Леводопа+Бенсеразид и Опсамит

Болезнь Паркинсона, синдром паркинсонизма (за исключением вызванного антипсихотическими средствами).

Синдром "беспокойных ног", в т.ч. идиопатический и у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ.

Легочная артериальная гипертензия II-III функциональных классов по классификации ВОЗ.

Для длительного лечения в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов:

• с первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензией;
• с легочной артериальной гипертензией и компенсированным врожденным неосложненным пороком сердца;
• с легочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.

Препарат следует принимать внутрь, по возможности, не менее чем за 30 мин до или через 1 час после еды.

Лечение начинают с малой дозы, постепенно увеличивая дозу для каждого пациента индивидуально, до достижения терапевтического эффекта. Необходимо избегать высоких доз для одновременного приема препарата. Приведенные ниже указания по режиму дозирования следует рассматривать как общие рекомендации.

Для пациентов, которые ранее не принимали леводопу, назначают начальную дозу по 50 мг леводопы/ 12,5 мг бенсеразида 2-4 раза в сутки (от 100-200 мг леводопы/ 25-50 мг бенсеразида в сутки). При хорошей переносимости дозу увеличивают на 50-100 мг леводопы/ 12,5-25 мг бенсеразида через каждые 3 дня до достижения терапевтического эффекта.

Дальнейший (после первичного) подбор дозы осуществляют с частотой 1 раз в месяц. Обычно терапевтический эффект отмечается уже при приеме 200-400 мг леводопы/ 50-100 мг бенсеразида в сутки.

Максимальная суточная доза 800 мг леводопы/ 200 мг бенсеразида.

Суточная доза должна быть разделена на 4 и более приемов. Частота приемов должна быть распределена так, чтобы обеспечить оптимальный терапевтический эффект. При проявлении нежелательных реакций необходимо либо прекратить увеличение дозы, либо уменьшить суточную дозу.

Оптимальный терапевтический эффект достигается, как правило, при приеме 300-800 мг леводопы/ 100-200 мг бенсеразида.

Пациентам, которые ранее принимали леводопу, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо начать через 12 часов после прекращения приема леводопы. Доза препарата должна составить приблизительно 20% от предыдущей дозы леводопы, чтобы сохранить уже достигнутый терапевтический эффект. В случае необходимости доза увеличивается по схеме, описанной для пациентов, которые ранее не принимали леводопу.

Пациентам, которые ранее принимали леводопу в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо начать через 12 часов после прекращения приема леводопы в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Чтобы минимизировать снижение уже достигнутой терапевтической эффективности необходимо прекратить предыдущую терапию ночью и начать прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева на следующее утро. В случае необходимости доза увеличивается по схеме, описанной для пациентов, которые ранее не принимали леводопу.

Пациентам, которые ранее принимали другие противопаркинсонические препараты, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева возможен. Как только становится очевидным терапевтический эффект препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева, необходимо пересмотреть схему лечения и уменьшить или отменить альтернативный препарат.

Режимы дозирования в особых случаях

Пациентам, которые испытывают сильные моторные флуктуации, рекомендуется прием суточной дозы более 4 раз в день без изменения самой суточной дозы. В пожилом возрасте увеличение дозы должно происходить медленнее. Опыт применения у детей и подростков ограничен.

При почечной и печеночной недостаточности легкой и средней тяжести коррекция дозы не требуется.

При появлении самопроизвольных движений типа хореи или атетоза на поздних стадиях лечения необходимо уменьшить дозу.

При длительном применении препарата появление эпизодов «застывания», ослабление эффекта к концу периода действия дозы и феномен «включения-выключения» можно устранить или значительно уменьшить путем снижения дозы или применения препарата в меньшей дозе, но чаще. Впоследствии можно вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения.

При появлении нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы необходимо уменьшить дозу.

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Препарат Опсамит применяют внутрь в дозе 10 мг (1 таб.) 1 раз/сут, независимо от времени приема пищи. Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, не предназначена для разламывания, поэтому ее следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.

Опсамит необходимо принимать каждый день в одно и то же время. Если пациент пропустил дозу препарата Опсамит , ее нужно принять как можно быстрее и затем продолжить регулярный прием препарата в обычное время. Не следует принимать одновременно 2 таблетки препарата, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Однако Опсамит следует применять с осторожностью у пациентов старше 75 лет в связи с ограниченным опытом применения в данной возрастной группе.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется. Клинические данные о применении препарата Опсамит у пациентов с ЛАГ и сопутствующей почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) отсутствуют. Опсамит не рекомендуется применять у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется. Клинические данные о применение препарата Опсамит у пациентов с ЛАГ и сопутствующей печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени отсутствуют. Применение препарата Опсамит при печеночной недостаточности тяжелой степени или при повышении активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН противопоказано.

