Леводопа+Бенсеразид и Трилипикс

Болезнь Паркинсона, синдром паркинсонизма (за исключением вызванного антипсихотическими средствами).

Синдром "беспокойных ног", в т.ч. идиопатический и у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ.

Препарат Трилипикс показан в сочетании с диетой:

• комбинированная терапия с ГМГ-КоА редуктазы ингибиторами (статинами) смешанной дислипидемии (тип IIа IIb по Фредриксону), с целью снижения триглицеридов (ТГ) и повышения концентрации ЛПВП у пациентов с ИБС (ишемической болезнью сердца) или с высоким риском развития ИБС (другие клинические формы атеросклеротической болезни: атеросклероз периферических артерий, аневризма брюшной аорты и симптоматический атеросклероз сонной артерии; сахарный диабет; множественные факторы риска, которые соответствуют 10-летнему риску развития коронарных осложнений >20%);
• с целью снижения концентрации ТГ у пациентов с тяжелой гиперглицеридемией (дислипидемия IV, V тип по Фредриксону);
• с целью снижения повышенной концентрации ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов и АпоВ (аполипопротеин В) и повышения концентрации ЛПВП у пациентов с первичной гиперлипидемией или смешанной дислипидемисй (тип IIа, llb. III, IV по Фредриксону).

Препарат следует принимать внутрь, по возможности, не менее чем за 30 мин до или через 1 час после еды.

Лечение начинают с малой дозы, постепенно увеличивая дозу для каждого пациента индивидуально, до достижения терапевтического эффекта. Необходимо избегать высоких доз для одновременного приема препарата. Приведенные ниже указания по режиму дозирования следует рассматривать как общие рекомендации.

Для пациентов, которые ранее не принимали леводопу, назначают начальную дозу по 50 мг леводопы/ 12,5 мг бенсеразида 2-4 раза в сутки (от 100-200 мг леводопы/ 25-50 мг бенсеразида в сутки). При хорошей переносимости дозу увеличивают на 50-100 мг леводопы/ 12,5-25 мг бенсеразида через каждые 3 дня до достижения терапевтического эффекта.

Дальнейший (после первичного) подбор дозы осуществляют с частотой 1 раз в месяц. Обычно терапевтический эффект отмечается уже при приеме 200-400 мг леводопы/ 50-100 мг бенсеразида в сутки.

Максимальная суточная доза 800 мг леводопы/ 200 мг бенсеразида.

Суточная доза должна быть разделена на 4 и более приемов. Частота приемов должна быть распределена так, чтобы обеспечить оптимальный терапевтический эффект. При проявлении нежелательных реакций необходимо либо прекратить увеличение дозы, либо уменьшить суточную дозу.

Оптимальный терапевтический эффект достигается, как правило, при приеме 300-800 мг леводопы/ 100-200 мг бенсеразида.

Пациентам, которые ранее принимали леводопу, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо начать через 12 часов после прекращения приема леводопы. Доза препарата должна составить приблизительно 20% от предыдущей дозы леводопы, чтобы сохранить уже достигнутый терапевтический эффект. В случае необходимости доза увеличивается по схеме, описанной для пациентов, которые ранее не принимали леводопу.

Пациентам, которые ранее принимали леводопу в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо начать через 12 часов после прекращения приема леводопы в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Чтобы минимизировать снижение уже достигнутой терапевтической эффективности необходимо прекратить предыдущую терапию ночью и начать прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева на следующее утро. В случае необходимости доза увеличивается по схеме, описанной для пациентов, которые ранее не принимали леводопу.

Пациентам, которые ранее принимали другие противопаркинсонические препараты, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева возможен. Как только становится очевидным терапевтический эффект препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева, необходимо пересмотреть схему лечения и уменьшить или отменить альтернативный препарат.

Режимы дозирования в особых случаях

Пациентам, которые испытывают сильные моторные флуктуации, рекомендуется прием суточной дозы более 4 раз в день без изменения самой суточной дозы. В пожилом возрасте увеличение дозы должно происходить медленнее. Опыт применения у детей и подростков ограничен.

