Латуда и Себиво

Лечение шизофрении; в качестве монотерапии при больших депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа (биполярная депрессия); в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты при больших депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа (биполярная депрессия).

Принимают внутрь 1 раз/сут во время еды.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы лечения, клинической ситуации.

Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 600 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи.

У пациентов с КК <50 мл/мин необходимо увеличивать интервал между приемами препарата в зависимости от КК.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, необходим прием телбивудина после проведения сеанса гемодиализа.

Повышенная чувствительность к луразидону; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) и с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином), рифампицином, зверобоем продырявленным; возраст до 18 лет.

Применение телбивудина в дозе 600 мг/сут вместе с пегилированным интерфероном альфа-2а (180 мкг 1 раз/нед.) и интерфероном альфа; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к телбивудину.

Со стороны системы кроветворения: редко - эозинофилия, частота неизвестна - лейкопения, нейтропения, анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, нечасто - снижение аппетита, повышение концентрации глюкозы в крови, гипонатриемия.

Со стороны психики: часто - бессонница, ажитация, беспокойство, тревожность, нечасто - кошмарные сновидения, кататония, частота неизвестна - суицидальное поведение, паническая атака, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия, сонливость, часто - паркинсонизм, головокружение, дистония, дискинезия, нечасто - летаргия, дизартрия, поздняя дискинезия, редко - злокачественный нейролептический синдром, частота неизвестна - судороги.

Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрения, частота неизвестна - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, «приливы», частота неизвестна - стенокардия, AV блокада I степени, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, гиперсаливация, сухость во рту, боль в верхней части живота, ощущение дискомфорта в желудке, нечасто - метеоризм, частота неизвестна - диарея, дисфагия, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение уровня АЛТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - гипергидроз, частота неизвестна - сыпь, зуд, ангионевротический отек, синдром Стивенса- Джонсона.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная ригидность, повышение концентрации креатинфосфокиназы в крови, нечасто - скованность в суставах, миалгия, боль в шее, боль в спине, редко - рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации креатинина в крови, нечасто - дизурия, частота неизвестна - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - увеличение концентрации пролактина в крови, частота неизвестна - увеличение молочной железы, боль в молочной железе, галакторея, эректильная дисфункция, аменорея, дисменорея.

Общие реакции: часто - усталость, нечасто - назофарингит, нарушение походки.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - слабое головокружение (1.5%), головная боль; нечасто - периферическая невропатия, дисгевзия, гипестезия, парестезия, ишиас.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение уровня амилазы в крови, диарея, повышение уровня липазы, тошнота, боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение уровня АЛТ; иногда - повышение уровня АСТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - повышение уровня КФК в крови; иногда - миопатия, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, мышечные спазмы, боль в шее, боль в боку.

Общие нарушения: часто - повышенная утомляемость слабой степени; иногда - утомляемость умеренной степени, дискомфорт.

У некоторых пациентов, прекративших лечение телбивудином, отмечались тяжелые случаи обострения гепатита В. Данных о лечении обострений гепатита В после прекращения терапии телбивудином нет.

Антипсихотическое средство, селективный антагонист допаминовых и моноаминовых рецепторов, обладает высоким сродством к допаминовым D₂- и серотониновым 5-НТ_2А- и 5-НТ₇- рецепторам (К_i = 0.994, 0.47 и 0.495 нМ соответственно). Луразидон также блокирует α_2C- и α_2А-адренорецепторы (степень сродства 10.8 и 40.7 нМ соответственно), является частичным агонистом серотониновых 5-НТ_1А-рецепторов со степенью сродства 6.38 нМ. Луразидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами.

Механизм действия второстепенного активного метаболита луразидона ID-14283, такой же как и у луразидона. По данным позитронно-эмиссионной томографии применение луразидона в диапазоне доз от 9 до 74 мг (от 10 до 80 мг луразидона гидрохлорида) у здоровых добровольцев привело к дозозависимому уменьшению связывания ¹¹С-раклоприда, лиганда допаминовых D₂-/_D3-рецепторов, в хвостатом ядре, скорлупе и вентральном стриатуме.

Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, синтетический аналог тимидина. Блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Телбивудин эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы трифосфата, имеющего период полувыведения в клетке 14 ч. Телбивудин-5'-трифосфат конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) вируса гепатита В, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом - тимидин-5'-трифосфатом. Включение телбивудина-5'-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В. Телбивудин более выражено ингибирует синтез второй (50%-ная эффективная концентрация [ЕС50]=0.12-0.24 мкмоль) молекулярной цепочки вируса гепатита В, чем первой (ЕС50=0.4-1.3 мкмоль). Телбивудин-5'фосфат в концентрациях до 100 мкмоль не ингибировал ДНК-полимеразу (α, β или γ) клеток человека. Телбивудин в концентрациях до 10 мкмоль не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК и не увеличивал образование молочной кислоты в организме человека.

Телбивудин обладает специфической антивирусной активностью против вируса гепатита В. Не эффективен в отношении других РНК и ДНК вирусов, включая ВИЧ.

При применении телбивудина в течение 104 недель у HBeAg-позитивных пациентов развитие терапевтического ответа (ДНК ВГВ <5 log₁₀ копий/мл, нормализация активности АЛТ и исчезновение HBeAg) отмечалось в 63% случаев, среднее снижение содержания ДНК ВГВ составляло 5.74 log₁₀ копий/мл, нормализация активности АЛТ наблюдалась у 70% пациентов, ДНК ВГВ не определялось (полимеразная цепная реакция) у 56% больных.

У HBeAg -негативных пациентов в течение 104 недель на фоне терапии телбивудином развитие терапевтического ответа (ДНК ВГВ <5 log₁₀ копий/мл, нормализации уровня АЛТ) наблюдалось в 78% случаев, среднее снижение содержания ДНК ВГВ составляло 5 log₁₀ копий/мл, нормализация активности АЛТ наблюдалась у 78% пациентов, ДНК ВГВ не определялось (ПЦР-реакция) у 82% больных.

По данным биопсии на 52 неделе лечения было выявлено снижение выраженности воспаления у 71% больных и улучшение уже имеющихся признаков фиброза по шкале Ishak у 42% больных.

Снижение содержания ДНК ВГВ ниже порога чувствительности (менее 300 копий/мл) при применении телбивудина в дозе 600 мг/сут в течение 104 недель отмечалось у 56.0% HBeAg-позитивных и у 82% HBeAg- негативных пациентов.

В течение данного периода, среди HBeAg-позитивных пациентов, исчезновение HBeAg и HBeAg-сероконверсия отмечались у 35% и 30% больных соответственно.

Применение телбивудина у HBeAg-позитивных пациентов с высокой активностью АЛТ (превышение ВГН более, чем в 2 раза), которые являлись наиболее подходящим контингентом пациентов для лечения интерферонами, показало существенно более высокую пропорцию пациентов, достигших сероконверсии к 104 неделе (36%) , которая сохранялась у большинства пациентов на протяжении 52 недель после отмены терапии.

Для пациентов, у которых концентрация ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови снижается до неопределяемого уровня к 24 неделе лечения препаратом, более характерно развитие сероконверсии HBeAg в анти-НВе, сохранение неопределяемой концентрации ДНК вируса гепатита В, нормального значения уровня АЛТ с минимальным риском развития резистентности в течение 1 года.

Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10 000 мкмоль и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксического действия и не вызывал изменения интервала QT или каких-либо других параметров ЭКГ.

Вирус гепатита В, устойчивый к противовирусной терапии

Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к ламивудину. In vitro телбивудин активен в отношении M204V (одиночная мутация) ламивудин-резистентного штамма вируса гепатита В, однако не проявляет активности в отношении ламивудин-резистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) вируса гепатита В.

Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к адефовиру. In vitro телбивудин проявляет активность в отношении N236T адефовир-резистентного штамма вируса гепатита В.

Клиническая резистентность к телбивудину, ассоциированная с YMDD мутацией вируса гепатита В (M204V), была незначительной. При лечении телбивудином не выявлялось образования L180M/M204V штаммов, а также ранее неизвестных или специфичных телбивудин-резистентных мутационных штаммов.

После приема внутрь время достижения С_max в крови составляет от 1 до 3 ч. После приема луразидона с пищей средняя С_max и AUC увеличивались в 2-3 и 1/5-2 раза соответственно, по сравнению со значениями после приема луразидона натощак.

После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся V_d составлял приблизительно 6000 л. Связывание луразидона с белками плазмы высокое - 99%.

Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента системы CYP3А4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-дезалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление. Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух не активных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). Активный метаболит ID-14283 метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4.
Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метаболита ID-14283 на допаминовые и серотониновые рецепторы.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Также исследования in vitro показали, что луразидон является ингибитором Р-гликопротеина, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1).

