Левемир Пенфилл и Протионамид

Протионамид применяется для лечения всех форм туберкулеза, в т.ч. при резистентности возбудителя к другим противотуберкулезным препаратам (I ряда) или их непереносимости.

Вводят п/к в область бедра, передней брюшной стенки или плеча. Необходимо менять места инъекций в пределах анатомической области, чтобы предотвратить развитие липодистрофии. Инсулин будет действовать быстрее, если он введен в область передней брюшной стенки.

Вводят 1 или 2 раза/сут исходя из потребности пациента. Пациенты, которым требуется применение препарата 2 раза/сут для оптимального контроля гликемии, могут вводить вечернюю дозу либо во время ужина, либо перед сном, либо через 12 ч после утренней дозы.

У пациентов пожилого возраста, а также при нарушениях функции печени и почек следует более тщательно контролировать уровень глюкозы крови и проводить коррекцию дозы инсулина.

Коррекция дозы может также потребоваться при усилении физической активности пациента, изменении его обычной диеты или при сопутствующем заболевании.

При переводе с инсулинов средней продолжительности действия и пролонгированных инсулинов на инсулин детемир может потребоваться коррекция дозы и времени введения. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови во время перевода и в первые недели лечения инсулином детемир. Может потребоваться коррекция сопутствующей гипогликемической терапии (доза и время введения короткодействующих препаратов инсулина или доза пероральных гипогликемических препаратов).

Принимают препарат внутрь после еды.

Взрослым назначают по 0.25 г 3 раза/сут; при хорошей переносимости - по 0.5 г 2 раза/сут.

У больных старше 60 лет и при массе тела менее 50 кг суточная доза не должна превышать 0.75 г (чаще назначают по 0.25 г 2 раза/сут).

Детям назначают из расчета 10-20 мг/кг массы тела в сутки.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• острый гастрит;
• эрозивно-язвенный колит;
• острый гепатит;
• цирроз печени;
• хронический алкоголизм;
• беременность;
• период лактации;
• индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью - сахарный диабет, тяжелая печеночная недостаточность.

Побочные реакции, связанные с влиянием на углеводный обмен: часто - гипогликемия, симптомы которой как правило развиваются внезапно и могут включать бледность кожных покровов, холодный пот, повышенную утомляемость, нервозность, тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, нарушение ориентации, нарушение концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту, сердцебиение. Выраженная гипогликемия может привести к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга вплоть до летального исхода.

Побочные реакции в местах введения препарата: часто - реакции местной гиперчувствительности (покраснение, припухлость и зуд в месте инъекции), как правило, носят временный характер, т.е. исчезают при продолжении лечения; редко - липодистрофия (в результате несоблюдения правила смены места инъекции в пределах одной области).

Аллергические реакции: редко - крапивница, кожная сыпь, а также генерализованные реакции - кожный зуд, усиление потоотделения, нарушения со стороны ЖКТ, ангионевротический отек, затруднение дыхания, тахикардия, снижение АД.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение рефракции (обычно носит временный характер и наблюдается в начале лечения инсулином), диабетическая ретинопатия (длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии; однако интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля углеводного обмена может привести к временному ухудшению состояния диабетической ретинопатии).

Со стороны нервной системы: в отдельных случаях - периферическая невропатия, которая обычно является обратимой.

Прочие: редко - отеки.

Побочные действия протионамида проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, кожи, эндокринной и нервной системы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: потеря аппетита, тошнота, рвота, сухость и металлический привкус во рту. После отмены препарата эти явления, как правило, быстро проходят.

Часто во время лечения отмечается подъем в крови уровня трансаминаз. Редко отмечаются выраженные нарушения функции печени с признаками гепатита и желтухи. Гепатотоксичность препарата зависит от имеющихся нарушений функции печени, таких как повреждение печени в результате алкоголизма или после оперативных вмешательств. Эти побочные эффекты отмечаются особенно при комбинированной терапии с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом.

Кожные реакции отмечаются редко, в отдельных случаях описаны пеллагроподобные реакции соответственно с комбинацией кожных проявлений и нарушений со стороны ЦНС.