При почечной и печеночной недостаточности легкой и средней тяжести коррекция дозы не требуется.

При появлении самопроизвольных движений типа хореи или атетоза на поздних стадиях лечения необходимо уменьшить дозу.

При длительном применении препарата появление эпизодов «застывания», ослабление эффекта к концу периода действия дозы и феномен «включения-выключения» можно устранить или значительно уменьшить путем снижения дозы или применения препарата в меньшей дозе, но чаще. Впоследствии можно вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения.

При появлении нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы необходимо уменьшить дозу.

Перед назначением препарата Трилипикс пациенту в качестве ионотерапии или при одновременном приеме со статинами, должна быть назначена соответствующая гиполипидемическая диета, которая должна соблюдаться и во время лечения. Препарат Трилипикс капсулы с модифицированным высвобождением следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пиши.

Максимальная суточная доза - 135 мг.

Взрослые

Комбинированная терапия с ГМГ-КоА редуктазы ингибиторами (статинами) в лечении смешанной дислипидемии.

Возможен одновременный прием препарата Трилипикс в дозе 135 мг с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином) у пациентов со смешанной дислипидемией. Для удобства, суточная доза препарата Трилипикс может быть принята в то же самое время, что и статин, согласно рекомендациям дозировки для каждого препарата. Комбинированная терапия максимальной дозы статина с препаратом Трилипикс клинически не изучена, вследствие чего ее следует избегать за исключением случаев, когда польза терапии превышает возможный риск.

Тяжелая гипертриглицеридемия.

Начальная доза препарата Трилипикс составляет 45 мг или 135 мг один раз в сутки. Дозировка должна быть индивидуально подобрана в зависимости от реакции пациента и должна быть откорректирована в случае необходимости после повторных определений липидов в интервале 4-8 недель. Максимальная доза составляет 135 мг один раз в сутки.

Первичная гиперлипидемия или смешанная дислипидемия

Доза препарат Трилипикс составляет 135 мг один раз в сутки.

Пожилые пациенты

Выбор дозы для пациентов пожилого возраста должен осуществляться с учетом функции почек.

Паииенты с почечной недостаточностью

Лечение препаратом Трилипикс должно быть начато с дозы 45 мг один раз в сутки у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК 30-80 мл/мин). Доза препарата может быть увеличена только после оценки влияния препарата на почечную функцию и концентрацию липидов. Следует избегать назначения препарат Трилипикс пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

• повышенная чувствительность к леводопе, бенсеразиду или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелое нарушение функций органов эндокринной системы;
• глаукома;
• тяжелое нарушение функции печени;
• тяжелое нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции сердечно-сосудистой системы;
• эндогенные и экзогенные психозы;
• одновременный прием с неселективными ингибиторами МАО, сочетание ингибиторов МАО типа А и МАО типа В (что эквивалентно неселективному ингибированию МАО);
• женщины детородного возраста, не применяющие надежные методы контрацепции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 25 лет.

• гиперчувствителыюсть к активному компоненту (фенофиброевая кислота, холина фенофибрат), фенофибрату или любому из компонентов лекарственного средства;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• печеночная недостаточность (включая билиарный цирроз печени и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии);
• заболевания желчного пузыря;
• острый или хронический панкреатит, за исключением острого панкреатита вследствие тяжелой гипертриглицеридемии;
• наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период лактации.

При одновременном приеме препарата Трилипикс со статинами ознакомьтесь с разделом «Противопоказания» инструкции по медицинскому применению соответствующего статина.

С осторожностью: при гипотиреозе; пациентам, злоупотребляющим алкоголем; пациентам пожилого возраста; пациентам с отягощенным анамнезом по наследственным мышечным заболеваниям; при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно следующим критериям: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1% и менее 10%; иногда - не менее 0,1% и менее 1%; редко - не менее 0,01% и менее 0,1%; очень редко - менее 0,01%, включая единичные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гемолитическая анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, судороги, спонтанные двигательные расстройства (типа хореи и атетоза), эпизоды «застывания», ослабление эффекта к концу периода действия дозы, феномен «включения-выключения», усиление проявлений синдрома «беспокойных ног»; очень редко - выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости.

