Левемир Пенфилл и Тафлотан

Для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и офтальмогипертензией в качестве монотерапии у пациентов:

• которым показаны глазные капли, не содержащие консервант;
• с недостаточной реакцией на препараты первой линии терапии;
• не переносящих препараты первой линии или имеющих противопоказания к этим препаратам.

В качестве дополнительной терапии к бета-адреноблокаторам.

Тафлупрост предназначен для пациентов старше 18 лет.

Вводят п/к в область бедра, передней брюшной стенки или плеча. Необходимо менять места инъекций в пределах анатомической области, чтобы предотвратить развитие липодистрофии. Инсулин будет действовать быстрее, если он введен в область передней брюшной стенки.

Вводят 1 или 2 раза/сут исходя из потребности пациента. Пациенты, которым требуется применение препарата 2 раза/сут для оптимального контроля гликемии, могут вводить вечернюю дозу либо во время ужина, либо перед сном, либо через 12 ч после утренней дозы.

У пациентов пожилого возраста, а также при нарушениях функции печени и почек следует более тщательно контролировать уровень глюкозы крови и проводить коррекцию дозы инсулина.

Коррекция дозы может также потребоваться при усилении физической активности пациента, изменении его обычной диеты или при сопутствующем заболевании.

При переводе с инсулинов средней продолжительности действия и пролонгированных инсулинов на инсулин детемир может потребоваться коррекция дозы и времени введения. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови во время перевода и в первые недели лечения инсулином детемир. Может потребоваться коррекция сопутствующей гипогликемической терапии (доза и время введения короткодействующих препаратов инсулина или доза пероральных гипогликемических препаратов).

Рекомендуемая доза - 1 капля препарата Тафлотан в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) 1 раз/сут, вечером.

Препарат в указанной дозе следует закапывать строго 1 раз/сут, т.к. более частое применение может уменьшить эффект снижения ВГД.

Только для однократного применения. Содержимого одного тюбика-капельницы достаточно для закапывания в оба глаза. Оставшийся препарат следует утилизировать немедленно после использования.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность тафлупроста у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена, данных о применении не имеется.

Эффективность и безопасность тафлупроста у пациентов с нарушениями функций печени и/или почек не изучены, поэтому при необходимости применения препарата у данной категории пациентов требуется осторожность.

Способ применения

Чтобы уменьшить риск потемнения кожи век, пациентам следует удалять избыток раствора с кожи.

Как и при применении других глазных капель, рекомендуется носослезная окклюзия - мягкое закрытие век после инстилляции препарата. Это может снизить системную абсорбцию лекарственных препаратов, вводимых путем инстилляции в конъюнктивальный мешок.

При применении нескольких офтальмологических препаратов местного действия интервалы между их применением должны составлять не менее 5 мин.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные реакции, связанные с влиянием на углеводный обмен: часто - гипогликемия, симптомы которой как правило развиваются внезапно и могут включать бледность кожных покровов, холодный пот, повышенную утомляемость, нервозность, тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, нарушение ориентации, нарушение концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту, сердцебиение. Выраженная гипогликемия может привести к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга вплоть до летального исхода.

Побочные реакции в местах введения препарата: часто - реакции местной гиперчувствительности (покраснение, припухлость и зуд в месте инъекции), как правило, носят временный характер, т.е. исчезают при продолжении лечения; редко - липодистрофия (в результате несоблюдения правила смены места инъекции в пределах одной области).

Аллергические реакции: редко - крапивница, кожная сыпь, а также генерализованные реакции - кожный зуд, усиление потоотделения, нарушения со стороны ЖКТ, ангионевротический отек, затруднение дыхания, тахикардия, снижение АД.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение рефракции (обычно носит временный характер и наблюдается в начале лечения инсулином), диабетическая ретинопатия (длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии; однако интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля углеводного обмена может привести к временному ухудшению состояния диабетической ретинопатии).

Со стороны нервной системы: в отдельных случаях - периферическая невропатия, которая обычно является обратимой.

Прочие: редко - отеки.