Иногда отмечаются нарушения со стороны эндокринной системы. Наряду с развитием гипогликемии (снижение сахара в крови менее 50 мг%) у больных сахарным диабетом, описано развитие гинекомастии (увеличение грудных желез у мужчин). Редко отмечается нарушение менструального цикла и импотенция, а также гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы).

Протионамид может иногда вызывать нарушения периферической и ЦНС. В комбинации с изониазидом описаны случаи полиневропатии. Прием протионамида может вызвать головокружение, головные боли.нарушение концентрапни внимания, расстройства психики (редко - неврит зрительного нерва, тахикардия). Одновременный прием других противотуберкулезных препаратов, действующих на ЦНС, таких как изониазид или циклосерин, может привести к усилению побочных эффектов со стороны ЦНС. Тот же эффект может оказать одновременный прием алкоголя. В отдельных случаях описаны аллергические реакции и нарушения со стороны костного мозга.

Инсулин длительного действия, растворимый аналог человеческого инсулина. Производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae.

Пролонгированное действие обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием молекул препарата с альбумином посредством соединения с боковой цепью. Инсулин детемир по сравнению с инсулином изофаном к периферическим тканям-мишеням поступает медленнее. Эти комбинированные механизмы замедленного распределения обеспечивают более воспроизводимый профиль абсорбции и действия инсулина детемир, по сравнению с инсулином изофаном.

Взаимодействует со специфическим рецептором внешней цитоплазматической мембраны клеток и образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в т.ч. синтез ряда ключевых ферментов (гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтетаза).

Снижение содержания глюкозы в крови обусловлено повышением ее внутриклеточного транспорта, усилением усвоения тканями, стимуляцией липогенеза, гликогеногенеза, снижением скорости продукции глюкозы печенью.

При дозах 0.2-0.4 ЕД/кг 50% максимальный эффект наступает в интервале от 3-4 ч до 14 ч после введения. Продолжительность действия составляет до 24 ч в зависимости от дозы.

После п/к введения наблюдается фармакодинамический ответ, пропорциональный введенной дозе (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект).

Профиль ночного контроля глюкозы является более плоским и ровным у инсулина детемир, по сравнению с инсулином изофаном, что отражается в более низком риске развития ночной гипогликемии.

Противотуберкулезное средство II ряда, действует бактериостатически, блокирует синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза.

Обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высоких концентрациях нарушает синтез белка микробной клетки и действует бактерицидно. Эффективен в отношении микобактерий туберкулеза, устойчивых к препаратам I ряда.

Применение в комбинации с другими противотуберкулезными средствами снижает вероятность развития резистентности туберкулеза.

Протионамид быстро всасывается в ЖКТ, создавая C_max препарата в плазме крови через 2-3 ч после приема внутрь. Проникает в здоровые и патологически измененные ткани (туберкулезные очаги и каверны в легких, серозный и гнойный плевральный выпот, спинномозговую жидкость при менингите). В организме частично превращается в сульфоксид, обладающий туберкулостатической активностью. Частично выделяется в неизмененном виде (до 15-20% принятой дозы) с мочой и фекалиями.

В настоящее время отсутствуют данные клинического применения инсулина детемир при беременности и в период лактации.

В период возможного наступления и в течение всего срока беременности необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациенток с сахарным диабетом и контролировать уровень глюкозы в плазме крови. Потребность в инсулине, как правило, снижается в I триместре и постепенно повышается во II и в III триместрах беременности. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности.

В период грудного вскармливания может возникнуть необходимость в коррекции дозы препарата и диеты.

В экспериментальных исследованиях на животных не установлено различий между эмбриотоксическим и тератогенным действием инсулина детемир и человеческого инсулина.

Противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Не рекомендуется применять инсулин детемир у детей в возрасте до 6 лет.

Считается, что интенсивная терапия инсулином детемир не приводит к увеличению массы тела.

Меньший по сравнению с другими инсулинами риск ночной гипогликемии позволяет более интенсивно проводить подбор дозы с целью достижения целевого уровня глюкозы крови.

