Леводопа+Бенсеразид и Липертанс

Болезнь Паркинсона, синдром паркинсонизма (за исключением вызванного антипсихотическими средствами).

Синдром "беспокойных ног", в т.ч. идиопатический и у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ.

Артериальная гипертензия у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена как:

• первичная гиперхолестеринемия, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант), или комбинированная (смешанная) гиперхолестеринемия (соответственно тип IIa и тип IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточен,

или

• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия - в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

Стабильная ИБС у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена как:

• первичная гиперхолестеринемия, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант), или комбинированная (смешанная) гиперхолестеринемия (соответственно тип IIa и тип IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточен,

или

• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия - в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

Препарат Липертанс предназначен для применения у пациентов, которым требуется комбинированная терапия амлодипином, аторвастатином и периндоприлом в соответствующих дозах.

Препарат следует принимать внутрь, по возможности, не менее чем за 30 мин до или через 1 час после еды.

Лечение начинают с малой дозы, постепенно увеличивая дозу для каждого пациента индивидуально, до достижения терапевтического эффекта. Необходимо избегать высоких доз для одновременного приема препарата. Приведенные ниже указания по режиму дозирования следует рассматривать как общие рекомендации.

Для пациентов, которые ранее не принимали леводопу, назначают начальную дозу по 50 мг леводопы/ 12,5 мг бенсеразида 2-4 раза в сутки (от 100-200 мг леводопы/ 25-50 мг бенсеразида в сутки). При хорошей переносимости дозу увеличивают на 50-100 мг леводопы/ 12,5-25 мг бенсеразида через каждые 3 дня до достижения терапевтического эффекта.

Дальнейший (после первичного) подбор дозы осуществляют с частотой 1 раз в месяц. Обычно терапевтический эффект отмечается уже при приеме 200-400 мг леводопы/ 50-100 мг бенсеразида в сутки.

Максимальная суточная доза 800 мг леводопы/ 200 мг бенсеразида.

Суточная доза должна быть разделена на 4 и более приемов. Частота приемов должна быть распределена так, чтобы обеспечить оптимальный терапевтический эффект. При проявлении нежелательных реакций необходимо либо прекратить увеличение дозы, либо уменьшить суточную дозу.

Оптимальный терапевтический эффект достигается, как правило, при приеме 300-800 мг леводопы/ 100-200 мг бенсеразида.

Пациентам, которые ранее принимали леводопу, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо начать через 12 часов после прекращения приема леводопы. Доза препарата должна составить приблизительно 20% от предыдущей дозы леводопы, чтобы сохранить уже достигнутый терапевтический эффект. В случае необходимости доза увеличивается по схеме, описанной для пациентов, которые ранее не принимали леводопу.

Пациентам, которые ранее принимали леводопу в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо начать через 12 часов после прекращения приема леводопы в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Чтобы минимизировать снижение уже достигнутой терапевтической эффективности необходимо прекратить предыдущую терапию ночью и начать прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева на следующее утро. В случае необходимости доза увеличивается по схеме, описанной для пациентов, которые ранее не принимали леводопу.

Пациентам, которые ранее принимали другие противопаркинсонические препараты, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева возможен. Как только становится очевидным терапевтический эффект препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева, необходимо пересмотреть схему лечения и уменьшить или отменить альтернативный препарат.

Режимы дозирования в особых случаях

Пациентам, которые испытывают сильные моторные флуктуации, рекомендуется прием суточной дозы более 4 раз в день без изменения самой суточной дозы. В пожилом возрасте увеличение дозы должно происходить медленнее. Опыт применения у детей и подростков ограничен.

При почечной и печеночной недостаточности легкой и средней тяжести коррекция дозы не требуется.

При появлении самопроизвольных движений типа хореи или атетоза на поздних стадиях лечения необходимо уменьшить дозу.

При длительном применении препарата появление эпизодов «застывания», ослабление эффекта к концу периода действия дозы и феномен «включения-выключения» можно устранить или значительно уменьшить путем снижения дозы или применения препарата в меньшей дозе, но чаще. Впоследствии можно вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения.

При появлении нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы необходимо уменьшить дозу.

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз/сут утром перед приемом пищи.

Доза препарата Липертанс подбирается после ранее проведенного титрования доз монокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества, входящие в состав препарата Липертанс . Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента, развитием артериальной гипотензии или лекарственным взаимодействием), то необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Совместное применение с другими лекарственными средствами (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие")

У пациентов, принимающих противовирусные препараты для лечения гепатита С гразопревир + элбасвир совместно с лекарственным препаратом Липертанс , доза аторвастатина в препарате Липертанс не должна превышать 20 мг/сут.

Особые группы пациентов

Симптоматическая артериальная гипотензия. При развитии симптомов артериальной гипотензии может потребоваться уменьшение дозы препарата Липертанс или отмена препарата.

Пациенты с нарушением функции почек. Препарат может быть назначен пациентам с КК > 60 мл/мин и не рекомендован для применения у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (КК < 60 мл/мин). Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Пациенты пожилого возраста. Лечение препаратом пациентов пожилого возраста проводится в соответствии с функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с печеночной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью. Препарат противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной фазе.

Дети и подростки. Препарат не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов данной возрастной группы.

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами. При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. При необходимости совместного применения с боцепревиром доза аторвастатина не должна превышать 40 мг/сут.

• повышенная чувствительность к леводопе, бенсеразиду или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелое нарушение функций органов эндокринной системы;
• глаукома;
• тяжелое нарушение функции печени;
• тяжелое нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции сердечно-сосудистой системы;
• эндогенные и экзогенные психозы;
• одновременный прием с неселективными ингибиторами МАО, сочетание ингибиторов МАО типа А и МАО типа В (что эквивалентно неселективному ингибированию МАО);
• женщины детородного возраста, не применяющие надежные методы контрацепции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 25 лет.