Нарушения психики: редко - ажитация, тревога, подавленное настроение, бессонница, бред, агрессия, депрессия, анорексия, умеренный восторг, патологическая склонность к азартным играм, гиперсексуальность, повышенное либидо; очень редко - галлюцинации, временная дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - аритмии, ортостатическая гипотензия (ослабевает после уменьшения дозы препарата), повышение артериального давления; частота неизвестна - «приливы».

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота, рвота, диарея, отдельные случаи потери или изменения вкусовых ощущений, сухость слизистой полости рта; частота неизвестна - желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - зуд кожи, сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина, повышение мочевины и креатинина в крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.

Прочие: частота неизвестна - фебрильная лихорадка, повышенная потливость.

Фенофиброевая кислота является активным метаболитом фенофибрата. При применении фенофибрата в ходе плацебо-кон гролируемых клинических исследований были выявлены следующие нежелательные эффекты:

При применении препарата Трилипикс в монотерапии или в комбинации со статинами в ходе рандомизированных контролируемых клинических исследований были выявлены следующие нежелательные явления у >3% пациентов, принявших участие в исследовании:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, диарея, диспепсия, тошнота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость, боль.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофагинит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Лабораторные и инструментачьные данные: повышение активности АЛТ (алаиинаминотрансфераза).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: арталгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия, боль в конечностях.

Нарушении со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Кроме явлений, выявленных во время клинических исследований, в процессе пострегистрационного применения были выявлены следующие побочные эффекты (имеющихся данных недостаточно для того, чтобы определить их частоту):

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальный легочный процесс.

Hapушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: острый некроз скелетных мышц.

Леводопа/бенсеразид - комбинированный противопаркинсонический препарат, содержащий предшественник дофамина и ингибитор переферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. При паркинсонизме нейромедиатор дофамин образуется в базальных ядрах в недостаточных количествах. Заместительная терапия проводится путем применения леводопы - непосредственного метаболического предшественника дофамина. Большая часть леводопы превращается в дофамин в периферических тканях (кишечник, печень, почки, сердце, желудок), который не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта, поскольку периферический дофамин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а также ответственен за большинство ее нежелательных реакций. Блокирование экстрацеребрапыюго декарбоксилирования леводопы является весьма желательным. Это достигается одновременным введением леводопы и бенсеразида - ингибитора периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, который снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в центральную нервную систему (ЦНС) - с одной стороны, и, к уменьшению проявлений нежелательных реакций леводопы - с другой. Комбинация этих веществ в соотношении 4:1 обладает такой же эффективностью, как и леводопа в высоких дозах.

Активным веществом препарата Трилипикс является фенофиброевая кислота. Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофиброевая кислота усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина Сlll (ингибитора активности липопротеиновой липазы). Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и апопротеинов AI и Аll. Описанные выше эффекты фенофиброевой кислоты на липопротеины приводят к уменьшению содержания атерогенных липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), к числу которых относится апопротеин В, и увеличению содержания фракции липопротеинов высокой плотности, к числу которых относятся апопротеины AI и Аll.

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает содержание плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у пациентов с риском ишемической болезни сердца. Применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина и триглицеридов при повышении концентрации ЛПВП.

Не установлено преимуществ препарата Трилипикс по снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по сравнению с монотерапией ГМГ-КоА редуктазы ингибиторами.

Фенофибрат в дозе эквивалентной 135 мг препарата Трилипикс не показал снижение частоты развития ишемической болезни сердца (ИБС) и смертности в большом рандомизированном контролируемом исследовании при участии пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание. Леводопа и бенсеразид всасываются главным образом в верхних отделах тонкой кишки. C_max при приеме внутрь достигается примерно через 1 ч. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C_max находятся в пропорциональной зависимости от принятой дозы. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от значений внутрижелудочного рН. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. При применении леводопы после обычного приема пищи максимальная концентрация леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания снижается на 15%. В большом количестве содержится в тонкой кишке, печени и почках, только около 1-3% проникает в головной мозг. T_1/2 3 ч.

