Лебел и Пиперациллин+Тазобактам

Инфекционно-воспалительные заболевания легкой и средней степени тяжести, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, обострение хронического бронхита);
• острый бактериальный синусит;
• инфекции мочевыводящих путей и почек (включая острый пиелонефрит);
• инфекции кожи и мягких тканей (нагноившиеся атеромы, абсцесс, фурункулы);
• хронический бактериальный простатит;
• интраабдоминальная инфекция (в комбинации с антибактериальными препаратами, действующими на анаэробную микрофлору);
• туберкулез (в составе комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм).

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой, у взрослых и детей старше 12 лет: инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры); абдоминальные инфекции (перитонит, пельвиоперитонит, холангит, эмпиема желчного пузыря, аппендицит (в т.ч. осложненный абсцессом или прободением)). инфекции мочеполовых путей, в т.ч. осложненные (пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонорея, эндометрит, вульвовагинит, послеродовой эндометрит и аднексит); инфекции костей, суставов, в т.ч.остеомиелит; инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, фурункулез, абсцесс, пиодермия, лимфаденит, лимфангит, инфицированные трофические язвы, инфицированные раны и ожоги); интраабдоминальные инфекции (в т.ч. у детей старше 2 лет); бактериальная инфекция у больных с нейтропенией (в т.ч. у детей до 12 лет); сепсис; менингит; профилактика послеоперационной инфекции.

Внутрь, до еды или в перерыве между приемами пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Взрослым пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 50 мл/мин) применять в соответствии с представленными в таблице схемами:

* Данный режим показан для лечения внебольничной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

** Данный режим показан для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных Enterococcus faecalis, Enterococcus cloacae, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и острого пиелонефрита, вызванного Escherichia coli.

*** Данный режим показан для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и острого пиелонефрита, вызванного Escherichia coli, включая случаи с сопутствующей бактериемией.

Коррекция дозы левофлоксацина у взрослых пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин)

При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется, т.к. объем метаболизма левофлоксацина в печени ограничен.

Внутривенно.

• эпилепсия;
• поражение сухожилий, связанное с приемом хинолонов в анамнезе;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к левофлоксацину, другим фторхинолонам или другим компонентам препарата в анамнезе.

С осторожностью: пожилой возраст (высокая вероятность наличия сопутствующего снижения функции почек), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Повышенная чувствительность (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам, другим ингибиторам бета-лактамных антибиотиков); детский возраст (до 2 лет).

C осторожностью

Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной, сыпи), псевдомембранозный колит, детский возраст старше 2 лет, хроническая почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, при совместном применении высоких доз антикоагулянтов, при гипокалиемии, беременность, период лактации.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость, бессонница, тремор, беспокойство, парестезии, страх, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, двигательные расстройства, судороги.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, слуха, обоняния, вкусовой и тактильной чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, сосудистый коллапс, тахикардия, удлинение интервала QT, мерцательная аритмия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея (в т.ч. с кровью), нарушение пищеварения, снижение аппетита, боль в животе, псевдомембранозный колит; повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гепатит, дисбактериоз.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия (повышение аппетита, повышенное потоотделение, дрожь, нервозность).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость, миалгия, рабдомиолиз, разрыв сухожилий, тендинит.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны органов кроветворения: эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, геморрагии.

Аллергические реакции: зуд и гиперемия кожи, отек кожи и слизистых оболочек, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм, удушье, анафилактический шок, аллергический пневмонит, васкулит.

Прочие: фотосенсибилизация, астения, обострение порфирии, стойкая лихорадка, развитие суперинфекции.

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь, буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, желтуха, стоматит, боль в животе, псевдомембранозный колит, гепатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени, кровотечения), гемолитическая анемия, агранулоцитоз, ложноположительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение частичного тромбопластинового времени, увеличение протромбинового времени, тромбоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, «приливы» крови к коже лица.

Лабораторные показатели: гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, эозинофилия, повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Местные реакции: флебит, тромбофлебит, гиперемия и уплотнение в месте введения.

Прочие: грибковые суперинфекции, лихорадка, артралгия.

Левофлоксацин - синтетический фторхинолон широкого спектра действия. Ингибирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах чувствительных микроорганизмов.