• повышенная чувствительность к действующим веществам препарата (амлодипину, аторвастатину или периндоприлу) или к другим ингибиторам АПФ, или к другим производным дигидропиридина, или к другим статинам, или к любому вспомогательному компоненту препарата;
• заболевание печени в активной фазе или необъяснимое стойкое повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
• значимый двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и тяжелый аортальный стеноз);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• ангионевротический отек (отек Квинке) на фоне приема других ингибиторов АПФ в анамнезе;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• совместное применение с противовирусными препаратами для лечения гепатита С глекапревир+пибрентасвир;
• одновременное применение с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с фузидовой кислотой;
• одновременное применение с комбинацией валсартан+сакубитрил;
• экстракорпоральные методы лечения с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин с детородным потенциалом, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
• детский возраст до 18 лет (данные по безопасности и эффективности отсутствуют);
• редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Интерстициальная болезнь легких, сахарный диабет, ХСН, артериальная гипотензия, аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран, повышенная чувствительность/ангионевротический отек, анафилактическая реакция при аферезе ЛПНП и десенсибилизации, нейтропения, применение у пациентов негроидной расы, хирургическое вмешательство/общая анестезия, гиперкалиемия, одновременное применение препаратов лития, калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли, двойная блокада РААС, печеночная недостаточность, применение у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или страдающих заболеваниями печени (в анамнезе), применение у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента СУРЗА4, пожилой возраст, острый инфаркт миокарда (и период в течение 1 месяца после него), нестабильная стенокардия, синдром слабости синусового узла.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно следующим критериям: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1% и менее 10%; иногда - не менее 0,1% и менее 1%; редко - не менее 0,01% и менее 0,1%; очень редко - менее 0,01%, включая единичные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гемолитическая анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, судороги, спонтанные двигательные расстройства (типа хореи и атетоза), эпизоды «застывания», ослабление эффекта к концу периода действия дозы, феномен «включения-выключения», усиление проявлений синдрома «беспокойных ног»; очень редко - выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости.

Нарушения психики: редко - ажитация, тревога, подавленное настроение, бессонница, бред, агрессия, депрессия, анорексия, умеренный восторг, патологическая склонность к азартным играм, гиперсексуальность, повышенное либидо; очень редко - галлюцинации, временная дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - аритмии, ортостатическая гипотензия (ослабевает после уменьшения дозы препарата), повышение артериального давления; частота неизвестна - «приливы».

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота, рвота, диарея, отдельные случаи потери или изменения вкусовых ощущений, сухость слизистой полости рта; частота неизвестна - желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - зуд кожи, сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина, повышение мочевины и креатинина в крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.

Прочие: частота неизвестна - фебрильная лихорадка, повышенная потливость.

Профиль безопасности

Наиболее частые нежелательные реакции при приеме амлодипина, аторвастатина и периндоприла в виде монотерапии: ринофарингит, гиперчувствительность, гипергликемия, головная боль, глоточно-гортанная боль, носовое кровотечение, запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, изменение ритма дефекации, миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость в области суставов, припухлость в области лодыжек, боль в спине, отклонение от нормы результатов печеночных тестов, повышение уровня КФК в сыворотке крови, сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, боль в животе, отеки, утомляемость, парестезии, нарушения зрения, диплопия, шум в ушах, вертиго, артериальная гипотензия, кашель, одышка, рвота, дисгевзия, кожная сыпь, кожный зуд, астения.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Таблица.2. Побочное действие препарата Липертанс

* Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям проведена на основании данных результатов клинических исследований.

** Наиболее часто - в сочетании с холестазом.

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. аторвастатина, сообщалось о повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови. Обычно такие изменения были легкими, преходящими и не требовали отмены терапии. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) наблюдались у 0.8% пациентов, получавших аторвастатин. Это повышение было дозозависимым и носило обратимый характер у всех пациентов. Повышение концентрации КФК в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН наблюдалось у 2.5% пациентов, принимавших аторвастатин, сходное с наблюдавшимся в клинических исследованиях с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Повышение концентрации КФК в сыворотке крови более чем в 10 раз по сравнению с ВГН наблюдалось у 0.4% пациентов, принимавших аторвастатин.

Следующие нежелательные явления наблюдались на фоне приема ряда статинов: сексуальная дисфункция, депрессия, в исключительно редких случаях интерстициальное заболевание легких (особенно на фоне долгосрочной терапии) (см. раздел "Особые указания"), сахарный диабет (частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска: уровень глюкозы натощак ≥>5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Случаи возникновения синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона были отмечены при применении других ингибиторов АПФ. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона по частоте возникновения относится к очень редким, но возможным осложнениям, обусловленным терапией ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Леводопа/бенсеразид - комбинированный противопаркинсонический препарат, содержащий предшественник дофамина и ингибитор переферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. При паркинсонизме нейромедиатор дофамин образуется в базальных ядрах в недостаточных количествах. Заместительная терапия проводится путем применения леводопы - непосредственного метаболического предшественника дофамина. Большая часть леводопы превращается в дофамин в периферических тканях (кишечник, печень, почки, сердце, желудок), который не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта, поскольку периферический дофамин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а также ответственен за большинство ее нежелательных реакций. Блокирование экстрацеребрапыюго декарбоксилирования леводопы является весьма желательным. Это достигается одновременным введением леводопы и бенсеразида - ингибитора периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, который снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в центральную нервную систему (ЦНС) - с одной стороны, и, к уменьшению проявлений нежелательных реакций леводопы - с другой. Комбинация этих веществ в соотношении 4:1 обладает такой же эффективностью, как и леводопа в высоких дозах.

Механизм действия

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина, блокатор медленных кальциевых каналов. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Аторвастатин

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А в мевалонат - предшественник стеролов, включая холестерин. Триглицериды (ТГ) и холестерин включаются в состав ЛПОНП в процессе синтеза в печени, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. ЛПНП образуются из ЛПОНП и подвергаются катаболизму путем взаимодействия с рецепторами ЛПНП.

Периндоприл

Периндоприл - ингибитор АПФ - фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. АПФ, или киназа II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы крови (по механизму "отрицательной обратной связи") и уменьшение секреции альдостерона.

Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов. Возможно, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития некоторых побочных эффектов (например, кашля).

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ in vitro.

Фармакодинамические эффекты

Амлодипин

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим влиянием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии полностью не установлен, но известно, что амлодипин уменьшает ишемию следующими двумя путями:

1) Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает АПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС не изменяется, это приводит к уменьшению нагрузки на сердце, снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.

2) Механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

Аторвастатин

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени, и увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает значительное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями циркулирующих частиц ЛПНП. Эффективно снижает концентрацию холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, обычно устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Периндоприл

Артериальная гипертензия

Периндоприл является препаратом для лечения артериальной гипертензии любой степени тяжести: легкой, средней, тяжелой. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении "лежа" и "стоя".

Периндоприл уменьшает ОПСС, что приводит к снижению АД и улучшению периферического кровотока без изменения ЧСС.

Как правило, прием периндоприла увеличивает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации при этом обычно не изменяется.

Сердечная недостаточность

Периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку.

Клиническая эффективность и безопасность

Специальных исследований по выявлению влияния лекарственного препарата Липертанс на заболеваемость и смертность не проводилось.

Амлодипин

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении "стоя" и "лежа" в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, поэтому развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут увеличивает общее время физической нагрузки, увеличивает время до развития приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента 5Т на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятных метаболических эффектов и не влияет на концентрацию липидов плазмы крови. Препарат может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

ИБС

В результате исследования эффективности было выявлено, что прием амлодипина характеризуется меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и проведения процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС по сравнению с приемом эналаприла.

Сердечная недостаточность

Результаты гемодинамических исследований, а также результаты клинических исследований с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA продемонстрировали, что амлодипин не приводит к клиническому ухудшению, основываясь на данных по переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка и клинических симптомах.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA, на фоне приема дигоксина, диуретиков и ингибиторов АПФ, было показано, что прием амлодипина не приводит к повышению риска смертности или смертности и заболеваемости, связанной с сердечной недостаточностью.

Результаты долгосрочного исследования у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA без клинических симптомов ИБС или объективных данных, свидетельствующих о наличии ИБС, на фоне приема стабильных доз ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов и диуретиков показали, что прием амлодипина не оказывает влияния на показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. У данной популяции пациентов применение амлодипина сопровождалось увеличением количества сообщений о развитии отека легких.

Профилактика инфаркта миокарда

Эффективность и безопасность применения амлодипина в дозе 2.5-10 мг/сут, ингибитора АПФ лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут, в качестве препаратов "первой линии", и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12.5-25 мг/сут изучалась у пациентов в возрасте 55 лет и старше с легкой или умеренной степенью артериальной гипертензии и, по крайней мере, одним из дополнительных факторов риска коронарных осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт, перенесенный более чем за 6 месяцев до включения в исследование, или иное подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза; сахарный диабет 2 типа; концентрация холестерина ЛПВП (ХС-ЛПВП) менее 35 мг/дл; гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или эхокардиографии; курение.

По основному критерию оценки эффективности (комбинированному показателю частоты летальных исходов от ИБС и частоты нефатального инфаркта миокарда) существенных различий между группами амлодипина и хлорталидона выявлено не было. Частота развития сердечной недостаточности в группе амлодипина была существенно выше, чем в группе хлорталидона - 10.2% и 7.7% соответственно, однако общая частота летальных исходов в группе амлодипина и хлорталидона существенно не различалась.

Аторвастатин

При назначении аторвастатина было показано снижение концентрации общего холестерина (30-46%), холестерина ЛПНП (41-61%), аполипопротеина В (34-50%), ТГ (14-33%), и неустойчивое повышение содержания холестерина ЛПВП и аполипопротеина А1. Эти результаты сходны у пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии, а также смешанной формой гиперлипидемии, в т.ч. у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Было доказано, что снижение общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В ведет к уменьшению риска развития сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности.

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

В исследовании у 89 пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией было показано снижение холестерина ЛПНП в среднем на 20% при назначении аторвастатина в дозах до 80 мг/сут.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Эффективность аторвастатина в профилактике развития фатальных исходов ИБС и нефатальной ИБС изучалась у пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с артериальной гипертензией, не имеющих в анамнезе инфаркта миокарда или терапии по поводу стенокардии, с уровнем общего холестерина ≤ 6.5 ммоль/л (251 мг/дл). Все пациенты имели, по меньшей мере, три из дополнительных факторов риска: мужской пол; возраст 55 лет и старше; курение; сахарный диабет; развитие ИБС у ближайших родственников; общий холестерин/холестерин-ЛПВП >6; атеросклероз периферических сосудов; гипертрофия левого желудочка; цереброваскулярное нарушение в анамнезе; специфические изменения на ЭКГ, протеинурия или альбуминурия. Пациенты получали антигипертензивную терапию (на основе амлодипина или атенолола) с аторвастатином или без него.

Количество летальных исходов ИБС и нефатальных инфарктов миокарда значительно снизилось в группе пациентов, получающих аторвастатин с амлодипином по сравнению с группами, получающими аторвастатин и атенолол или плацебо и амлодипин.

В ходе клинического исследования отмечалось снижение на 38% фатальных коронарных событий и нефатальных инфарктов миокарда в подгруппе пациентов, получавших аторвастатин, амлодипин и периндоприл по сравнению с подгруппой пациентов, получавших аторвастатин, атенолол и бендрофлуметиазид. В первой группе было отмечено значительное снижение (на 24%) частоты возникновения сердечно-сосудистых событий и связанных с ними процедур, снижение частоты возникновения всех коронарных событий (на 31%), значительное снижение частоты возникновения фатальных и нефатальных инсультов (на 50%), снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей нефатальные инфаркты миокарда, фатальные коронарные события и процедуры реваскуляризации (на 39%), а также снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть вследствие кардиоваскулярных причин, инфаркт миокарда и инсульт (на 42%).

Периндоприл

Артериальная гипертензия

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Антигипертензивное действие через 24 ч после однократного приема внутрь составляет около 87-100% от максимального антигипертензивного эффекта.

Снижение АД достигается достаточно быстро. Терапевтический эффект наступает в течение 1 месяца от начала терапии и сохраняется без развития тахифилаксии.

Прекращение лечения не вызывает эффекта "рикошета".

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий.

Сопутствующая терапия тиазидными диуретиками приводит к аддитивному действию препаратов. Комбинированная терапия ингибитором АПФ и тиазидным диуретиком также приводит к снижению риска гипокалиемии, возникающей на фоне приема диуретиков.