Безопасность и эффективность препарата Опсамит у детей в возрасте до 12 лет не были установлены. Имеются ограниченные данные о применении препарата Опсамит у детей старше 12 лет. Рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к леводопе, бенсеразиду или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелое нарушение функций органов эндокринной системы;
• глаукома;
• тяжелое нарушение функции печени;
• тяжелое нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции сердечно-сосудистой системы;
• эндогенные и экзогенные психозы;
• одновременный прием с неселективными ингибиторами МАО, сочетание ингибиторов МАО типа А и МАО типа В (что эквивалентно неселективному ингибированию МАО);
• женщины детородного возраста, не применяющие надежные методы контрацепции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 25 лет.

• повышенная чувствительность к мацитентану и/или любому из компонентов препарата;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него;
• исходное повышение активности "печеночных" трансаминаз АЛТ и/или ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), в т.ч., и при необходимости диализа;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• применение препарата у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения);
• редко встречающаяся врожденная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, или повышенная чувствительность к белку сои (препарат содержит лактозу и лецитин, полученные из сои).

С осторожностью:

• анемия тяжелой степени перед началом лечения препаратом Опсамит ;
• у пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных);
• у пациентов старше 75 лет (ограниченный опыт применения);
• нарушение функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены);
• при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир);
• при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).

Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно следующим критериям: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1% и менее 10%; иногда - не менее 0,1% и менее 1%; редко - не менее 0,01% и менее 0,1%; очень редко - менее 0,01%, включая единичные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гемолитическая анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, судороги, спонтанные двигательные расстройства (типа хореи и атетоза), эпизоды «застывания», ослабление эффекта к концу периода действия дозы, феномен «включения-выключения», усиление проявлений синдрома «беспокойных ног»; очень редко - выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости.

Нарушения психики: редко - ажитация, тревога, подавленное настроение, бессонница, бред, агрессия, депрессия, анорексия, умеренный восторг, патологическая склонность к азартным играм, гиперсексуальность, повышенное либидо; очень редко - галлюцинации, временная дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - аритмии, ортостатическая гипотензия (ослабевает после уменьшения дозы препарата), повышение артериального давления; частота неизвестна - «приливы».

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота, рвота, диарея, отдельные случаи потери или изменения вкусовых ощущений, сухость слизистой полости рта; частота неизвестна - желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - зуд кожи, сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина, повышение мочевины и креатинина в крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.

Прочие: частота неизвестна - фебрильная лихорадка, повышенная потливость.

Безопасность применения препарата Опсамит оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14.0%), головная боль (13.6%) и анемия (13.2%). Большинство НЛР были от легкой до средней степени тяжести.

НЛР, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе МеdDRA.

Для обозначения частоты НЛР используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, < 1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота не установлена (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит, бронхит; часто - фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД*.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа.

Общие реакции: очень часто - периферические отеки/задержка жидкости**.

* Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых антагонистов рецепторов эндотелина-1. У пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7.0% пациентов, получавших Опсамит , и у 4.4% - в группе плацебо.

**Из других НЛР, связанных с приемом антагонистов рецепторов эндотелина-1, отмечают периферические отеки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отеков как НЛР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21.9% и 20.5% случаях, соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом периферические отеки как НЛР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11.8% и 6.8% пациентов соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами, ассоциированными с системным склерозом, частота НЛР в виде периферических отеков определялась в 13.4%-16.1% случаев в группе мацитентана 10 мг и в 6.2%-4.5% случаев в группе плацебо.

Отклонения лабораторных показателей

Печеночные трансаминазы: частота повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ) > 3 раз по сравнению с ВГН составила 3.4% у пациентов с ЛАГ, принимавших Опсамит , и у 4.5% - в группе плацебо. Повышение активности >5 раз по сравнению с ВГН наблюдалось у 2.5% пациентов, принимавших Опсамит , и у 2% - в группе плацебо.

Гемоглобин: применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением гемоглобина по сравнению с плацебо, в среднем, на 10 г%. Снижение гемоглобина ниже 100 г% наблюдалось у 8.7% пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и у 3.4% пациентов - в группе плацебо.