Левофлоксацин эффективен в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов:

Аэробные грамположителъные микроорганизмы: Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (лейкотоксинсодержащие и коагулаза-отрицательные метициллин-чувствительные/умеренно чувствительные штаммы, в т.ч. метициллин-чувствительные штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. штаммы Streptococcus групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, пенициллин-чувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы Streptococcus pneumoniae, пенициллин-чувствительные/резистентные штаммы Streptococcus группы viridans).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter spp. (в т.ч. Acinetobacter baumannii), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus spp. (в т.ч. Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, ампициллин-чувствительные/резистентные штаммы Haemophilus influenzae), Helicobacter pylori, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Moraxella catarrhalis (продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria spp. (в т.ч. Neisseria meningitidis, продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы Neisseria gonorrhoeae), Pasteurella spp. (в т.ч. Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida), Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens), Salmonella spp.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veilonella spp.

Другие микроорганизмы: Bartonella spp., Chlamydia spp. (в т.ч. Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis), Legionella pneumophila, Mycobacterium spp. (в т.ч. Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis), Mycoplasma spp. (в т.ч. Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae), Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.

Устойчивые микроорганизмы

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus spp. (коагулаза-отрицательные метициллин-резистентные штаммы, в т.ч. метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Alcaligenes xylosoxidans.

Другие микроорганизмы: Mycobacterium avium.

Комбинированное лекарственное средство.

Пиперациллин - бактерицидный полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, подавляет синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Тазобактам - ингибитор бета-лактамаз (в т.ч. плазмидные и хромосомные), которые чаще всего являются причиной устойчивости к пенициллинам и цефалоспоринам (в т.ч. цефалоспоринам III поколения). Присутствие тазобактама значительно расширяет спектр действия пиперациллина.

Чувствительны большинство штаммов микроорганизмов, устойчивых к пиперациллину и продуцирующих бета-лактамазы.

Активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Moraxella spp. (включая Moraxella catarrhalis), Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Pseudomonas aeruginosa (только пиперациллиночувствительные штаммы) и другие Pseudomonas spp. (включая Burkholderia cepacia, Pseudomonas fluorescens), Neisseria spp. (в т.ч. Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), Haemophilus spp. (включая Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae), Serratia spp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis, Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Providencia spp, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp. (продуцирующие и непродуцирующие хромосомную бета-лактамазу); грамотрицательных анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (Bacteroides fragilis, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis, Bacteroides distasonis, Bacteroides uniformis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides bivius, bacteroides asaccharolyticus), Fusobacterium nucleatum; грамположительных аэробных бактерий: Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis), Streptococcus группы viridans (C и G), Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium), Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus метициллиночувствительные штаммы, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus), Listeria monocytogenes, Nocardia spp.; грамположительных анаэробных бактерий: Clostridium spp. (включая Clostridium perfringens, Clostridium difficile), Peptostreptococcus spp., Eubacter spp.; Veillonella spp., Actinomyces spp.

Всасывание

После перорального приема левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи мало влияет на скорость и полноту абсорбции. Биодоступность - 99%. C_max в плазме достигается через 1-2 ч и для дозы левофлоксацина 250 мг, 500 мг и 750 мг равняется 2.8 мкг/мл, 5.2 мкг/мл, 8.0 мкг/мл соответственно.

Распределение

После приема разовой или многократной дозы количество всосавшегося препарата прямо пропорционально принятой дозе. C_ss^max в плазме достигается через 48 ч. Средний V_d левофлоксацина варьирует от 74 до 112 л. Связывание с белками плазмы 30-40%. Хорошо проникает в органы и ткани: легкие, слизистую оболочку бронхов, мокроту, альвеолярные макрофаги (концентрация в тканях легких в 2-5 раз превышает концентрацию в плазме), органы мочеполовой системы, полиморфно-ядерные лейкоциты.

Метаболизм

Левофлоксацин подвергается ограниченному метаболизму в печени (окисление и/или дезацетилирование).

Выведение

Выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. T_1/2 левофлоксацина - 6-8 ч. Менее 5% принятой дозы выводится в виде десметил- и N-оксид-метаболитов. В неизмененном виде почками выводится 70% принятой внутрь дозы в течение 24 ч и 87% - за 48 ч. 4% принятой внутрь дозы выводится кишечником в течение 72 ч.