Стабильная ИБС

Эффективность применения периндоприла у пациентов (12218 пациентов старше 18 лет) со стабильной ИБС без клинических симптомов хронической сердечной недостаточности изучалась в ходе 4-летнего исследования. 90% участников исследования ранее перенесли острый инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации. Большинство пациентов получили помимо исследуемого препарата стандартную терапию, включая антиагреганты, гиполипидемические средства и бета-адреноблокаторы. В качестве основного критерия эффективности была выбрана комбинированная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смертность, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией.

Терапия периндоприла эрбумином в дозе 8 мг/сут (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) приводила к существенному снижению абсолютного риска в отношении первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда и/или остановки сердца с успешной реанимацией): снижение абсолютного риска составило 1.9% (снижение относительного риска - 20%).

У пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда или процедуру реваскуляризации, снижение абсолютного риска в основной конечной точке составило 2.2% (снижение относительного риска - 22.4%) по сравнению с группой плацебо.

Двойная блокада РААС

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина II (АРА II).

Проводилось клиническое исследование с участием пациентов, имеющих в анамнезе кардиоваскулярное или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не выявили значимого положительного влияния комбинированной терапии на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с монотерапией.

Принимая во внимания схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других препаратов этих групп.

Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения неблагоприятных исходов. Кардиоваскулярная смерть и инсульт отмечались чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо; также нежелательные явления и серьезные нежелательные явления особого интереса (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Дети

Данные по безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Липертанс у детей отсутствуют.

Всасывание. Леводопа и бенсеразид всасываются главным образом в верхних отделах тонкой кишки. C_max при приеме внутрь достигается примерно через 1 ч. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C_max находятся в пропорциональной зависимости от принятой дозы. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от значений внутрижелудочного рН. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. При применении леводопы после обычного приема пищи максимальная концентрация леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания снижается на 15%. В большом количестве содержится в тонкой кишке, печени и почках, только около 1-3% проникает в головной мозг. T_1/2 3 ч.

Распределение. Леводопа проходит ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы. Объем распределения 57 л. AUC леводопы в спинно-мозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

В отличие от леводопы, бенсеразид не проникает через ГЭБ. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени и проникает через плацентарный барьер. Метаболизм. Леводопа метаболизируется, главным образом, двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя дополнительными путями (трансаминирование и окисление), Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты. Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. T_1/2 этого основного метаболита 15 ч, и у пациентов, получивших терапевтические дозы препарата, происходит его накопление. Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, если последняя применяется вместе с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты). В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Выведение. На фоне периферического ингибирования декарбоксилазы ароматических L-аминокислот T_1/2 леводопы 1,5 ч. Клиренс леводопы из плазмы 430 мл/мин. Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом почками (64%) и в меньшей степени кишечником (24%).

Кумуляция. Абсолютная кумуляция леводопы в комбинации с бенсеразидом составляет в среднем 98 % (от 74% до 112 %).

Фармакокинетика у особых групп пациентов. Менее 10% неизмененной леводопы/бенсеразида выводятся почками, поэтому пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона T_1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением.

При совместном приеме 40 мг аторвастатина, 10 мг амлодипина и 10 мг периндоприла AUC аторвастатина увеличивалась на 23%, что не является клинически значимым. При этом C_max периндоприла в плазме крови увеличивалась на 19%, что не влияло на показатели фармакокинетики периндоприлата (активного метаболита периндоприла). Скорость и величина абсорбции амлодипина при одновременном приеме с аторвастатином и периндоприлом существенно не отличались от таковых при изолированном приеме амлодипина.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется. C_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.

Распределение

V_d составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97.5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Конечный T_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет 35-50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; почками выводится 10% принятой дозы амлодипина в неизмененном виде и 60% - в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Данные о применении амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т_1/2 и увеличению AUC приблизительно на 40-60%.

Пациенты пожилого возраста. Время от приема препарата до достижения C_max амлодипина не различается у пациентов пожилого и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_1/2. Увеличение AUC и T_1/2 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.

Аторвастатин

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч. Степень всасывания аторвастатина повышается пропорционально дозе. После приема внутрь таблетки, покрытой пленочной оболочкой, биодоступность аторвастатина составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови не менее 98%.

Метаболизм

Аторвастатин метаболизируется под действием изоферментов системы цитохрома Р450 3А4 до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Помимо других путей метаболизма, эти продукты в дальнейшем метаболизируются посредством конъюгации с глюкуроновой кислотой. In vitro ингибирование ГМГ-КоА редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ее ингибированию аторвастатином. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов.

Выведение

Аторвастатин выводится главным образом с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний T_1/2 составляет около 14 ч, при этом T_1/2 ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря действию активных метаболитов составляет около 20-30 ч.

Аторвастатин является субстратом транспортеров печени, органического анион-транспортирующего полипептида 1В1 (ОАТР1В1) и 1В3 (ОАТР1В3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Таблица 1. Влияние совместного приема лекарственных препаратов на параметры фармакокинетики аторвастатина

↑ - увеличение AUC, ↓ - уменьшение AUC

& - Данные, приведенные в виде изменения в "N раз", отражают соотношение между совместным приемом с указанными препаратами и приемом только аторвастатина (т.е. "1 раз = нет изменений"). Данные, приведенные в виде изменений в %, обозначают изменение в % по отношению к приему только аторвастатина (т.е. "0% = нет изменений").

# - Клиническую значимость см. в разделах "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"

* - Содержит один или несколько компонентов, которые подавляют изофермент CYP3A4 и могут увеличивать концентрацию в плазме крови лекарственного средства, которое метаболизируется изоферментом CYP3A4. Употребление одного стакана (240 мл) грейпфрутового сока также приводит к уменьшению AUC активного ортогидроксиметаболита на 20.4%. Большие количества грейпфрутового сока (более 1.2 л в день в течение 5 дней) увеличивают AUC аторвастатина в 2.5 раза и AUC активных компонентов (аторвастатина и метаболитов).

** - Соотношение на основании пробы, взятой однократно через 8-16 ч после приема препарата.

^{^} - Общая аторвастатин-эквивалентная активность.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем у здоровых добровольцев молодого возраста, хотя гиполипидемические эффекты сопоставимы с таковыми у молодых.