Распределение. Леводопа проходит ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы. Объем распределения 57 л. AUC леводопы в спинно-мозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

В отличие от леводопы, бенсеразид не проникает через ГЭБ. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени и проникает через плацентарный барьер. Метаболизм. Леводопа метаболизируется, главным образом, двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя дополнительными путями (трансаминирование и окисление), Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты. Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. T_1/2 этого основного метаболита 15 ч, и у пациентов, получивших терапевтические дозы препарата, происходит его накопление. Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, если последняя применяется вместе с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты). В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Выведение. На фоне периферического ингибирования декарбоксилазы ароматических L-аминокислот T_1/2 леводопы 1,5 ч. Клиренс леводопы из плазмы 430 мл/мин. Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом почками (64%) и в меньшей степени кишечником (24%).

Кумуляция. Абсолютная кумуляция леводопы в комбинации с бенсеразидом составляет в среднем 98 % (от 74% до 112 %).

Фармакокинетика у особых групп пациентов. Менее 10% неизмененной леводопы/бенсеразида выводятся почками, поэтому пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона T_1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением.

Основным плазменным метаболитом является фенофибросвая кислота. Концентрации фенофиброевой кислоты в плазме крови после назначения препарата Трилипикс 135 мг в капсулах с модифицированным высвобождением эквивалентны таковым при приеме капсулы 200 мг тонкодисперсного фенофибрата во время приема пищи.

Всасывание

Фенофиброевая кислота хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодостунность фенофиброевой кислоты составляет приблизительно 81 %. Максимальная концентрация фенофиброевой кислоты в плазме крови определяется в течение 4 - 5 часов после однократного приема фенофиброевой кислоты натощак. Содержание фенофиброевой кислоты в плазме крови, согласно показателям C_max и AUC (площадь под фармакокинегической кривой «концентрация-время»), значительно не отличается от содержания фенофиброевой кислоты после однократного приема 135 мг препарата Трилипикс натощак и после приема пищи.

Распределение

При длительном применении препарата концентрация фенофиброевой кислоты в плазме крови достигает постоянного значения в течение 8 дней. Постоянные концентрации фенофиброевой кислоты приблизительно равны двойной однократной дозе. Связывание с белками сыворотки крови составляет приблизительно 99 %.

Метаболизм

Фенофиброевая кислота первоначально коньюгируется с глюкуроновой кислотой, а затем выводится почками. Небольшое количество фенофиброевой кислоты декарбоксилируется до бензгидрольного метаболита, который, в свою очередь, коньюгируется с глюкуроновой кислотой и выводится почками. Данные по метаболизму in vivo после введения фенофибрата указывают на то, что фенофиброевая кислота не подвергается окислению в значительной степени (например, система изоферментов цитохрома Р450).

Выведение

После абсорбции препарат Трилипикс выводится почками в виде фенофиброевой кислоты и глюкуронида фенофиброевой кислоты. T_1/2 фенофиброевой кислоты - около 20 часов, что позволяет назначать препарат Трилипикс один раз в сутки.

Нет данных о применении препарата Трилипикс беременными женщинами. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Трилипикс не должен приниматься во время беременности за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли фенофиброевая кислота с грудным молоком. Выделение фенофиброевой кислоты с молоком не исследовано на животных. Решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении терапии препаратом Трилипикс должно приниматься только после сопоставления пользы грудного вскармливания с потенциальным риском для грудного ребенка и пользы терапии препаратом для матери.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ, возможные на начальной стадии лечения, в значительной степени устраняются, если принимать препарат Леводопа/Бенсеразид-Тева с небольшим количеством пиши или жидкости, а также более медленном увеличении дозы. Не рекомендуется применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева для лечения ятрогенного экстрапирамидного синдрома и хореи Гентингтона.