T_1/2 составляет около 20-40 ч. После приема внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67% выводится кишечником и около 19% - почками. Моча содержит, главным образом, метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.

Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. C_ss луразидона достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.
Данные о фармакокинетике луразидона у здоровых добровольцев пожилого возраста (≥65 лет) ограничены. Согласно полученным результатам концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична его концентрации в плазме добровольцев более молодого возраста (младше 65 лет). Однако можно ожидать повышения концентрации луразидона в плазме пациентов пожилого возраста при нарушении функции почек или печени.

У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пыо), средней (класс В по классификации Чайлд-Пыо) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1.5; 1.7 и 3 раза соответственно.

У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1.5, 1.9 и 2.0 раза соответственно.

Отмечалось, что у здоровых добровольцев монголоидной расы значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с добровольцами европеоидной расы.

После приема препарата внутрь в дозе 600 мг C_max телбивудина в плазме крови у здоровых добровольцев составляла 3.69±1.25 мкг/мл и достигалась через 1-4 ч (в среднем через 2 ч). AUC составляла 26.1±7.2 мкг/ч/мл. С_min составляла 0.2-0.3 мкг/мл.

При применении 1 раз/сут равновесное состояние достигается через 5-7 дней с кумуляцией приблизительно в 1.5 раза и предполагаемым T_1/2 15 ч. Абсорбция телбивудина и системное воздействие на организм не менялись при однократном приеме в дозе 600 мг вместе с пищей.

Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3.3%). Кажущийся V_d телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях. Телбивудин распределяется в равной степени между плазмой крови и внутриклеточной жидкостью.

Не было выявлено метаболитов телбивудина при применении ¹⁴С-телбивудина у человека.

Телбивудин не является субстратом, ингибитором, или индуктором ферментной системы цитохрома Р450.

После достижения C_max снижение концентрации телбивудина в плазме происходит биэкспоненциально с T_1/2 в конечной фазе 40-49 ч.

Телбивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг приблизительно 42% дозы появляется в моче в течение 7 дней.

У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (КК ≤ 50 мл/мин) наблюдается повышение биодоступности и снижение общего клиренса телбивудина. Гемодиализ (до 4 ч) уменьшает системное воздействие телбивудина приблизительно на 23%.

Данные о применении луразидона у беременных женщин ограничены. Исследований на животных недостаточно для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона и плода, роды и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека не известен.

Луразидон не следует применять при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

В случае приема женщиной антипсихотических препаратов, включая луразидон, в III триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной степени тяжести. Отмечались ажитация, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тремор, сонливость, респираторные нарушения или нарушения процесса кормления. Поэтому в подобных случаях необходимо осуществлять тщательное наблюдение за новорожденными.

В экспериментальных исследованиях показано, что луразидон выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Данные о выделении с грудным молоком у человека отсутствуют. Применение луразидона у кормящих женщин возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск осложнений для ребенка.

Клинических данных о применении телбивудина у беременных женщин нет. Телбивудин можно применять при беременности, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о влиянии телбивудина на передачу вируса гепатита В от матери плоду отсутствуют. Следует принять меры для предотвращения неонатального инфицирования вирусом гепатита В.

Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. При необходимости применения телбивудина в период лактации следует отказаться от грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

При лечении антипсихотическими препаратами улучшение клинического состояния пациента следует ожидать в сроки от нескольких дней до нескольких недель. Необходим надлежащий контроль за состоянием пациента в течение этого периода.

Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом. Имеются сообщения о подобных случаях в начале терапии или при замене антипсихотического препарата. Поэтому лекарственная антипсихотическая терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при применении антипсихотических препаратов у пациентов с болезнью Паркинсона, т.к. у данной группы пациентов повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам, и повышен риск обострения симптомов паркинсонизма. Луразидон можно применять у пациентов с болезнью Паркинсона только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для пациента.

Препараты, обладающие свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, могут вызывать нежелательные экстрапирамидные расстройства, включая ригидность, тремор, маскоподобное лицо, дистонию, слюнотечение, нарушение осанки и походки. По данным плацебо контролируемых клинических исследований у взрослых пациентов с шизофренией прием луразидона сопровождался увеличением частоты развития экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.