Пол. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (C_max примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже), однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Почечная недостаточность. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови и на их воздействие на показатели липидного обмена.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови значительно повышается (C_max примерно в 16 раз, а AUC примерно в 11 раз) у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Полиморфизм по гену SLCO1B1. Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. аторвастатина, осуществляется с помощью белка транспортера ОАТР1В1. У пациентов с полиморфизмом по гену SLCO1B1 существует риск увеличения экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышению риска развития рабдомиолиза (см. раздел "Особые указания"). При полиморфизме по гену, кодирующему ОАТР1В1 (SLCO1B1 с.521СС), наблюдается увеличение AUC аторвастатина в 2.4 раза по сравнению с лицами, не имеющими этого варианта генотипа (c.521ТТ). Также у этих пациентов возможно генетически обусловленное нарушение печеночного захвата аторвастатина. Возможные последствия для эффективности препарата неизвестны.

Периндоприл

Всасывание

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч. T_1/2 из плазмы крови составляет 1 ч.

Распределение и метаболизм

Периндоприл не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь.

Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому препарат следует принимать внутрь 1 раз/сут, утром, перед приемом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от его дозы.

V_d свободного периндоприлата составляет приблизительно 0.2 л/кг.

Связывание периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, составляет около 20% и носит дозозависимый характер.

Выведение

Периндоприлат выводится из организма почками. Конечный T_1/2 свободной фракции составляет около 17 ч, поэтому равновесное состояние достигается в течение 4-х суток.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью. Необходима коррекция дозы в зависимости от степени тяжести почечной недостаточности (КК).

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Пациенты с циррозом печени. Фармакокинетика периндоприла нарушена у пациентов с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, что не требует коррекции доз

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины с детородным потенциалом во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции.

Беременность

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена. В исследованиях на животных токсическое действие на репродуктивную функцию наблюдалось при использовании больших доз.

Аторвастатин

Безопасность применения аторвастатина при беременности не установлена. Контролируемые клинические исследования применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводились. Имеются редкие сообщения об аномалиях развития при внутриутробном воздействии ингибиторов ГМК-КоА редуктазы. В исследованиях на животных было выявлено токсическое влияние на репродуктивную функцию.

Применение аторвастатина у матери может привести к снижению у плода содержания мевалоната, который является исходным веществом для биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности не оказывает существенного воздействия на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По данной причине аторвастатин не рекомендуется применять женщинам при беременности и планировании беременности. Лечение аторвастатином должно быть прекращено на время беременности или до момента подтверждения отсутствия беременности.

Периндоприл

На данный момент нет убедительных эпидемиологических данных относительно тератогенного эффекта ингибиторов АПФ при их приеме во время I триместра беременности, однако некоторое увеличение риска нарушений развития плода исключить нельзя.

При планировании беременности следует отменить препарат и назначить другие антигипертензивные средства, разрешенные для применения при беременности. При выявлении беременности следует немедленно прекратить прием препарата и при необходимости назначить другую антигипертензивную терапию.

Воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития(снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае воздействия ингибиторов АПФ во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести УЗИ для оценки состояния черепа и функции почек. Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Амлодипин

Амлодипин выделяется с грудным молоком человека. Доля дозы, полученной младенцем, от дозы, полученной матерью, определялась в интервале 3-7%, с максимумом 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Аторвастатин

Неизвестно, выводится ли аторвастатин и его метаболиты с грудным молоком. В экспериментах на крысах концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в грудном молоке была такая же, как в плазме крови. Учитывая возможность серьезных нежелательных реакций, женщины, принимающие аторвастатин, должны прекратить кормление грудью. Аторвастатин противопоказан при грудном вскармливании.

Периндоприл

Вследствие отсутствия информации относительно применении периндоприла в период грудного вскармливания, его прием не рекомендуется. Предпочтительно использовать другие препараты с более изученным профилем безопасности в период грудного вскармливания, особенно при вскармливании новорожденных и недоношенных детей.

Влияние на фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были обнаружены биохимические изменения в головке сперматозоидов. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В исследовании на животных были выявлены нежелательные влияния на мужскую фертильность.

Аторвастатин

В исследованиях на животных не обнаружено влияния аторвастатина на фертильность у животных обоего пола.

Периндоприл

Не выявлено влияния периндоприла на репродуктивную функцию или фертильность.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ, возможные на начальной стадии лечения, в значительной степени устраняются, если принимать препарат Леводопа/Бенсеразид-Тева с небольшим количеством пиши или жидкости, а также более медленном увеличении дозы. Не рекомендуется применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева для лечения ятрогенного экстрапирамидного синдрома и хореи Гентингтона.

Пациентам, имеющим в анамнезе сведения о язвах ЖКТ, судорогах и остеомаляции, необходимо регулярно проводить контроль соответствующих показателей. В процессе лечения следует контролировать показатели функции печени, почек, формулу крови. Пациентам, имеющим в анамнезе ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, необходимо регулярно проводить контроль электрокардиограммы.

Пациенты, имеющие ортостатическую гипотензию в анамнезе, должны находиться под наблюдением врача, особенно в начале лечения.

Пациентам с сахарным диабетом следует часто контролировать концентрацию глюкозы в крови и корректировать дозу пероральных гипогликемических препаратов. При применении препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева сообщалось о случаях внезапного наступления сна. Пациентов следует проинформировать о возможном внезапном засыпании.

При применении препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева повышается риск развития злокачественной меланомы, в связи с чем применение препарата у пациентов со злокачественной меланомой, в том числе в анамнезе, не рекомендуется. Применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева, особенно в высоких дозах, повышает риск развития компульсивных расстройств.

Перед общей анестезией прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо осуществлять как можно более длительный период. Исключением является галотановый наркоз. Поскольку у пациента, получавшего препарат, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии, прием препарата должен быть отменен за 12-24 ч перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу.

Препарат Леводопа/Бенсеразид-Тева нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к «синдрому отмены» (повышение температуры тела, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение активности креатининфосфокиназы в сыворотке крови) или акинетическим кризам, которые могут принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости должен быть госпитализирован) и получать соответствующую терапию, которая может включать повторное применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева.