В клинических исследованиях свыше 1400 пациентов были пролечены тафлупростом с консервантом - или в качестве монотерапии, или в качестве дополнительного препарата к лечению тимололом 0.5%. Наиболее часто выявляемым побочным эффектом, связанным с лечением, была конъюнктивальная инъекция. Она отмечалась примерно у 13% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях тафлупроста в Европе и США. В большинстве случаев гиперемия была умеренной и привела к прекращению лечения в среднем у 0.4% пациентов. В 3-месячном исследовании III фазы в США при сравнении cостава тафлупроста 0.0015% без консерванта с тимололом, также без консерванта, конъюнктивальная инъекция отмечалась у 4.1% (13/320) пациентов, получавших тафлупрост.

Следующие побочные эффекты, связанные с лечением, были зарегистрированы в ходе клинических исследований тафлупроста в Европе и США после их максимального расширения до 24 месяцев.

В пределах каждой группы эффектов, объединенных по частоте проявления, побочные эффекты представлены в зависимости от степени их серьезности в порядке убывания.

Со стороны нервной системы: часто (от ≥1/100 до <1/10) - головная боль.

Со стороны органа зрения: часто (от ≥1/100 до <1/10) - зуд глаз, раздражение глаз, боль в глазах, конъюнктивальная инъекция, изменения ресниц (увеличение длины, толщины и числа ресниц), синдром сухого глаза, ощущение инородного тела в глазах, изменение цвета ресниц, эритема век, поверхностный точечный кератит, светобоязнь, повышенное слезоотделение, затуманивание зрения, снижение остроты зрения, повышенная пигментация радужной оболочки; нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) - пигментация век, отек век, астенопия, отек конъюнктивы, появление отделяемого из глаз, блефарит, воспалительная реакция во влаге передней камеры, ощущение дискомфорта в глазах, пигментация конъюнктивы, конъюнктивальные фолликулы, аллергический конъюнктивит и атипичное ощущение в глазу; частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных) - ирит/увеит, углубление складки века.

Сообщалось об очень редких случаях кальцификатов в ткани роговицы в связи с применением фосфатсодержащих глазных капель у некоторых пациентов со значительным поражением роговицы.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных) - обострение бронхиальной астмы, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) - гипертрихоз век.

Инсулин длительного действия, растворимый аналог человеческого инсулина. Производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae.

Пролонгированное действие обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием молекул препарата с альбумином посредством соединения с боковой цепью. Инсулин детемир по сравнению с инсулином изофаном к периферическим тканям-мишеням поступает медленнее. Эти комбинированные механизмы замедленного распределения обеспечивают более воспроизводимый профиль абсорбции и действия инсулина детемир, по сравнению с инсулином изофаном.

Взаимодействует со специфическим рецептором внешней цитоплазматической мембраны клеток и образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в т.ч. синтез ряда ключевых ферментов (гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтетаза).

Снижение содержания глюкозы в крови обусловлено повышением ее внутриклеточного транспорта, усилением усвоения тканями, стимуляцией липогенеза, гликогеногенеза, снижением скорости продукции глюкозы печенью.

При дозах 0.2-0.4 ЕД/кг 50% максимальный эффект наступает в интервале от 3-4 ч до 14 ч после введения. Продолжительность действия составляет до 24 ч в зависимости от дозы.

После п/к введения наблюдается фармакодинамический ответ, пропорциональный введенной дозе (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект).

Профиль ночного контроля глюкозы является более плоским и ровным у инсулина детемир, по сравнению с инсулином изофаном, что отражается в более низком риске развития ночной гипогликемии.

Противоглаукомный препарат, фторированный аналог простагландина F_2α.

Механизм действия

Кислота тафлупроста, являясь его биологически активным метаболитом, обладает высокой активностью и селективностью в отношении FP-простаноидного рецептора человека. Сродство кислоты тафлупроста к FP-рецептору в 12 раз выше, чем сродство латанопроста. Фармакодинамические исследования на обезьянах показали, что тафлупрост снижает внутриглазное давление (ВГД), усиливая увеосклеральный отток водянистой влаги.