Препараты со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмичными непроизвольными движениями, особенно языка и/или лица. При появлении симптомов поздней дискинезии следует принять решение о целесообразности отмены всех антипсихотических препаратов, в т.ч. луразидона.

Необходима осторожность при применении луразидона у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлиненным интервалом QT у ближайших родственников, гипокалиемией, а также при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT.

Луразидон может вызывать развитие сонливости, ортостатической гипотензии, двигательной и сенсорной нестабильности, которые могут привести к падению, и, как следствие, переломам или другим травмам. У пациентов с заболеваниями, состояниями или лекарственной терапией, которые могут усугубить эти нежелательные лекарственные реакции, перед началом антипсихотической терапии следует провести оценку риска падения, и, повторно, у пациентов, длительно получающих нейролептики.

С осторожностью применять у пациентов с судорогами в анамнезе или при других состояниях, которые потенциально снижают порог судорожной активности.

Сообщалось о случаях развития ЗНС, характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью автономных функций, нарушением сознания и повышением активности КФК в крови при применении антипсихотических препаратов, в т.ч. луразидона. Кроме того, возможно развитие миоглобинурии (рабдомиолиза) и острой почечной недостаточности. В таких случаях необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая луразидон.

Лечение антидепрессантами может увеличивать риск развития маниакального или гипоманиакального эпизода, особенно у пациентов с биполярным расстройством.

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон. арипипразол и оланзапин, наблюдалось приблизительно 3-х кратное увеличение риска цереброваскулярных нежелательных реакций, механизм которого неизвестен. Нельзя исключить повышение риска цереброваскулярных нарушений и для других антипсихотических препаратов или других групп пациентов. Луразидон следует применять с осторожностью у пожилых пациентов с деменцией, имеющих факторы риска инсульта.

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, следует выявить все возможные факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений до и во время лечения луразидоном, и предпринять профилактические меры.

Луразидон увеличивает концентрацию пролактина, так как является антагонистом допаминовых D₂-рецепторов.

При приеме атипичных антипсихотических препаратов наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется контролировать массу тела.

По данным клинических исследований применение луразидона в редких случаях сопровождалось развитием нежелательных реакций, связанных с изменением концентрации глюкозы, например, гипергликемии. Рекомендуется надлежащий клинический контроль при лечении луразидоном пациентов с сахарным диабетом и факторами риска развития сахарного диабета.

Возможно развитие ортостатической гипотензии из-за наличия у луразидона свойств антагониста α₁-адренорецепторов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за симптомами ортостатической гипотензии у пациентов с риском снижения АД.

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов со средней, тяжелой и терминальной почечной недостаточностью. Нет данных по применению луразидона у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, поэтому луразидон можно применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск. Лечение луразидоном пациентов с терминальной почечной недостаточностью необходимо проводить под надлежащим контролем состояния пациента.

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью). Обязателен надлежащий контроль за состоянием пациента при применении луразидона у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Луразидон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить об опасности управления транспортными средствами и работы с механизмами в тех случаях, когда нет убедительных доказательств отсутствия побочных реакций у каждого конкретного пациента.

Безопасность и эффективность применения телбивудина у пациентов после трансплантации печени не установлена. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не менялись на фоне многократного применения в комбинации с циклоспорином. При необходимости проведения терапии телбивудином у пациентов после трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими влияние на функцию почек (например, циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек во время и после окончания применения телбивудина.

Достаточного клинического опыта применения телбивудина у пациентов в возрасте 65 лет и старше нет. Учитывая большую частоту снижения функции почек в связи с сопутствующими заболеваниями или одновременным применением других лекарственных препаратов у данной категории пациентов, телбивудин следует применять с осторожностью.

Исследований по применению телбивудина у пациентов с сопутствующими гепатиту В инфекциями (ВИЧ, гепатит С и гепатит D) не проводилось.

У пациентов, прекративших лечение гепатита В телбивудином, отмечались тяжелые случаи обострения гепатита В. Рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный контроль функции печени в течение, как минимум, нескольких месяцев после прекращения лечения гепатита В. При необходимости терапию гепатита В целесообразно возобновить.

К 52 неделе лечения телбивудином повышение уровня КФК (степень 3/4) отмечалось у 7.5% пациентов, получавших телбивудин, и у 3.1% пациентов, принимавших ламивудин. Средний уровень КФК был выше у пациентов, принимающих телбивудин. Однако с 53 недели лечения телбивудином увеличения уровня КФК не наблюдалось. В большинстве случаев повышение уровня КФК проходило бессимптомно. Обычно на фоне постоянной терапии телбивудином отмечалось снижение содержания КФК.