Лейкоциты: у пациентов с ЛАГ, получавших Опсамит , наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем, на 0.7×10⁹/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось.

Тромбоциты: лечение препаратом Опсамит сопровождалось снижением содержания тромбоцитов, в среднем, на 17×10⁹/л, а в группе плацебо - на 11×10⁹/л.

Леводопа/бенсеразид - комбинированный противопаркинсонический препарат, содержащий предшественник дофамина и ингибитор переферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. При паркинсонизме нейромедиатор дофамин образуется в базальных ядрах в недостаточных количествах. Заместительная терапия проводится путем применения леводопы - непосредственного метаболического предшественника дофамина. Большая часть леводопы превращается в дофамин в периферических тканях (кишечник, печень, почки, сердце, желудок), который не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта, поскольку периферический дофамин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а также ответственен за большинство ее нежелательных реакций. Блокирование экстрацеребрапыюго декарбоксилирования леводопы является весьма желательным. Это достигается одновременным введением леводопы и бенсеразида - ингибитора периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, который снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в центральную нервную систему (ЦНС) - с одной стороны, и, к уменьшению проявлений нежелательных реакций леводопы - с другой. Комбинация этих веществ в соотношении 4:1 обладает такой же эффективностью, как и леводопа в высоких дозах.

Мацитентан является антагонистом рецепторов эндотелина-1 (ЕТ), способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и В (ЕТ_аи ЕТ_в). Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток легочных артерий. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом, с оценкой клинических событий, в параллельных группах, исследовании 3 фазы (АС-055- 302/SERAPHIN), 742 пациента с симптоматической ЛАГ были рандомизированы в 3 группы (плацебо [250 пациентов]; мацитентан 3 мг [250 пациентов] и мацитентан 10 мг [242 пациента] 1 раз/сут). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации ВОЗ был определен как II, III и IV, соответственно, у 52%, 46% и 2% пациентов. Средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон 12-85 лет), 20 пациентов были в возрасте от 12 до 18 лет.

Идиопатическая или наследственная ЛАГ была определена в качестве наиболее частой этиологии заболевания (у 57% пациентов), ЛАГ вследствие заболеваний соединительной ткани - у 31% пациентов, ЛАГ ассоциированная с врожденными пороками сердца и шунтами - у 8% пациентов, ЛАГ другой этиологии: у 3% пациентов - лекарства и токсины, у 1% пациентов - ВИЧ-инфекция.

Риск развития первичной комбинированной конечной точки (заболеваемость и смертность, связанные с ЛАГ) к моменту завершения терапии снизился на 45% на фоне лечения препаратом Опсамит по сравнению с плацебо. Клинический эффект отмечался на ранних сроках лечения, был продолжительным и не зависел от возраста, пола, расы, страны проживания, этиологии заболевания, вида сопутствующего лечения, а также выраженности симптомов ЛАГ (I/II или III/IV ФК по классификации ВОЗ).

К моменту завершения исследования у пациентов, получавших мацитентан, риск смертельного исхода или число случаев госпитализации, связанной с ухудшением течения ЛАГ, снизились на 50% по сравнению с группой плацебо.

Толерантность к физической нагрузке оценивали как вторичную конечную точку. Через 6 мес лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение средней дистанции (СД) на 22 метра по результатам теста с 6-минутной ходьбой (97.5% ДИ: 3-41; р=0.0078). При оценке динамики СД в зависимости от функционального класса ЛАГ установлено, что через 6 мес лечения мацитентаном СД увеличилась на 37 метров у пациентов с ЛАГ III/IV ФК (97.5% ДИ: 5-69) и на 12 метров - у пациентов с ЛАГ I/II ФК (97.5% ДИ: 8-33), по сравнению с плацебо. Прирост СД на фоне приема мацитентана продолжался в течение всего исследования.

Также отмечено, что лечение препаратом Опсамит в дозе 10 мг в течение 6 мес сопровождалось улучшением ФК ЛАГ в 74% случаев и повышением качества жизни пациентов (по результатам оценки опросника SF-36), по сравнению с плацебо.

После 6 мес лечения препаратом Опсамит легочное сосудистое сопротивление снизилось, в среднем, на 36.5%, а сердечный индекс повысился на 0.58 л/мин/м², в сравнении с плацебо.

Всасывание. Леводопа и бенсеразид всасываются главным образом в верхних отделах тонкой кишки. C_max при приеме внутрь достигается примерно через 1 ч. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C_max находятся в пропорциональной зависимости от принятой дозы. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от значений внутрижелудочного рН. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. При применении леводопы после обычного приема пищи максимальная концентрация леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания снижается на 15%. В большом количестве содержится в тонкой кишке, печени и почках, только около 1-3% проникает в головной мозг. T_1/2 3 ч.