Фармакодинамический эффект

Эксперименты на обезьянах с нормальным и повышенным ВГД продемонстрировали, что тафлупрост является эффективным лекарственным препаратом для снижения ВГД. В исследовании по изучению ВГД-понижающего эффекта метаболитов тафлупроста, было выявлено, что только кислота тафлупроста значительно снижает ВГД.

Исследования на кроликах, пролеченных в течение 4 недель офтальмологическим раствором тафлупроста 0.0015% 1 раз/сут, показали, что кровоток в диске зрительного нерва значительно (на 15%) усилился по сравнению с исходным уровнем, при измерении на 14 и 28 день с использованием лазерной спекл-флоуграфии.

Клинический эффект

Снижение ВГД начинается в течение 2-4 ч после первой инстилляции препарата, максимальный эффект достигается примерно через 12 ч. Продолжительность эффекта сохраняется, по меньшей мере, в течение 24 ч. Ведущие исследования по применению тафлупроста, содержащего консервант бензалкония хлорид, показали, что тафлупрост эффективен в качестве монотерапии, а также обладает аддитивным эффектом при применении его в качестве дополнительной терапии к тимололу. В 6-месячном исследовании показан существенный ВГД-понижающий эффект тафлупроста в различных временных точках в течение дня: от 6 до 8 мм рт. ст., по сравнению с латанопростом, снижающим ВГД на 7-9 мм рт. ст.

В другом 6-месячном клиническом исследовании тафлупрост снижал ВГД на 5-7 мм рт. ст., а тимолол на 4-6 мм рт. ст. ВГД-понижающий эффект тафлупроста сохранялся также и при увеличении продолжительности этих исследований до 12 месяцев. В 6-недельном исследовании ВГД-понижающий эффект тафлупроста сравнили с эффектом его индифферентного наполнителя при применении в совокупности с тимололом. По сравнению с исходными показателями (измерение проводилось после 4-недельного курса лечения с тимололом) дополнительный ВГД-понижающий эффект составлял 5-6 мм рт. ст. в тимолол-тафлупрост группе и 3-4 мм рт. ст. - в группе тимолол-индифферентный наполнитель.

В небольшом перекрестном исследовании с 4-недельным периодом лечения был продемонстрирован сходный ВГД-понижающий эффект лекарственных форм с консервантом и без консерванта - более 5 мм рт. ст.

Кроме того, в 3-месячном исследовании в США при сравнении состава тафлупроста без консерванта с тимололом, также без консерванта, было установлено, что тафлупрост снижал ВГД на 6.2-7.4 мм рт.ст. в разных временных точках, тогда как значения для тимолола варьировали между 5.3 и 7.5 мм рт.ст.

Всасывание

После инстилляции глазных капель тафлупрост 0.0015% в тюбике-капельнице, без консерванта, 1 раз/сут по 1 капле в оба глаза в течение 8 дней концентрации тафлупроста в плазме были низкими и имели сходный профиль на 1 и 8 день. C_max в плазме достигалась через 10 мин после инстилляции и снижалась до уровня, более низкого, чем нижний предел обнаружения (10 пг/мл) менее чем за 1 ч после введения препарата. Средние величины C_max (26.2 и 26.6 пг/мл) и AUC_0-last (394.3 и 431.9 пг/мин/мл) были почти одинаковыми на 1 и 8 день, что свидетельствует о том, что уже в течение первой недели лечения была достигнута стабильная концентрация препарата. Между лекарственными формами с консервантом и без консерванта не было выявлено никаких статистически значимых различий в системной биодоступности.

В исследовании на кроликах абсорбция тафлупроста в водянистую влагу после однократной инстилляции офтальмологического раствора тафлупроста 0.0015% с консервантом и без консерванта была сопоставима.

Распределение

Связывание кислоты тафлупроста с сывороточным альбумином человека in vitro составляет 99% при концентрации кислоты тафлупроста 500 нг/мл.

В исследовании на обезьянах не было отмечено специфического распределения меченного радиоактивностью тафлупроста в радужке, цилиарном теле или в сосудистой оболочке глаза, включая ретинальный пигментный эпителий, что свидетельствует о низком сродстве препарата к меланиновому пигменту.