Депрессия может быть клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм) и также может возникнуть на фоне лечения препаратом Леводопа/Бенсеразид-Тева. Такие пациенты должны быть под наблюдением врача для своевременного выявления психических нежелательных реакций.

У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата, несмотря на рекомендации врача и значительное повышение терапевтических доз.

Опыт применения Леводопа/Бенсеразид-Тева в возрасте до 25 лет ограничен. Влияние на способность к управлению транспортом и работу с техникой Пациентам, которые испытывают чрезмерную дневную сонливость или внезапные эпизоды сна необходимо отказаться от управления автомобилем или работе с техникой. При появлении этих симптомов во время лечения препаратом Леводопа/Бенсеразид-Тева следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.

Особые указания, касающиеся амлодипина, аторвастатина и периндоприла, относятся и к препарату Липертанс .

Влияние на печень

Периодически во время лечения препаратом Липертанс , содержащим аторвастатин, необходимо контролировать показатели функции печени. Пациентам, имеющим симптомы или признаки, указывающие на нарушение функции печени, также рекомендуется проведение печеночных проб. При повышении активности трансаминаз необходимо контролировать их уровень до возвращения к нормальным значениям. В случае повышения активности трансаминаз более чем в 3 раза относительно ВГН, рекомендуется снизить дозу аторвастатина или прекратить прием препарата.

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома не ясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема препарата следует прекратить прием препарата Липертанс , пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

У пациентов с нарушением функции печени T_1/2 и AUC амлодипина увеличивается. Рекомендации по дозированию препарата не установлены. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо обеспечивать тщательный мониторинг клинического состояния.

С учетом действия на печень аторвастатина. амлодипина и периндоприла, Липертанс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе и необъяснимым стойким повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза относительно ВГН. Пациентам с заболеванием печени в анамнезе и пациентам, употребляющим алкоголь в избыточном количестве, препарат следует назначать с осторожностью. При необходимости изменения дозы следует титровать дозу каждого компонента по отдельности.

Гипертонический криз

Препарат Липертанс не следует применять для купирования гипертонического криза. Эффективность и безопасность амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Влияние на скелетную мускулатуру

Применение аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях вызывает миалгию, миозиты и миопатию, которая может принять форму рабдомиолиза (потенциально жизнеугрожающего состояния, характеризующегося значительным превышением уровня КФК (более чем в 10 раз относительно ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности).

Измерение уровня КФК

Уровень КФК не следует измерять после интенсивных физических нагрузок или при наличии другой вероятной причины повышения КФК. Если исходно уровень КФК значительно превышает норму (более чем в 5 раз выше ВГН), то анализ следует повторить через 5-7 дней для подтверждения результатов.

До начала лечения: аторвастатин следует назначать с осторожностью пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза.

В следующих случаях следует определять уровень КФК до начала терапии статинами:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или семейном анамнезе;
• проявление мышечной токсичности на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе;
• заболевание печени в анамнезе и/или употребление алкоголя в избыточном количестве;
• у пациентов старше 70 лет следует рассмотреть необходимость определения КФК с учетом наличия у них других факторов, предрасполагающих к развитию рабдомиолиза;
• ситуации, когда возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействие с другими лекарственными средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие") и применение у особых групп пациентов (см. раздел "Фармакокинетика").

В таких ситуациях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента.

Терапию не следует начинать, если исходно уровень КФК более чем в 5 раз превышает ВГН.

Во время лечения:

• рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о появлении мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой;
• если мышечная боль, слабость или судороги возникают в процессе лечения препаратом Липертанс , следует определить уровень КФК. Если уровень КФК превышает ВГН более чем в 5 раз, лечение следует прекратить;
• если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт, то лечение следует прекратить, даже в том случае, если активность КФК повышена не более чем в 5 раз относительно ВГН;
• в случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть вопрос о повторном назначении аторвастатина или другого статина в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением;
• прием препарата Липертанс должен быть немедленно прекращен в случае, если уровень КФК более чем в 10 раз превышает ВГН, либо диагностируется или подозревается рабдомиолиз.

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при совместном применении препарата Липертанс с лекарственными препаратами, увеличивающими плазменные концентрации аторвастатина, такими как мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (в т.ч. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, ритонавир + типранавир). Риск развития миопатии также повышается при совместном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения ВГС (боцепревир, телапревир, гразопревир+элбасвир), эритромицином, ниацином или эзетимибом, По возможности следует назначить альтернативную терапию, не включающую данные препараты.

Сообщалось об очень редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время лечения или после прекращении приема некоторых статинов. Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия характеризуется клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения концентрации КФК в сыворотке крови, сохраняющейся несмотря на прекращение терапии статинами.

В случае необходимости совместного использования данных препаратов и препарата Липертанс , необходимо учитывать отношение ожидаемой пользы к возможному риску. Пациентам, принимающим препараты, увеличивающие плазменные концентрации аторвастатина, необходимо назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы с применением отдельных компонентов. В случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 необходимо назначить более низкую начальную дозу аторвастатина и обеспечить мониторинг клинического состояния пациента. Одновременный прием аторвастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется, поэтому следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии аторвастатином при необходимости приема фузидовой кислоты (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Интерстициальное заболевание легких

В единичных случаях при длительном приеме некоторых статинов сообщалось о развитии у пациентов интерстициальной болезни легких (см. раздел "Побочное действие").

Характерными симптомами являются одышка, сухой кашель и ухудшение общего состояния пациента (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Терапия препаратом Липертанс у пациента с подозрением на интерстициальную болезнь легких должна быть прекращена.

Сахарный диабет

Имеются данные о том, что статины увеличивают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию, при которой формально требуется проведение терапии сахарного диабета. Однако снижение статинами сосудистого риска перевешивает данный риск, поэтому он не должен быть поводом для прекращения терапии препаратом Липертанс . Пациентам, находящимся в группе риска (уровень глюкозы натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия), должен проводиться клинический и биохимический контроль в период терапии препаратом Липертанс .