Распределение. Леводопа проходит ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы. Объем распределения 57 л. AUC леводопы в спинно-мозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

В отличие от леводопы, бенсеразид не проникает через ГЭБ. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени и проникает через плацентарный барьер. Метаболизм. Леводопа метаболизируется, главным образом, двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя дополнительными путями (трансаминирование и окисление), Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты. Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. T_1/2 этого основного метаболита 15 ч, и у пациентов, получивших терапевтические дозы препарата, происходит его накопление. Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, если последняя применяется вместе с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты). В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Выведение. На фоне периферического ингибирования декарбоксилазы ароматических L-аминокислот T_1/2 леводопы 1,5 ч. Клиренс леводопы из плазмы 430 мл/мин. Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом почками (64%) и в меньшей степени кишечником (24%).

Кумуляция. Абсолютная кумуляция леводопы в комбинации с бенсеразидом составляет в среднем 98 % (от 74% до 112 %).

Фармакокинетика у особых групп пациентов. Менее 10% неизмененной леводопы/бенсеразида выводятся почками, поэтому пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона T_1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением.

Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали, в основном, у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1.2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1.3 раза выше у пациентов с ЛАГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания.

После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись пропорционально в дозах до 30 мг.

Всасывание

После приема внутрь препарат всасывается из ЖКТ, а C_max мацитентана в плазме крови достигается приблизительно через 8 ч. Снижение концентрации мацитентана и его активного метаболита в плазме крови происходит медленно - T_1/2 мацитентана и его активного метаболита составляет 16 ч и 48 ч, соответственно.

Прием пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (более 99%) связываются с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином и, в меньшей степени, с α₁-кислым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, их кажущийся V_d составляет 50 л и 40 л соответственно.

Метаболизм

Метаболизм мацитентана в основном осуществляется путем окислительного депропилирования сульфамидной группы, при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4 (99%) и, в меньшей степени, изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, и завершается образованием активного метаболита. Активный метаболит мацитентана циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не оказывают выраженного ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома Р450; они, также, не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, включая транспортные белки органических анионно-транспортных полипептидов (OATP1B1 и OATP1B3). Несмотря на то, что мацитентан и его активный метаболит не являются субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1В3, они проникают в клетки печени путем пассивной диффузии. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночного или почечного транспортеров, включая белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1) и белками-переносчиками семейства MATE (MATE1 и МАТЕ2-К). Мацитентан ингибирует белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в клинически значимой концентрации в кишечнике. Мацитентан не является субстратом Р-gp/MDR-1. В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействуют с белками-переносчиками солей желчных кислот печени, в т.ч., с экспортной помпой солей желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным ко-транспортером (NTCP).

Выведение

Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преимущественно в печени. Около 50% принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимого влияния такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.

Нарушение функции почек. Отмечено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) повышалась в 1.3 и 1.6 раза соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Нарушение функции печени. Концентрация мацитентана в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести снижалась на 21%, 34% и 6% соответственно, а его активного метаболита - на 20%, 25% и 25% соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Данные по применению препарата Опсамит при беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлено тератогенное действие мацитентана. Применение препарата Опсамит при беременности противопоказано.

Лечение препаратом Опсамит женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Опсамит и в течение 1 месяца после его завершения.

Во время терапии препаратом Опсамит рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Нс установлено, выделяется ли мацитентан с грудным молоком. При необходимости применения препарата Опсамит в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Влияние на сперматогенез

Развитие тестикулярной атрофии было отмечено у самцов после применения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для человека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ, возможные на начальной стадии лечения, в значительной степени устраняются, если принимать препарат Леводопа/Бенсеразид-Тева с небольшим количеством пиши или жидкости, а также более медленном увеличении дозы. Не рекомендуется применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева для лечения ятрогенного экстрапирамидного синдрома и хореи Гентингтона.

Пациентам, имеющим в анамнезе сведения о язвах ЖКТ, судорогах и остеомаляции, необходимо регулярно проводить контроль соответствующих показателей. В процессе лечения следует контролировать показатели функции печени, почек, формулу крови. Пациентам, имеющим в анамнезе ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, необходимо регулярно проводить контроль электрокардиограммы.