Пациентам, имеющим в анамнезе сведения о язвах ЖКТ, судорогах и остеомаляции, необходимо регулярно проводить контроль соответствующих показателей. В процессе лечения следует контролировать показатели функции печени, почек, формулу крови. Пациентам, имеющим в анамнезе ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, необходимо регулярно проводить контроль электрокардиограммы.

Пациенты, имеющие ортостатическую гипотензию в анамнезе, должны находиться под наблюдением врача, особенно в начале лечения.

Пациентам с сахарным диабетом следует часто контролировать концентрацию глюкозы в крови и корректировать дозу пероральных гипогликемических препаратов. При применении препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева сообщалось о случаях внезапного наступления сна. Пациентов следует проинформировать о возможном внезапном засыпании.

При применении препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева повышается риск развития злокачественной меланомы, в связи с чем применение препарата у пациентов со злокачественной меланомой, в том числе в анамнезе, не рекомендуется. Применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева, особенно в высоких дозах, повышает риск развития компульсивных расстройств.

Перед общей анестезией прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо осуществлять как можно более длительный период. Исключением является галотановый наркоз. Поскольку у пациента, получавшего препарат, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии, прием препарата должен быть отменен за 12-24 ч перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу.

Препарат Леводопа/Бенсеразид-Тева нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к «синдрому отмены» (повышение температуры тела, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение активности креатининфосфокиназы в сыворотке крови) или акинетическим кризам, которые могут принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости должен быть госпитализирован) и получать соответствующую терапию, которая может включать повторное применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева.

Депрессия может быть клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм) и также может возникнуть на фоне лечения препаратом Леводопа/Бенсеразид-Тева. Такие пациенты должны быть под наблюдением врача для своевременного выявления психических нежелательных реакций.

У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата, несмотря на рекомендации врача и значительное повышение терапевтических доз.

Опыт применения Леводопа/Бенсеразид-Тева в возрасте до 25 лет ограничен. Влияние на способность к управлению транспортом и работу с техникой Пациентам, которые испытывают чрезмерную дневную сонливость или внезапные эпизоды сна необходимо отказаться от управления автомобилем или работе с техникой. При появлении этих симптомов во время лечения препаратом Леводопа/Бенсеразид-Тева следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.

Скелетные мышцы

Монотерапия фибратами и статинами увеличивает риск развития миозита и миопатии, связанных с рабдомиолизом. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что риск рабдомиолиза повышается при одновременном приеме фибратов и етатинов. Риск серьезного токсического воздействия па мышцы, по всей видимости, увеличивается у пожилых пациентов и у больных с сахарным диабетом, почечной недостаточностью или гипотиреозом.

Миопатию можно заподозрить у пациентов с диффузными миалгиями. болезненностью мышц или мышечной слабостью и/или выявленным повышением активности КФК (креатинфосфокиназы). Пациенты должны немедленно сообщить о возникновении необъяснимых болей в мышцах, болезненности или мышечной слабости, особенно если данные симптомы сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У пациентов, предъявляющих подобные жалобы, необходимо определить активность КФК. В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз от верхней фаницы нормы) или диагностировании миозита или миопатии, препарат Трилипикс и статин должны быть отменены.

Почечная функция

При применении препарата Трилипикс в качестве монотерапии или в сочетании со статинами, у пациентов было отмечено обратимое повышение концентрации креатннина в сыворотке крови. Повышение концентрации креатинина, в целом, было стабильным в течение времени без признаков дальнейшего увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови при длительной терапии, с тенденцией к возврату к начальным значениям после отмены лечения. Клиническое значение данных наблюдений не установлено. У пациентов с почечной недостаточностью при приеме препарата Трилипикс рекомендуется проводить контроль почечной функции. Контроль почечной функции необходимо проводить пациентам с риском развития почечной недостаточности, а именно пациентам пожилого возраста и пациентам с сахарным диабетом. Лечение должно быть отменено в случае увеличения концентрации креатинина > 50 % от верхней границы нормы. Рекомендуется определять концентрацию креатинина на протяжении первых 3 месяцев после начала лечения, а также периодически после его окончания.