При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии препаратами, содержащими ингибиторы АПФ, в т.ч. препаратом Липертанс , необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Сердечная недостаточность

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью. В исследовании при применении амлодипина у пациентов с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA частота развития отека легких была выше в группе амлодипина, чем в группе плацебо. Блокаторы медленных кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с ХСН в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ, такие как периндоприл, могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов с неосложненным течением артериальной гипертензии. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина. Симптоматическая артериальная гипотензия может наблюдаться у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности, как с наличием, так и без почечной недостаточности. Этот риск более вероятен у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности как реакция на прием "петлевых" диуретиков, гипонатриемию или функциональную почечную недостаточность. Пациенты с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в начале терапии и при титровании дозы. Подобный подход применяется и у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное падение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение "лежа на спине" с приподнятыми ногами. При необходимости следует ввести в/в 0.9% раствор натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.

У некоторых пациентов с ХСН и нормальным или сниженным АД периндоприл может вызывать дополнительное снижение АД. Этот эффект предсказуем и обычно не требует прекращения терапии. При развитии симптомов артериальной гипотензии может потребоваться уменьшение дозы препарата Липертанс или отмена препарата.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Препарат Липертанс , как и другие препараты, содержащие ингибиторы АПФ, включая периндоприл, следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом или выраженным аортальным стенозом, не достигающим высокой степени. Липертанс противопоказан пациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка тяжелой степени.

Трансплантация почки

Опыт применения периндоприла аргинина у пациентов после недавней трансплантации почки отсутствует.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Нарушение функции почек

Липертанс разрешен к применению у пациентов с КК ≥60 мл/мин и не рекомендован пациентам с КК< 60 мл/мин (от умеренного до тяжелого нарушения функции почек). Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

У пациентов с нарушением функции почек должен проводиться регулярный контроль концентрации креатинина и калия в сыворотке крови в соответствии с обычной медицинской практикой.

Артериальная гипотензия, которая иногда развивается в начале приема ингибиторов АПФ (к которым относится периндоприл) у пациентов с симптоматической ХСН, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Возможно развитие острой почечной недостаточности, как правило, обратимой. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (особенно при наличии почечной недостаточности) на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без указания на наличие предшествующего заболевания сосудов почек может повышаться концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном применении периндоприла и диуретика. Данные изменения обычно выражены незначительно и носят обратимый характер. Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с исходной почечной недостаточностью. В таких случаях может потребоваться отмена или уменьшение дозы препарата Липертанс и/или диуретика.

Коррекции дозы амлодипина у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при диализе.

Действие комбинированного препарата Липертанс у пациентов с нарушением функции почек специально не изучалось. Следует ориентироваться на рекомендованные дозы отдельных его компонентов.

Гемодиализ

У пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран, были отмечены случаи развития анафилактоидных реакций на фоне терапии ингибиторами АПФ. Таким пациентам следует назначать антигипертензивный препарат другого класса или использовать диализную мембрану другого типа.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

При приеме ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, в редких случаях и в любом периоде терапии может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, верхних и нижних конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел "Побочное действие"). В таких случаях прием препарата Липертанс должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до полного исчезновения симптомов. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя в качестве симптоматической терапии могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, что требует неотложной терапии, например, подкожного введения эпинефрина (адреналина) и/или обеспечения проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов с отеком Квинке в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, УЗИ или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Одновременный прием периндоприла с комбинацией валсартан + сакубитрил противопоказан, т.к. повышен риск развития ангионевротического отека. Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не раньше, чем через 36 ч после приема периндоприла. Применение периндоприла возможно не раньше, чем через 36 ч после приема комбинации валсартан + сакубитрил. При одновременном приеме ингибиторов АПФ с другими ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрилом) может быть повышен риск развития ангионевротического отека. У пациентов, получающих периндоприл, перед началом лечения ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрилом) необходимо провести тщательную оценку соотношения риск/польза.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина млекопитающих) (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

При совместном применении с ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) повышается риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка, сопровождающийся или не сопровождающийся нарушением функции дыхания).

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ. при проведении процедуры афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Эти реакции удавалось предотвратить путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждым сеансом афереза.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии, например, ядом перепончатокрылых насекомых. Данной реакции удавалось избежать путем временной отмены ингибитора АПФ до начала процедуры десенсибилизации, но реакция могла возникнуть снова при случайном или неаккуратном возобновлении терапии.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Сообщалось о случаях нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С крайней осторожностью следует применять препарат пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, или с комбинацией данных факторов риска, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

У некоторых из этих пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Липертанс таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови/

Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Этнические различия

У пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок по сравнению с другими расами. Липертанс , содержащий ингибитор АПФ периндоприл, может быть менее эффективным в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы. Данный эффект, возможно, связан с преобладанием низкорениновых состояний у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой упорный кашель, который прекращается после отмены препарата. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

У пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство с применением общей анестезии или назначаются препараты для анестезии, способные вызывать артериальную гипотензию, препарат Липертанс может блокировать образование ангиотензина II на фоне компенсаторного высвобождения ренина. Прием препарата Липертанс необходимо прекратить за сутки до хирургического вмешательства. При развитии артериальной гипотензии по указанному механизму следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), пищевых добавок/препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в крови (например, гепарин, ко-тримоксазол). Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим одновременный прием препарата Липертанс и указанных выше препаратов/веществ, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Препараты лития

Одновременное применение препарата Липертанс и препаратов лития не рекомендуется.

Двойная блокада РААС

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность). Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Если двойная блокада абсолютно необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в плазме крови и АД.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом главным образом не рекомендуется применение антигипертензивных препаратов, действие которых обусловлено ингибированием ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому прием препарата не рекомендован.

Вспомогательные вещества

Из-за наличия лактозы в составе препарата Липертанс его не следует назначать пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, полной лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Содержание натрия

Содержание натрия в лекарственном препарате Липертанс незначительно, т.к. составляет менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований по изучению влияния препарата Липертанс на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Аторвастатин не оказывает значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Амлодипин может оказывать небольшое или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, т.к. при возникновении у пациента головокружения, головной боли, утомляемости или тошноты может нарушаться скорость реакций.

