Лебел и Натриофолин Медак

Инфекционно-воспалительные заболевания легкой и средней степени тяжести, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, обострение хронического бронхита);
• острый бактериальный синусит;
• инфекции мочевыводящих путей и почек (включая острый пиелонефрит);
• инфекции кожи и мягких тканей (нагноившиеся атеромы, абсцесс, фурункулы);
• хронический бактериальный простатит;
• интраабдоминальная инфекция (в комбинации с антибактериальными препаратами, действующими на анаэробную микрофлору);
• туберкулез (в составе комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм).

• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином);
• профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах;
• колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом).

Внутрь, до еды или в перерыве между приемами пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Взрослым пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 50 мл/мин) применять в соответствии с представленными в таблице схемами:

* Данный режим показан для лечения внебольничной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

** Данный режим показан для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных Enterococcus faecalis, Enterococcus cloacae, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и острого пиелонефрита, вызванного Escherichia coli.

*** Данный режим показан для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и острого пиелонефрита, вызванного Escherichia coli, включая случаи с сопутствующей бактериемией.

Коррекция дозы левофлоксацина у взрослых пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин)

При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется, т.к. объем метаболизма левофлоксацина в печени ограничен.

Внутривенно струйно или в виде инфузии. Не вводить интратекально.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться специальной медицинской литературой.

Назначение антидотов антагонистов фолиевой кислоты рекомендуется после применения метотрексата в дозе ≥100 мг/м² поверхности тела пациента. При этом следует иметь в виду, что динатрия фолинат применяется в тех же дозировках, что и кальция фолинат. После внутривенных инфузий высоких доз метотрексата (от 500 мг/м² до 12-15 г/м²) введение Натриофолина медак начинают, как правило, через 24 часа после окончания введения метотрексата и продолжают в течение 72 часов или до достижения концентрации метотрексата в плазме крови менее 0,5 мкмоль/л. Унифицированных рекомендаций по применению Натриофолина медак не существует. Применение Натриофолина медак в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата (МТХ) в плазме крови (см. таблицу 1 в качестве примера).

Таблица 1

Для профилактики развития ХПН проводят гидратацию (3 л/сутки) и вводятнатрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше.

У больных с кислой реакцией мочи, эксудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза Натриофолина медак и/или большая продолжительность лечения, так как выведение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедлено. При сочетании с фторурацилом Натриофолин медак вводится:

• в дозе 500 мг/м внутривенно капельно в течение 1-2 ч в сочетании с внутривенным струйным введением фторурацила в дозе 600 мг/м² через 1 ч после начала инфузии Натриофолина медак или последующей внутривенной 24 часовой инфузией фторурацида в дозе 2600 мг/м², 1 раз в неделю в течение 6 недель с интервалом между повторными курсами 2 недели.
• в дозе 200 мг/м² внутривенно медленно (не менее 3 мин) или внутривенно капельно с последующим внутривенным введением фторурацила в дозе 370мг/м² ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.
• в дозе 20 мг/м² внутривенно с последующим внутривенным введением фторурацила в дозе 425 мг/м² ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.

Натриофолин медак можно применять неразведенным в случае инъекций, либо разведенным в случае инфузий. Приготовление раствора для инфузий необходимо осуществлять при соблюдении правил асептики. Препарат можно разводить 0.9% раствором хлорида натрия.

Можно применять только чистый раствор, без видимых посторонних частиц и примесей. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

• эпилепсия;
• поражение сухожилий, связанное с приемом хинолонов в анамнезе;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к левофлоксацину, другим фторхинолонам или другим компонентам препарата в анамнезе.

С осторожностью: пожилой возраст (высокая вероятность наличия сопутствующего снижения функции почек), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

• повышенная чувствительность к динатрия фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• пернициозная анемия или другие виды анемии, обусловленные дефицитом цианокобаламина (витамина B12);
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: алкоголизм, эпилепсия, хроническая почечная недостаточность (ХПН), детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость, бессонница, тремор, беспокойство, парестезии, страх, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, двигательные расстройства, судороги.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, слуха, обоняния, вкусовой и тактильной чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, сосудистый коллапс, тахикардия, удлинение интервала QT, мерцательная аритмия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея (в т.ч. с кровью), нарушение пищеварения, снижение аппетита, боль в животе, псевдомембранозный колит; повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гепатит, дисбактериоз.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия (повышение аппетита, повышенное потоотделение, дрожь, нервозность).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость, миалгия, рабдомиолиз, разрыв сухожилий, тендинит.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны органов кроветворения: эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, геморрагии.

Аллергические реакции: зуд и гиперемия кожи, отек кожи и слизистых оболочек, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм, удушье, анафилактический шок, аллергический пневмонит, васкулит.

Прочие: фотосенсибилизация, астения, обострение порфирии, стойкая лихорадка, развитие суперинфекции.