C_max пиперациллина после в/в инфузии 2.25 или 4.5 г в течение 30 мин достигается сразу же после ее окончания и составляет соответственно 134 и 298 мкг/мл; соответствующие средние плазменные концентрации - 15, 24 и 34 мкг/мл (концентрации пиперациллина в плазме после введения его в сочетании с тазобактамом аналогичны таковым при введении эквивалентных доз монопрепарата пиперациллина). Средние значения C_max тазобактама в плазме составляют соответственно 15 и 34 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы пиперациллина и тазобактама - около 30% (метаболит тазобактама практически не связывается с белками). Пиперациллин и тазобактам хорошо проникают в ткани и жидкие среды организма, включая слизистую оболочку кишечника, желчный пузырь, легкие, желчь, костную ткань и ткани женской репродуктивной системы (матку, яичники и фаллопиевы трубы). Средние концентрации в тканях - от 50 до 100% от таковых в плазме. Практически не проникает через неповрежденный ГЭБ.

Выделяется с грудным молоком.

Пиперациллин метаболизируется в слабоактивный дезэтиловый метаболит, тазобактам - в неактивный метаболит.

Выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции: пиперациллин - на 68% в неизмененном виде, тазобактам - на 80% в неизмененном виде и незначительное количество - в виде метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтил-пиперациллин также выделяются с желчью.

Тазобактам не вызывает значительных изменений фармакодинамики пиперациллина. По-видимому, пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

T_1/2 пиперациллина и тазобактама составляют 0.7-1.2 ч.

С осторожностью применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан детям в возрасте до 18 лет.

Противопоказание: детский возраст до 2 лет.

С осторожностью: детский возраст старше 2 лет.

После нормализации температуры тела рекомендуется продолжать лечение не менее 48-72 ч.

Левофлоксацин принимают не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема алюминий- или магнийсодержащих антацидов, или сукральфата, или других препаратов, содержащих кальций, железо или цинк.

Вследствие возможной фотосенсибилизации в период лечения и в течение 5 дней после окончания лечения левофлоксацином необходимо избегать солнечного и искусственного ультрафиолетового облучения. При развитии фототоксичности лечение препаратом следует прекратить.

При появлении признаков тендинита и псевдомембранозного колита левофлоксацин немедленно отменяют.

Следует иметь в виду, что у больных с поражением головного мозга в анамнезе (инсульт, тяжелая травма) возможно развитие судорог.

При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможен риск гемолитических реакций.

У больных сахарным диабетом во время лечения левофлоксацином следует тщательно следить за концентрацией глюкозы в крови.

При одновременном применении левофлоксацина и варфарина показан мониторинг протромбинового времени, международного нормализованного отношения или других антикоагуляционных тестов, а также мониторинг признаков кровотечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема левофлоксацина может нарушаться способность пациента к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

При лечении, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить введение препарата и назначить соответствующую терапию.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, постоянной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата и назначить соответствующую терапию (например, внутрь метронидазол, ванкомицин). Препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения. Данный препарат содержит 2.79 мЭкв (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия. У больных с гипокалиемией или принимающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения, может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе дозу препарата и частоту введения необходимо корректировать в зависимости от КК.

Во время применения возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы (глюкозоксидазный метод).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны нервной системы при лечении препаратом, следует соблюдать осторожность при работе с механизмами и вождении транспортных средств.

Левофлоксацин увеличивает период полувыведения циклоспорина.

Эффект левофлоксацина снижают лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника, сукральфат, алюминий- или магнийсодержащие антацидные лекарственные средства и препараты железа.

НПВП и теофиллин при одновременном применении с левофлоксацином повышают риск развития судорог у предрасположенных пациентов, а ГКС повышают риск разрыва сухожилий.

При одновременном приеме левофлоксацина с гипогликемическими препаратами возможны изменения концентрации глюкозы в крови, включая гипергликемию и гипогликемию.

Левофлоксацин усиливает антикоагулянтный эффект варфарина.

Циметидин и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию замедляют выведение левофлоксацина.

Совместное применение препарата с пробенецидом увеличивает T_1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако C_max в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Одновременное применение препарата и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении высоких доз гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Не смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, в т.ч. с аминогликозидами. При применении совместно с другими антибиотиками, препараты, следует вводить раздельно; наиболее предпочтительно введение пиперациллина+тазобактам и аминогликозидов разграничить во времени.

Не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат и добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Симптомы: тошнота, эрозивные поражения слизистых оболочек ЖКТ, удлинение интервала QT, спутанность сознания, головокружение, судороги.

Лечение: промывание желудка, при необходимости - симптоматическая терапия. Специфического антидота не существует, диализ неэффективен.