Ауторадиографическое исследование на крысах показало, что самая высокая концентрация радиоактивности наблюдалась в роговице, а затем в веках, склере и радужной оболочке. Системно радиоактивность распространялась на слезный аппарат, небо, пищевод, ЖКТ, почки, печень, желчный и мочевой пузырь.

Метаболизм

Основной путь метаболизма тафлупроста в организме человека, протестированный in vitro, - гидролиз с образованием фармакологически активного метаболита, кислоты тафлупроста, которая затем метаболизируется посредством глюкуронизации или бета-окисления с образованием фармакологически неактивных 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор кислот тафлупроста, которые могут подвергаться глюкуронизации или гидроксилированию. Ферментная система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме кислоты тафлупроста. В исследовании, проведенном на тканях роговицы кролика с рафинированными ферментами, было выявлено, что основной эстеразой отвечающей за эфирный гидролиз кислоты тафлупроста является карбоксилэстераза. Бутирилхолинэстераза, но не ацетилхолинэстераза, также может способствовать гидролизу.

Выведение

В исследовании на крысах после однократной инстилляции ³Н-тафлупроста (0.005% офтальмологического раствора, 5 мкл/глаз) в оба глаза в течение 21 дня около 87% от общей радиоактивной дозы было выявлено в экскрементах. С мочой выводилось примерно 27-38% от общей дозы, с калом - около 44-58%.

В настоящее время отсутствуют данные клинического применения инсулина детемир при беременности и в период лактации.

В период возможного наступления и в течение всего срока беременности необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациенток с сахарным диабетом и контролировать уровень глюкозы в плазме крови. Потребность в инсулине, как правило, снижается в I триместре и постепенно повышается во II и в III триместрах беременности. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности.

В период грудного вскармливания может возникнуть необходимость в коррекции дозы препарата и диеты.

В экспериментальных исследованиях на животных не установлено различий между эмбриотоксическим и тератогенным действием инсулина детемир и человеческого инсулина.

Не следует применять тафлупрост при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные средства контрацепции.

Тафлупрост может оказывать неблагоприятное фармакологическое воздействие на течение беременности и/или на плод и новорожденного ребенка.

Неизвестно, выделяется ли тафлупрост или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поэтому тафлупрост не следует применять в период лактации (грудного вскармливания).

В доклинических исследованиях на животных показано, что тафлупрост оказывает токсическое воздействие на репродуктивную систему. У женских и мужских особей крыс, способность к спариванию и рождаемость оставались неизменными при в/в введении тафлупроста до 100 мкг/кг/сут. В исследованиях на крысах было установлено, что после местного применения тафлупрост выделяется с грудным молоком.

Не рекомендуется применять инсулин детемир у детей в возрасте до 6 лет.

Считается, что интенсивная терапия инсулином детемир не приводит к увеличению массы тела.

Меньший по сравнению с другими инсулинами риск ночной гипогликемии позволяет более интенсивно проводить подбор дозы с целью достижения целевого уровня глюкозы крови.

Инсулин детемир обеспечивает лучший гликемический контроль (на основании измерения глюкозы плазмы натощак) по сравнению с применением инсулина изофана. Недостаточная доза препарата или прекращение лечения, особенно при сахарном диабете 1 типа, может приводить к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Как правило, первые симптомы гипергликемии появляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К этим симптомам относятся жажда, учащенное мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, потеря аппетита, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. При сахарном диабете 1 типа без соответствующего лечения гипергликемия приводит к развитию диабетического кетоацидоза и может закончиться летально.

Гипогликемия может развиться, если доза инсулина слишком высока по отношению к потребности в инсулине.

Пропуск приема пищи или незапланированная интенсивная физическая нагрузка могут приводить к гипогликемии.

После компенсации углеводного обмена, например, при интенсифицированной инсулинотерапии, у пациентов могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии, о чем больные должны быть проинформированы. Обычные симптомы-предвестники могут исчезать при длительном течении сахарного диабета.

Сопутствующие заболевания, особенно инфекционные и сопровождающиеся лихорадкой, обычно повышают потребность организма в инсулине.