Пациенты, имеющие ортостатическую гипотензию в анамнезе, должны находиться под наблюдением врача, особенно в начале лечения.

Пациентам с сахарным диабетом следует часто контролировать концентрацию глюкозы в крови и корректировать дозу пероральных гипогликемических препаратов. При применении препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева сообщалось о случаях внезапного наступления сна. Пациентов следует проинформировать о возможном внезапном засыпании.

При применении препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева повышается риск развития злокачественной меланомы, в связи с чем применение препарата у пациентов со злокачественной меланомой, в том числе в анамнезе, не рекомендуется. Применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева, особенно в высоких дозах, повышает риск развития компульсивных расстройств.

Перед общей анестезией прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо осуществлять как можно более длительный период. Исключением является галотановый наркоз. Поскольку у пациента, получавшего препарат, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии, прием препарата должен быть отменен за 12-24 ч перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу.

Препарат Леводопа/Бенсеразид-Тева нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к «синдрому отмены» (повышение температуры тела, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение активности креатининфосфокиназы в сыворотке крови) или акинетическим кризам, которые могут принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости должен быть госпитализирован) и получать соответствующую терапию, которая может включать повторное применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева.

Депрессия может быть клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм) и также может возникнуть на фоне лечения препаратом Леводопа/Бенсеразид-Тева. Такие пациенты должны быть под наблюдением врача для своевременного выявления психических нежелательных реакций.

У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата, несмотря на рекомендации врача и значительное повышение терапевтических доз.

Опыт применения Леводопа/Бенсеразид-Тева в возрасте до 25 лет ограничен. Влияние на способность к управлению транспортом и работу с техникой Пациентам, которые испытывают чрезмерную дневную сонливость или внезапные эпизоды сна необходимо отказаться от управления автомобилем или работе с техникой. При появлении этих симптомов во время лечения препаратом Леводопа/Бенсеразид-Тева следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.

Функция печени

Повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT) ассоциируется с ЛАГ и с применением других антагонистов рецепторов эндотелина-1. Не следует начинать терапию препаратом Опсамит при печеночной недостаточности тяжелой степени или при исходном повышении активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Необходимо проводить тесты для определения активности печеночных ферментов до начала лечения и в период лечения препаратом Опсамит . Следует контролировать клиническое состояние пациентов для выявления признаков печеночной недостаточности и ежемесячно определять активность АЛТ и ACT. В случае длительного необъяснимого повышения активности печеночных трансаминаз, а также в случаях, когда такое повышение сопровождается повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН или клиническими симптомами поражения печени (например, желтуха), применение препарата Опсамит необходимо прекратить. Возобновить терапию препаратом Опсамит можно лишь у пациентов без клинических симптомов поражения печени при нормализации активности печеночных трансаминаз.

Гемоглобин

Как и при применении других антагонистов рецепторов эндотелина-1, лечение препаратом Опсамит может сопровождаться снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях мацитентан-зависимое снижение гемоглобина не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4-12 недель лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. Имеются сообщения о случаях анемии, при которой требовалось проведение гемотрансфузии в период лечения препаратом Опсамит . Применение препарата Опсамит не рекомендуется у пациентов с анемией тяжелой степени до начала лечения. Следует проводить определение гемоглобина до начала лечения препаратом Опсамит и периодически - в течение лечения.

Веноокклюзионная болезнь легких

Имеются сообщения о случаях отека легких при применении сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, если на фоне приема препарата Опсамит у пациентов с ЛАГ появляются признаки отека легких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионного заболевания.

Функция ночек

Пациенты с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин ≤КК<50 мл/мин) и тяжелой (КК<30 мл/мин) степени имеют более высокий риск развития артериальной гипотензии и анемии при применении препарата Опсамит . В связи с этим необходимо регулярно контролировать АД и гемоглобин у таких пациентов.

Пациенты старше 75 лет

В связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет препарат Опсамит следует применять с осторожностью у данной группы пациентов.

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

Мацитентан может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при выполнении таких видов деятельности следует соблюдать осторожность, принимая во внимание клиническое состояние пациента и профиль НЛР на фоне применения мацитентана (головная боль, снижение АД).

Фармакокинетические взаимодействия

При одновременном применении тригексифенидила (м-холиноблокатор) происходит уменьшение скорости, но не степени всасывания леводопы.

Железа сульфат снижает C_max и AUC леводопы на 30-50%; эти изменения в некоторых случаях являются клинически значимыми.

При одновременном применении с антацидами степень всасывания леводопы/бенссразида снижается на 32%.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.