Инсулин детемир обеспечивает лучший гликемический контроль (на основании измерения глюкозы плазмы натощак) по сравнению с применением инсулина изофана. Недостаточная доза препарата или прекращение лечения, особенно при сахарном диабете 1 типа, может приводить к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Как правило, первые симптомы гипергликемии появляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К этим симптомам относятся жажда, учащенное мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, потеря аппетита, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. При сахарном диабете 1 типа без соответствующего лечения гипергликемия приводит к развитию диабетического кетоацидоза и может закончиться летально.

Гипогликемия может развиться, если доза инсулина слишком высока по отношению к потребности в инсулине.

Пропуск приема пищи или незапланированная интенсивная физическая нагрузка могут приводить к гипогликемии.

После компенсации углеводного обмена, например, при интенсифицированной инсулинотерапии, у пациентов могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии, о чем больные должны быть проинформированы. Обычные симптомы-предвестники могут исчезать при длительном течении сахарного диабета.

Сопутствующие заболевания, особенно инфекционные и сопровождающиеся лихорадкой, обычно повышают потребность организма в инсулине.

Перевод больного на новый тип или препарат инсулина другого производителя должен происходить под строгим врачебным контролем. При изменении концентрации, производителя, типа, вида (животный, человеческий, аналоги человеческого инсулина) и/или метода его производства (генно-инженерный или инсулин животного происхождения) может потребоваться коррекция дозы.

Инсулин детемир не следует вводить в/в, т. к. это может привести к тяжелой гипогликемии.

Смешивание инсулина деремир с быстродействующим аналогом инсулина, таким как инсулин аспарт, приводит к профилю действия со сниженным и отсроченным максимальным эффектом по сравнению с их раздельным введением.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии и гипергликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (например, при управлении автомобилем или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при вождении автомобиля и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или страдающих частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.

Следует избегать совместного применения протионамида и алкоголя из-за опасности возникновения состояний возбуждения центральной нервной системы (связанных с усилением токсического эффекта алкоголя).

При комбинированном применении протионамида с изониазидом и циклосерином следует обратить особое внимание на возможность расстройств психики.

Поскольку препарат постоянно применяется в комбинации с другими противотуберкулезными медикаментами, необходим регулярный контроль сывороточных трансаминаз, гамма-глутамат трансферазы и щелочной фосфатазы. У больных сахарньм диабетом необходим контроль уровня сахара в крови не реже одного раза в месяц.

Кожные и особенно слизистые реакции могут быть первыми признаками пеллагроподобных побочных эффектов. Это следует расценивать как причину необходимой отмены препарата.

Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, неселективные бета-адреноблокаторы, бромокриптин, сульфонамиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют пероральные контрацептивы, ГКС, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, даназол, клонидин, блокаторы медленных кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин.

Под влиянием резерпина и салицилатов возможно как ослабление, так и усиление действия инсулина детемир.

Октреотид/ланреотид может как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и задерживать восстановление после гипогликемии.

Этанол может усиливать и пролонгировать гипогликемический эффект инсулина.

При применении препаратов инсулина в комбинации с препаратами группы тиазолидиндиона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа может возникать задержка жидкости в организме, в результате чего повышается риск развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, особенно у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и наличием факторов риска хронической сердечной недостаточности. Пациентов, получающих такую терапию, следует регулярно обследовать с целью выявления признаков сердечной недостаточности. При возникновении сердечной недостаточности терапию следует осуществлять в соответствии с текущими стандартами лечения.

Фармацевтическое взаимодействие

Некоторые лекарственные средства, например, содержащие тиол или сульфит, при добавлении к инсулину детемир, могут вызывать разрушение инсулина детемир.

При комбинированной терапии туберкулеза следует принимать во внимание аддитивный гепатотоксический эффект отдельных препаратов. Это особенно относится к комбинации протионамида с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом. Аддитивный эффект на центральную нервную систему отмечается при совместном применении изониазида и циклосерина.

Одновременный прием алкоголя приводит к усилению возбуждающего эффекта на ЦНС. В определенных случаях при приеме протионамида необходимо снизить дозу инсулина или пероральных антидиабетических препаратов, применяемых для приема внутрь.

Вследствие метаболической конкуренции происходит замедление превращения в организме других препаратов, например, изониазида или барбитуратов.