Функция печени

При применении препарата Трилипикс в дозе 135 мг один раз в сутки в качестве монотсрапии или при одновременном приеме вместе с низкими или средними дозами етатинов наблюдается повышение активности «печеночных» грансаминаз в сыворотке крови [ACT (АСТ) или АЛТ (АЛТ)]. Имеются данные о том, что при терапии фенофибратом в течение нескольких недель - лет происходит развитие гепатонеллюлярного, хронического активного и холестатического гепатита. Имеются сообщения о чрезвычайно редких случаях цирроза печени, сопровождающихся хроническим активным гепатитом.

На протяжении всего лечения препаратом Трилипикс необходим регулярный контроль функции печени, включая активность АЛТ и ACT в сыворотке крови. Лечение должно быть прекращено при повышении уровня ферментов более чем в 3 раза от верхней границы нормы.

Панкреатит

При терапии препаратами группы фибратов, включая Трилипикс, были зарегистрированы случаи панкреатита. Возникновение панкреатита может быть связано с отсутствием эффекта от лечения у больных с тяжелой гипертриглицеридемией, прямым воздействием лекарственного средства или вторичным явлением, обусловленным камнем в желчных протоках или формированием осадка с обструкцией общего желчного протока.

Влияние на способность к управлению автомобилем и другими механизмами

Нет данных о влиянии препарата Трилипикс на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако, имеются сообщения о развитии головокружения и повышенной утомляемости в период лечения (см. раздел «Побочное действие»). Это следует учитывать при выполнении вышеуказанных действий.

Фармакокинетические взаимодействия

При одновременном применении тригексифенидила (м-холиноблокатор) происходит уменьшение скорости, но не степени всасывания леводопы.

Железа сульфат снижает C_max и AUC леводопы на 30-50%; эти изменения в некоторых случаях являются клинически значимыми.

При одновременном применении с антацидами степень всасывания леводопы/бенссразида снижается на 32%.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.

Фармакодинамические взаимодействия

Нейролептики, опиоиды и гипотензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие леводопы/бенсеразида. В случае необходимости используют самые низкие дозы этих препаратов.

При одновременном применении пиридоксин может уменьшать противопаркинсоническое действие леводопы/бенсеразида.

Леводопу/бенсеразид нельзя применять с неселективными ингибиторами МАО. При необходимости применения леводопы/бенсеразида пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, с момента прекращения приема ингибитора МАО до начала приема должно пройти не менее 2 недель. Преждевременное (в течение 2 недель после отмены) применение леводопы/бенсеразида за неселективным ингибитором МАО (например, транилципромин) может вызвать гипертонический криз. Селективные ингибиторы МАО типа В (в т.ч. селегилин, разагилин) и селективные ингибиторы МАО типа А (моклобемид) можно применять на фоне лечения леводопой/бенсеразидом. В определенных случаях селегилин может увеличить эффект леводопы/бенсеразида, не вызывая опасного взаимодействия. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы/бенсеразида в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане терапевтической эффективности и переносимости. Сочетание селективных ингибиторов МАО типа В и селективных ингибиторов МАО типа А эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует применять с леводопой/бенсеразидом.

При необходимости применения гипотензивных препаратов на фоне лечения леводопой/бенсеразидом необходимо учитывать возможность развития ортостатической гипотензии.

Леводопа/бенсеразид потенцирует действие симпатомиметиков (эпинефрин, норэпинефрин, изопротеренол, амфетамин), поэтому не следует использовать подобную комбинацию препаратов. Если одновременный прием все же обязателен, то следует тщательно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости уменьшить дозу симпатомиметиков.