Фармакодинамические взаимодействия

Нейролептики, опиоиды и гипотензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие леводопы/бенсеразида. В случае необходимости используют самые низкие дозы этих препаратов.

При одновременном применении пиридоксин может уменьшать противопаркинсоническое действие леводопы/бенсеразида.

Леводопу/бенсеразид нельзя применять с неселективными ингибиторами МАО. При необходимости применения леводопы/бенсеразида пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, с момента прекращения приема ингибитора МАО до начала приема должно пройти не менее 2 недель. Преждевременное (в течение 2 недель после отмены) применение леводопы/бенсеразида за неселективным ингибитором МАО (например, транилципромин) может вызвать гипертонический криз. Селективные ингибиторы МАО типа В (в т.ч. селегилин, разагилин) и селективные ингибиторы МАО типа А (моклобемид) можно применять на фоне лечения леводопой/бенсеразидом. В определенных случаях селегилин может увеличить эффект леводопы/бенсеразида, не вызывая опасного взаимодействия. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы/бенсеразида в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане терапевтической эффективности и переносимости. Сочетание селективных ингибиторов МАО типа В и селективных ингибиторов МАО типа А эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует применять с леводопой/бенсеразидом.

При необходимости применения гипотензивных препаратов на фоне лечения леводопой/бенсеразидом необходимо учитывать возможность развития ортостатической гипотензии.

Леводопа/бенсеразид потенцирует действие симпатомиметиков (эпинефрин, норэпинефрин, изопротеренол, амфетамин), поэтому не следует использовать подобную комбинацию препаратов. Если одновременный прием все же обязателен, то следует тщательно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости уменьшить дозу симпатомиметиков.

Возможно применение леводопы/бенсеразида с другими противопаркинсоническими препаратами (антихолинергические препараты, амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов), при этом могут усиливаться не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы леводопы/бенсеразида или другого препарата. При одновременном применении леводопы/бенсеразида с ингибитором катехол-О-метилтрансферазой, может потребоваться уменьшение дозы леводопы/бенсеразида. Поскольку у пациента, получающего леводопу/бенсеразид, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии, то необходимо отменить прием препарата за 12-48 часов до оперативного вмешательства. Богатая белками пища может снижать терапевтический эффект леводопы/бенсеразида. Леводопа/бенсеразид может повлиять на результаты лабораторных исследований катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты, глюкозы, щелочной фосфатазы, билирубина. Может определяться повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, ложноотрицательная реакция на глюкозу в моче при ее определении методом глюкозооксидазы глюкозы, ложноположительный результат пробы Кумбса.

Варфарин: совместное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз/сут и варфарина в дозе 25 мг, однократно, не влияло на концентрацию в плазме крови S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4). Фармакодинамический эффект варфарина на МНО не изменялся при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил: при достижении равновесного состояния экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг 3 раза/сут, повысилась на 15% при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз/сут. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента CYP3A4, не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана, не вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана на 15%. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования.

Кетоконазол: совместное применение кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз/сут сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26%. Предполагаемое приблизительно трехкратное увеличение экспозиции мацитентана при совместном применении кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования. Необходимо принимать во внимание неточности данного моделирования. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Циклоспорин А: совместное применение с циклоспорином А в дозе 100 мг 2 раза/сут, ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов, не оказывало влияния на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Рифампицин: совместное применение с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг/сут, приводило к снижению равновесной экспозиции мацитентана на 79%, однако не изменяло экспозицию активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности препарата Опсамит при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином).

Гормональные контрацептивы: мацитентан не оказывает влияние на фармакокинетику субстратов изофермента CYP3A4. Снижение эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.

Симптомы: усиление проявления нежелательных реакций - аритмия, спутанность сознания, бессонница, тошнота и рвота, патологические непроизвольные движения. Развитие симптомов передозировки может быть отсрочено вследствие замедленной абсорбции препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева из ЖКТ.

Лечение: симптоматическая терапия - дыхательные аналептики, антиаритмические средства, нейролептики; необходимо контролировать жизненно важные функции. Кроме того, следует предотвратить дальнейшую абсорбцию препарата из ЖКТ, применяя соответствующую терапию.

Симптомы: наиболее часто при применении мацитентана в однократной дозе до 600 мг у здоровых добровольцев наблюдались головная боль, тошнота и рвота.

Лечение: может потребоваться проведение симптоматической терапии. Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение гемодиализа малоэффективно.