Побочные реакции наблюдаются редко. При парентеральном введении имелись случаи гипертермии. Наблюдались отдельные случаи аллергических реакций, включая анафилактические реакции и сыпь. При применении высоких доз возможны диспепсические расстройства.

Левофлоксацин - синтетический фторхинолон широкого спектра действия. Ингибирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах чувствительных микроорганизмов.

Левофлоксацин эффективен в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов:

Аэробные грамположителъные микроорганизмы: Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (лейкотоксинсодержащие и коагулаза-отрицательные метициллин-чувствительные/умеренно чувствительные штаммы, в т.ч. метициллин-чувствительные штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. штаммы Streptococcus групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, пенициллин-чувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы Streptococcus pneumoniae, пенициллин-чувствительные/резистентные штаммы Streptococcus группы viridans).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter spp. (в т.ч. Acinetobacter baumannii), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus spp. (в т.ч. Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, ампициллин-чувствительные/резистентные штаммы Haemophilus influenzae), Helicobacter pylori, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Moraxella catarrhalis (продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria spp. (в т.ч. Neisseria meningitidis, продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы Neisseria gonorrhoeae), Pasteurella spp. (в т.ч. Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida), Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens), Salmonella spp.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veilonella spp.

Другие микроорганизмы: Bartonella spp., Chlamydia spp. (в т.ч. Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis), Legionella pneumophila, Mycobacterium spp. (в т.ч. Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis), Mycoplasma spp. (в т.ч. Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae), Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.

Устойчивые микроорганизмы

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus spp. (коагулаза-отрицательные метициллин-резистентные штаммы, в т.ч. метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Alcaligenes xylosoxidans.

Другие микроорганизмы: Mycobacterium avium.

Фолиниевая кислота является формиловым дериватом тетрагидрофолиевой кислоты и представляет собой активную форму фолиевой кислоты. Фолиниевая кислота участвует в целом ряде метаболических процессов, в том числе синтезе пуринов, синтезе пиримидиновых нуклеотидов и метаболизме аминокислот. Фолиниевая кислота используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты.

Существует биохимическое обоснование целесообразности комбинации динатрия фолината с фторурацилом: фторурацил ингибирует синтез ДНК посредством связывания с тимидилатсинтетазой. Совместное действие динатрия фолината с фторурацилом состоит в формировании стабильного трехкомпонентного комплекса, состоящего из тимидилатсинтетазы, 5-флюородеоксиуридинмонофосфата и 5,10- метилентетрагидрофолата. Это приводит к более интенсивному блоку тимидилатсинтетазы с усилением игибирования синтеза ДНК, результатом чего является повышение цитотоксичности по сравнению с таковой при монотерапии фторурацилом.

Всасывание

После перорального приема левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи мало влияет на скорость и полноту абсорбции. Биодоступность - 99%. C_max в плазме достигается через 1-2 ч и для дозы левофлоксацина 250 мг, 500 мг и 750 мг равняется 2.8 мкг/мл, 5.2 мкг/мл, 8.0 мкг/мл соответственно.

Распределение

После приема разовой или многократной дозы количество всосавшегося препарата прямо пропорционально принятой дозе. C_ss^max в плазме достигается через 48 ч. Средний V_d левофлоксацина варьирует от 74 до 112 л. Связывание с белками плазмы 30-40%. Хорошо проникает в органы и ткани: легкие, слизистую оболочку бронхов, мокроту, альвеолярные макрофаги (концентрация в тканях легких в 2-5 раз превышает концентрацию в плазме), органы мочеполовой системы, полиморфно-ядерные лейкоциты.

Метаболизм

Левофлоксацин подвергается ограниченному метаболизму в печени (окисление и/или дезацетилирование).

Выведение

Выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. T_1/2 левофлоксацина - 6-8 ч. Менее 5% принятой дозы выводится в виде десметил- и N-оксид-метаболитов. В неизмененном виде почками выводится 70% принятой внутрь дозы в течение 24 ч и 87% - за 48 ч. 4% принятой внутрь дозы выводится кишечником в течение 72 ч.

Биоэквивалентность динатрия фолината в сравнении с лицензированными препаратами кальция фолината была изучена в рамках фармакокинетических исследований и была оценена на основании соответствия фармакокинетических параметров для D- и L-фолиниевой кислот и для метаболита 5-метилтетрагидрофолиевая кислота. Исследования показали, что кальция фолинат и динатрия фолинат биоэквивалентны. Объем распределения фолиниевой кислоты не установлен. При внутривенном введении пик концентрации D/L- формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиниевой кислоты в плазме крови достигается через 10 минут.

Активный изомер, L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, в печени быстро превращается в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. Предполагается, что это превращение не связано с присутствием дегидрофолатредуктазы и происходит наиболее быстро и полно при приеме внутрь, чем при парентеральном введении. Неактивный изомер, D-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, выделяется почками в неизменном виде. Активный изомер - L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота - частично экскретируется почками, но преимущественно метаболизируется до фолиевой кислоты.

Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Противопоказан детям в возрасте до 18 лет.

С осторожностью: детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

После нормализации температуры тела рекомендуется продолжать лечение не менее 48-72 ч.

Левофлоксацин принимают не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема алюминий- или магнийсодержащих антацидов, или сукральфата, или других препаратов, содержащих кальций, железо или цинк.

Вследствие возможной фотосенсибилизации в период лечения и в течение 5 дней после окончания лечения левофлоксацином необходимо избегать солнечного и искусственного ультрафиолетового облучения. При развитии фототоксичности лечение препаратом следует прекратить.

При появлении признаков тендинита и псевдомембранозного колита левофлоксацин немедленно отменяют.

Следует иметь в виду, что у больных с поражением головного мозга в анамнезе (инсульт, тяжелая травма) возможно развитие судорог.

При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможен риск гемолитических реакций.

У больных сахарным диабетом во время лечения левофлоксацином следует тщательно следить за концентрацией глюкозы в крови.

При одновременном применении левофлоксацина и варфарина показан мониторинг протромбинового времени, международного нормализованного отношения или других антикоагуляционных тестов, а также мониторинг признаков кровотечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема левофлоксацина может нарушаться способность пациента к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Динатрия фолинат необходимо применять только под контролем врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

За исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты динатрия фолинат не следует применять одновременно с противоопухолевыми препаратами - антагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексат) с целью компенсации или уменьшения токсичности, поскольку терапевтический эффект антагонистов может быть нивелирован.

Сопутствующее применение динатрия фолината не снижает антибактериальную активность таких антагонистов фолиевой кислоты, как триметоприм и пириметамин. В режиме комбинированного назначения с фторурацилом профиль токсичности фторурацила может быть усилен или изменен динатрия фолинатом. Наиболее распространенными проявлениями в этом случае являются лейкопения, мукозиты, стоматиты и/или диарея, что может оказаться причиной ограничения дозы. При проведении терапии динатрия фолинатом и фторурацилом доза фторурацила в случае наступления токсических эффектов должна быть снижена больше, чем в случае применения фторурацила в режиме монотерапии.

При лечении случайной передозировки антагонистами фолиевой кислоты динатрия фолинат следует назначать как можно быстрее. При увеличении временного интервала между назначением антифолата (метотрексат) и началом поддержки динатрия фолинатом эффективность противодействия токсическим проявлениям падает. Для установления оптимальной дозы и продолжительности терапии динатрия фолинатом необходимо проводить мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови. Замедление выведения метотрексата может быть вызвано его задержкой в местах скопления патологических жидкостей (таких, как асцит, плевральный выпот), почечной недостаточностью, несбалансированной гидратацией, применением нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. В таких случаях может быть показано назначение динатрия фолината в более высоких дозах или пролонгированно. Динатрия фолинат не воздействует на негематологическую токсичность метотрексата, такую, как нефротоксичность, вызванную преципитацией препарата и/или его метаболитов в почках.

У пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал, фенитоин, примидон, существует риск увеличения частоты приступов из-за понижения концентрации антиэпилептических препаратов в крови. В течение терапии динатрия фолинатом и после его отмены рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, контроль концентрации антиэпилептических препаратов в плазме, а при необходимости - скорректировать их дозы.

Применение динатрия фолината при пернициозной и других мегалобластных анемиях, обусловленных дефицитом цианокобаламина (витамина В12), может привести к гематологической ремиссии с одновременным прогрессированием неврологических расстройств.

Левофлоксацин увеличивает период полувыведения циклоспорина.

Эффект левофлоксацина снижают лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника, сукральфат, алюминий- или магнийсодержащие антацидные лекарственные средства и препараты железа.

НПВП и теофиллин при одновременном применении с левофлоксацином повышают риск развития судорог у предрасположенных пациентов, а ГКС повышают риск разрыва сухожилий.

При одновременном приеме левофлоксацина с гипогликемическими препаратами возможны изменения концентрации глюкозы в крови, включая гипергликемию и гипогликемию.

Левофлоксацин усиливает антикоагулянтный эффект варфарина.

Циметидин и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию замедляют выведение левофлоксацина.

Динатрия фолинат при одновременном применении снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты.

Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона. Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

Натриофолин медак совместим с фторурацилом. С другими препаратами смешивать Натриофолин медак нельзя.

Симптомы: тошнота, эрозивные поражения слизистых оболочек ЖКТ, удлинение интервала QT, спутанность сознания, головокружение, судороги.

Лечение: промывание желудка, при необходимости - симптоматическая терапия. Специфического антидота не существует, диализ неэффективен.

Динатрия фолинат не токсичен. Даже при применении очень высоких доз признаков передозировки не наблюдается.