Периндоприл не оказывает непосредственного влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, однако могут наблюдаться индивидуальные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале терапии или при комбинации с другими антигипертензивными препаратами

В период лечения, особенно в начале терапии препаратом Липертанс , необходимо соблюдать осторожность, т.к. возможно ухудшение способности к управлению транспортными средствами и занятиям потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фармакокинетические взаимодействия

При одновременном применении тригексифенидила (м-холиноблокатор) происходит уменьшение скорости, но не степени всасывания леводопы.

Железа сульфат снижает C_max и AUC леводопы на 30-50%; эти изменения в некоторых случаях являются клинически значимыми.

При одновременном применении с антацидами степень всасывания леводопы/бенссразида снижается на 32%.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.

Фармакодинамические взаимодействия

Нейролептики, опиоиды и гипотензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие леводопы/бенсеразида. В случае необходимости используют самые низкие дозы этих препаратов.

При одновременном применении пиридоксин может уменьшать противопаркинсоническое действие леводопы/бенсеразида.

Леводопу/бенсеразид нельзя применять с неселективными ингибиторами МАО. При необходимости применения леводопы/бенсеразида пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, с момента прекращения приема ингибитора МАО до начала приема должно пройти не менее 2 недель. Преждевременное (в течение 2 недель после отмены) применение леводопы/бенсеразида за неселективным ингибитором МАО (например, транилципромин) может вызвать гипертонический криз. Селективные ингибиторы МАО типа В (в т.ч. селегилин, разагилин) и селективные ингибиторы МАО типа А (моклобемид) можно применять на фоне лечения леводопой/бенсеразидом. В определенных случаях селегилин может увеличить эффект леводопы/бенсеразида, не вызывая опасного взаимодействия. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы/бенсеразида в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане терапевтической эффективности и переносимости. Сочетание селективных ингибиторов МАО типа В и селективных ингибиторов МАО типа А эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует применять с леводопой/бенсеразидом.

При необходимости применения гипотензивных препаратов на фоне лечения леводопой/бенсеразидом необходимо учитывать возможность развития ортостатической гипотензии.

Леводопа/бенсеразид потенцирует действие симпатомиметиков (эпинефрин, норэпинефрин, изопротеренол, амфетамин), поэтому не следует использовать подобную комбинацию препаратов. Если одновременный прием все же обязателен, то следует тщательно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости уменьшить дозу симпатомиметиков.

Возможно применение леводопы/бенсеразида с другими противопаркинсоническими препаратами (антихолинергические препараты, амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов), при этом могут усиливаться не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы леводопы/бенсеразида или другого препарата. При одновременном применении леводопы/бенсеразида с ингибитором катехол-О-метилтрансферазой, может потребоваться уменьшение дозы леводопы/бенсеразида. Поскольку у пациента, получающего леводопу/бенсеразид, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии, то необходимо отменить прием препарата за 12-48 часов до оперативного вмешательства. Богатая белками пища может снижать терапевтический эффект леводопы/бенсеразида. Леводопа/бенсеразид может повлиять на результаты лабораторных исследований катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты, глюкозы, щелочной фосфатазы, билирубина. Может определяться повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, ложноотрицательная реакция на глюкозу в моче при ее определении методом глюкозооксидазы глюкозы, ложноположительный результат пробы Кумбса.

Исследований взаимодействия препарата Липертанс с другими лекарственными препаратами не проводилось. Имеются данные отдельных исследований лекарственного взаимодействия для амлодипина, аторвастатина и периндоприла.

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС.

Лекарственные средства, которые вызывают гиперкалиемию

Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм, включая фиксированную комбинацию триметоприм+сульфаметоксазол. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Таблица 3

Данные о влиянии совместного приема лекарственных препаратов на параметры фармакокинетики аторвастатина представлены в разделе "Режим дозирования".

Таблица 4. Влияние аторвастатина на параметры фармакокинетики других лекарственных препаратов при одновременном приеме

^& - Данные, приведенные в виде изменений в %, обозначают изменение в % по отношению к приему только указанного препарата (т.е. "0% = нет изменений").

* - При одновременном многократном приеме аторвастатина и феназона воздействие на клиренс феназона было незначительным или неопределяемым.

Симптомы: усиление проявления нежелательных реакций - аритмия, спутанность сознания, бессонница, тошнота и рвота, патологические непроизвольные движения. Развитие симптомов передозировки может быть отсрочено вследствие замедленной абсорбции препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева из ЖКТ.

Лечение: симптоматическая терапия - дыхательные аналептики, антиаритмические средства, нейролептики; необходимо контролировать жизненно важные функции. Кроме того, следует предотвратить дальнейшую абсорбцию препарата из ЖКТ, применяя соответствующую терапию.

Информация о передозировке препарата Липертанс отсутствует.

Амлодипин

Информация о передозировке амлодипина ограничена.

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии, и выраженное и стойкое снижение АД, в т.ч. с развитием шока и летального исхода.

Лечение: выраженное снижение АД, вызванное передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая контроль показателей работы сердца и легких, возвышенное положение конечностей и контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов и АД может быть полезным применение сосудосуживающего препарата, если нет противопоказаний к его применению, для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение кальция глюконата. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Прием активированного угля в течение первых 2 ч после приема амлодипина в дозе 10 мг приводит к задержке всасывания препарата. Т.к. амлодипин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

Аторвастатин

Симптомы и лечение: специфических средств для лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение по мере необходимости. Следует проводить оценку функции печени и определять уровень КФК в сыворотке крови. Поскольку аторвастатин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не способен существенно увеличить клиренс аторвастатина.

Периндоприл

Симптомы: при передозировке ингибиторов АПФ может отмечаться выраженное снижение АД, шок, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, беспокойство, кашель

Лечение: в/в инфузия 0.9% раствора натрия хлорида. При значительном снижении АД следует перевести пациента в положение "лежа на спине" с приподнятыми ногами. При необходимости может быть в/в введен ангиотензин II и/или раствор катехоламинов. С помощью диализа можно удалить периндоприл из системного кровотока. При развитии устойчивой к терапии брадикардии может потребоваться установка искусственного водителя ритма. Необходимо постоянно контролировать показатели основных жизненных функций организма, концентрацию креатинина и электролитов в сыворотке крови.