Возможно применение леводопы/бенсеразида с другими противопаркинсоническими препаратами (антихолинергические препараты, амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов), при этом могут усиливаться не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы леводопы/бенсеразида или другого препарата. При одновременном применении леводопы/бенсеразида с ингибитором катехол-О-метилтрансферазой, может потребоваться уменьшение дозы леводопы/бенсеразида. Поскольку у пациента, получающего леводопу/бенсеразид, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии, то необходимо отменить прием препарата за 12-48 часов до оперативного вмешательства. Богатая белками пища может снижать терапевтический эффект леводопы/бенсеразида. Леводопа/бенсеразид может повлиять на результаты лабораторных исследований катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты, глюкозы, щелочной фосфатазы, билирубина. Может определяться повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, ложноотрицательная реакция на глюкозу в моче при ее определении методом глюкозооксидазы глюкозы, ложноположительный результат пробы Кумбса.

Пероральные антикоагулянты

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фенофиброевой кислоты с пероральными антикоагулянтами |руипы кумарина. Фенофиброевая кислота усиливает действие непрямых коагулянтов и может повышать риск кровотечений, что приводит к увеличению протромбинонот времени/МНО (Международного нормализованною отношения). Рекомендуется проводить регулярный контроль протромбинового времени/МНО и подбор дозы перорального антикоагулянта до момента стабилизации прозромбинового времсни/МНО с целью предотвращения геморрагических осложнений.

Циклоспорин

Поскольку применение циклоспорина может привести к нефротоксичности с уменьшением клиренса креатинина и повышением концентрации креатинина в сыворотке крови, а также поскольку почечная экскреция - основной путь выведения препарата группы фибратов, включая фенофиброевую кислоту, существует риск, что нзаимодействие данных препаратов приведет к снижению почечной функции. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск применения фенофиброевой кислоты в сочетании с иммунодспрсссантами и другими потенциально нефротоксическими препаратами и использовать наименьшую эффективную дозу.

ГМГ-КоА редуктазы ингибиторы (статины)

При одновременном приеме фенофибрата или фенофиброевой кислоты с ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермент А-рсдукгазы может возрастать риск развития тяжелого токсического воздействия на мышцы. Подобная комбинированная терапия должна назначаться с осторожностью, а пациенты должны тщательно обследоваться на предмет проявлений токсического повреждения мышц (см. Раздел «Особые указания»). Клинически значимые фармакокинетическис взаимодействия препатата с гииолипидемическими препаратами, такими как ингибиторы ГМГ-КоЛ-редуктазы (аторвастатин, флувастатин, иравастатин, розувастатин и симвастатин) и эзетимиб не выявлены, однако, фармакодинамическос взаимодействие не может быть исключено. Коррекции дозы фенофиброевой кислоты или одновременно принимаемых препаратов не требуется.

Гипогликемические препараты для приема внутрь

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между фенофибратом или фенофиброеной кислотой и росиглитазоном, мстформином или глимспиридом. Коррекции дозы препарата Трилипикс или одновременно принимаемых препаратов не требуется.

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между фенофибратом или фенофиброевой кислотой и омепразолом.

В исследовании in vitro с использованием микросом печени человека показано, что фенофиброевая кислота не является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, или CYP1A2 цитохрома (CYP)P450. В терапевтических концентрациях фенофиброевая кислота является слабым ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C19 и CYP2A6, а также умеренным ингибитором изофермсита CYP2C9.

Симптомы: усиление проявления нежелательных реакций - аритмия, спутанность сознания, бессонница, тошнота и рвота, патологические непроизвольные движения. Развитие симптомов передозировки может быть отсрочено вследствие замедленной абсорбции препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева из ЖКТ.

Лечение: симптоматическая терапия - дыхательные аналептики, антиаритмические средства, нейролептики; необходимо контролировать жизненно важные функции. Кроме того, следует предотвратить дальнейшую абсорбцию препарата из ЖКТ, применяя соответствующую терапию.

Случаи передозировки не описаны. Специфический антидот неизвестен. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Выведение неабсорбированного препарата должно быть достигнуто путем вызывания рвоты или промыванием желудка, поддержание проходимости дыхательных путей. Гемодиализ неэффективен, поскольку фенофиброевая кислота в значительной степени связывается с белками плазмы крови.