Перевод больного на новый тип или препарат инсулина другого производителя должен происходить под строгим врачебным контролем. При изменении концентрации, производителя, типа, вида (животный, человеческий, аналоги человеческого инсулина) и/или метода его производства (генно-инженерный или инсулин животного происхождения) может потребоваться коррекция дозы.

Инсулин детемир не следует вводить в/в, т. к. это может привести к тяжелой гипогликемии.

Смешивание инсулина деремир с быстродействующим аналогом инсулина, таким как инсулин аспарт, приводит к профилю действия со сниженным и отсроченным максимальным эффектом по сравнению с их раздельным введением.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии и гипергликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (например, при управлении автомобилем или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при вождении автомобиля и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или страдающих частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.

До начала лечения пациенты должны быть предупреждены о возможности чрезмерного роста ресниц, потемнения кожи век и усиления пигментации радужной оболочки глаза. Некоторые из данных изменений могут быть постоянными, и это может привести к различиям во внешнем виде глаз, если проводилось лечение только одного глаза.

Изменение пигментации радужной оболочки происходит медленно и в течение нескольких месяцев может оставаться незаметным. Изменение цвета глаз наблюдается преимущественно у пациентов с радужными оболочками смешанных цветов, например, если глаза коричнево-голубые, серо-коричневые, желто-коричневые или зелено-коричневые. Лечение только одного глаза может привести к стойкой гетерохромии.

Нет опыта применения тафлупроста в случаях неоваскулярной, закрытоугольной, узкоугольной или врожденной глаукомы. Имеется лишь ограниченный опыт лечения тафлупростом пациентов с афакией, пигментной или псевдоэксфолиативной глаукомой.

Рекомендуется проявлять осторожность при лечении тафлупростом пациентов с афакией, артифакией, поврежденной задней капсулой хрусталика или имплантацией хрусталика в переднюю камеру глаза, а также пациентов с установленными факторами риска развития кистоидного макулярного отека или ирита/увеита.

Опыта применения тафлупроста у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой не имеется, поэтому у данной категории пациентов требуется осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тафлупрост не оказывает влияния на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами. Как и при применении любых других офтальмологических средств, после инстилляции может возникнуть кратковременное затуманивание зрения. В этом случае пациент должен подождать, пока зрение полностью восстановится, и только после этого управлять транспортным средством или эксплуатировать механическое оборудование.

Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, неселективные бета-адреноблокаторы, бромокриптин, сульфонамиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют пероральные контрацептивы, ГКС, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, даназол, клонидин, блокаторы медленных кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин.

Под влиянием резерпина и салицилатов возможно как ослабление, так и усиление действия инсулина детемир.

Октреотид/ланреотид может как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и задерживать восстановление после гипогликемии.

Этанол может усиливать и пролонгировать гипогликемический эффект инсулина.

При применении препаратов инсулина в комбинации с препаратами группы тиазолидиндиона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа может возникать задержка жидкости в организме, в результате чего повышается риск развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, особенно у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и наличием факторов риска хронической сердечной недостаточности. Пациентов, получающих такую терапию, следует регулярно обследовать с целью выявления признаков сердечной недостаточности. При возникновении сердечной недостаточности терапию следует осуществлять в соответствии с текущими стандартами лечения.

Фармацевтическое взаимодействие

Некоторые лекарственные средства, например, содержащие тиол или сульфит, при добавлении к инсулину детемир, могут вызывать разрушение инсулина детемир.

Не ожидается никакого перекрестного взаимодействия с другими препаратами, поскольку концентрация тафлупроста в системном кровотоке после инстилляции препарата в глаза чрезвычайно низкая, поэтому специальных исследований по изучению специфического взаимодействия тафлупроста с другими лекарственными средствами не проводилось.

В клинических исследованиях тафлупрост применялся одновременно с тимололом, при этом не отмечалось никаких симптомов перекрестного взаимодействия.

Сообщений о случаях передозировки не было. После инстилляции препарата в глаз передозировка маловероятна.

Лечение: в случае передозировки проводится симптоматическая терапия.