В течение нескольких недель, месяцев после начала лечения телбивудином отмечались случаи развития неосложненной миопатии (постоянная диффузная боль и напряжение в мышцах и/или мышечные слабость неясной этологии, вне зависимости от степени и времени повышения уровня КФК). Миопатия также наблюдалась при приеме других синтетических тимидиновых аналогов нуклеозидов.

Пациенты должны немедленно сообщать врачу о любых случаях развития постоянных болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости. При подтверждении миопатии лечение следует прекратить.

Луразидон действует преимущественно на ЦНС, необходимо соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия, а также с этанолом.

Необходима осторожность при одновременном применении луразидона с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол), некоторыми антигистаминными препаратами, некоторыми другими антипсихотическими препаратами и некоторыми противомалярийными препаратами (например, мефлохином).

Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3A4 и может повышать концентрацию луразидона в крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения луразидоном.

Фармакодинамический эффект луразидона и его активного метаболита ID-14283 опосредован взаимодействием с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Луразидон и его активный метаболит ID-14283 метаболизируются, главным образом, с участием изофермента CYP3A4.

Противопоказано применение луразидона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом). Одновременное применение луразидона с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом, приводит к 9- и 6-кратному увеличению воздействия луразидона и его активного метаболита ID-14283 соответственно.

Одновременное применение луразидона с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом) может увеличивать экспозицию луразидона. Предполагается, что при одновременном применении, умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к 2-5 кратному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4. Одновременное применение луразидона с дилтиаземом (лекарственной формы с замедленным высвобождением), умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, приводит к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2.2 и 2.4 раза соответственно. Назначение дилтиазема в лекарственной форме с быстрым высвобождением может привести к более выраженному повышению экспозиции луразидона.

Противопоказано одновременное применение луразидона с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, зверобоем продырявленным. Одновременное применение луразидона с сильным индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, приводит к 6-кратному снижению экспозиции луразидона.

Применение луразидона в комбинации со слабыми (например, армодафинилом, ампренавиром, апрепитантом, преднизолоном, руфинамидом) или умеренными (например, бозентаном, эфавирензом, этравирином, модафинилом, нафциллином) индукторами изофермента CYP3A4, предположительно, может привести менее чем к 2-кратному уменьшению экспозиции луразидона, во время применения и в течение до 2 недель после прекращения приема индукторов изофермента CYP3A4. При совместном применении со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 необходимо тщательно контролировать эффективность луразидона и корректировать дозу в случае необходимости.


Луразидон является субстратом Р-гликопротеина и BCRP (белка резистентности рака молочной железы) invitro, но значимость данного свойства invivoне установлена. Одновременное применение луразидона с ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP может увеличивать экспозицию луразидона.

Одновременный прием луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом изофермента CYP3A4, приводит к повышению экспозиции мидазолама менее чем в 1.5 раза. Рекомендуется надлежащее наблюдение при совместном применении луразидона и субстратов изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим диапазоном (например, астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида, хинидина, бепридила или алкалоидов спорыньи [эрготамина, дигидроэрготамина]).

Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования Р-гликопротеина в кишечнике. Одновременное применение субстрата Р-гликопротеина дабигатрана этексилата может привести к повышению концентрации дабигатрана в крови.

Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера BCRP, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования BCRPв кишечнике. Одновременное применение луразидона с субстратами BCRP может привести к увеличению концентрации этих субстратов в крови.

Телбивудин выводится в основном почками, поэтому при применении телбивудина с лекарственными препаратами, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств.

В пилотном клиническом исследовании, посвященном изучению комбинации телбивудина 600 мг/сут и пэгинтерферона альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю п/к), было отмечено повышение риска развития периферической невропатии.

Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном применении телбивудина с препаратами, вызывающими миопатию. При применении телбивудина вместе с препаратами, вызывающими миопатию, следует оценить ожидаемую пользу от терапии и потенциальный риск развития миопатии, а также обеспечить наблюдение за пациентами для своевременного выявления болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости неясной этиологии.

На фоне монотерапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами или их приема в комбинации с антиретровирусными средствами наблюдались случаи развития лактацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом.