цитохрома Р450, что может быть вызвано супрессией ГР. Поскольку невозможно исключить подобные эффекты октреотида, препараты, метаболизирующиеся изоферментами системы цитохрома Р450 и имеющие узкий терапевтический диапазон (хинидин и терфенадин), следует назначать с осторожностью.

В настоящее время о случаях передозировки препарата Октреотид-депо не сообщалось.