Авегра БИОКАД и Брайдан

Метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ): в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой; в качестве монотерапии или в комбинации с иринотеканом у при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины: в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIВ, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины; в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF; в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

Для реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или верокуронием, у взрослых.

Вводят в/в в виде болюсной инъекции, однократно, быстро (в течение 10 сек), непосредственно в вену или в существующую систему для в/в введения.

Доза сугаммадекса зависит от степени нейромышечной блокады, которую необходимо реверсировать, и не зависит от режима анестезии.

Сугаммадекс можно применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или верокуронием, разной степени глубины.

Метастатическое поражение ЦНС, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к бевацизумабу, к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, боли в животе, перфорация ЖКТ, непроходимость тонкого отдела кишечника, желудочно-кишечные расстройства, запор, стоматит, кровотечение из прямой кишки.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, тромбоэмболия (артериальная), тромбоз глубоких вен, кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечение, включая легочное кровотечение/кровохарканье, характерное для больных НМКРЛ; артериальная тромбоэмболия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая сенсорная невропатия, ишемический инсульт, обморок, сонливость, головная боль, расстройства вкуса, головная боль, летаргия, гипертензивная энцефалопатия (вплоть до летального исхода), синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, ринит, диспноэ, гипоксия, тромбоэмболия легочной артерии, перфорация носовой перегородки.

Со стороны обмена веществ: дегидратация, анорексия.

Дерматологические реакции: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи.

Со стороны организма в целом: часто - утомляемость или астения, сепсис, абсцессы, инфекции, боль, лихорадка.

Прочие: расстройства зрения, миастения.

Со стороны нервной системы: часто - осложнения при анестезии, указывающие на восстановление нейромышечной функции (в т.ч. движения конечностей или тела, кашель во время процедуры анестезии или во время самой операции, гримасы или сосание эндотрахеальной трубки); в отдельных случаях - нежелательное возвращение сознания в течение анестезии (связь с применением сугаммадекса достоверно не установлена); при введении в дозах ниже оптимальной (<2 мг/кг) в 2 % случаев - восстановление блокады.

Со стороны органов чувств: очень часто - дисгевзия (металлический или горький привкус во рту), возникающая при применении сугаммадекса в дозе 32 мг/кг и выше у здоровых добровольцев.

Со стороны дыхательной системы: у пациентов с легочными осложнениями в анамнезе возможен бронхоспазм (связь с применением сугаммадекса достоверно не установлена). Следует предупредить врача о возможном развитии бронхоспазма.

Аллергические реакции: возможно – покраснение, эритематозная сыпь легкой степени.

Противоопухолевое средство. Представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются и нейтрализуют биологическую активность человеческого фактора роста сосудистого эндотелия (СЭФР). Бевацизумаб содержит человеческие участки остова с комплементарно-детерминированными участками гуманизированного антитела мыши, которые связываются с СЭФР. Бевацизумаб производится по рекомбинантной ДНК технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу приблизительно 149 000 дальтон.

Ингибирует связывание СЭФР с его рецепторами, Flt-1 и KDR на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности СЭФР снижает васкуляризацию опухоли, таким образом, ингибируя опухолевый рост.

Средство для реверсии нейромышечной блокады. Сугаммадекс - модифицированный гамма-циклодекстрин. Формирует комплекс с периферическими миорелаксантами рокуронием и верокуронием, снижая количество молекул, связывающихся с н-холинорецепторами в нейромышечном комплексе. Это приводит к реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или верокуронием.

Показана четкая зависимость эффекта сугаммадекса от дозы.

Сугаммадекс можно применять в разное время после введения рокурония или векурония бромида.

В клинических исследованиях показатели фармакокинетики бевацизумаба были линейно дозозависимыми (при диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг).

Оценка метаболизма бевацизумаба в экспериментальных исследованиях у кроликов после разового в/в введения бевацизумаба, меченного ¹²⁵I показала, что его метаболический профиль был похож на ожидаемый для молекулы нативного IgG, который не связывает СЭФР.

Клиренс бевацизумаба составил 0.207 л/сут для женщин и 0.262 л/сут для мужчин.

При в/в введении в виде болюсной инъекции сугаммадекс характеризуется линейной кинетикой в дозах от 1 до 16 мг/кг.

После в/в введения взрослым пациентам сугаммадекс имеет следующие фармакокинетические параметры: быстрая фаза распределения с периодом полураспределения 2.9 мин; медленная фаза распределения с периодом полураспределения 27 мин; T_1/2 2.2 ч и V_d в равновесном состоянии – 15 л, плазменный клиренс - 91 мл/мин.

Не связывается с белками плазмы или с эритроцитами. Метаболиты сугаммадекса не обнаружены. Более >90% дозы выводится в течение 24 ч. 96% дозы выводится с мочой, из которых 95% составляет неизмененный сугаммадекс. Выведение с калом и выдыхаемым воздухом составляет <0.02%.

У пациентов с нарушением функции почек клиренс сугаммадекса уменьшается, T_1/2 увеличивается.

У пациентов в возрасте 75 лет клиренс сугаммадекса характеризуется тенденцией к уменьшению, T_1/2 - тенденцией к увеличению, по сравнению с пациентами в возрасте 40 лет.

У детей в возрасте 8 и 15 лет , T_1/2 сугаммадекса составляет соответственно 0.9 ч и 1.7 ч, V_d в равновесном состоянии - 3.1 л и 9.1 л, клиренс - 41 мл/мин и 71 мл/мин.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью следует применять при артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; у пациентов в возрасте старше 65 лет; при врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ИБС или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; на фоне заживления ран; кровотечении/кровохарканье; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

Лечение можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Бевацизумаб способен нарушать заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать ранее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления. Лечение бевацизумабом также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Бевацизумаб можно применять только у пациентов с предварительно компенсированной артериальной гипертензией и под контролем АД.

У пациентов с артериальной гипертензией рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Нормализация АД достигается с помощью ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов. Прием бевацизумаба необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе.

Бевацизумаб следует отменить при развитии кровотечения 3 или 4 степени тяжести.

У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии требуется осторожность при необходимости применения бевацизумаба.

При применении бевацизумаба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого имеется повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях, фатальных легочных кровотечений/кровохарканья.

При указаниях в анамнезе на кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови) не следует применять бевацизумаб. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом статистически достоверная связь этих симптомов с развитием кровотечений доказана только для плоскоклеточного рака легкого.

У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения из ЖКТ, связанные с опухолью, в т.ч. ректальное кровотечение и мелена.

У 20-40% пациентов наблюдались слизисто-кожные кровотечения. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения, не превышающие 1 степень тяжести, продолжительностью менее 5 мин. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.

При терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше, чем при назначении только химиотерапии. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии на фоне лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов требуется особая осторожность.

При возникновении артериальной или венозной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

В случае развития обратимой поздней лейкоэнцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить бевацизумаб. Безопасность повторного применения бевацизумаба у таких пациентов не установлена.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности, такими как ИБС или сопутствующая терапия препаратами, обладающими кардиотоксичностью. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, потребовавшие терапии или госпитализации. Необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.

Свищи ЖКТ наиболее часто возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком, реже при других локализациях опухоли. Редко зарегистрированы случаи образования свищей других локализаций (бронхо-плевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии бевацизумабом, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. Следует отменить терапию бевацизумабом при возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене бевацизумаба решается индивидуально.

При применении бевацизумаба в составе комбинированной терапии с химиотерапевтическими препаратами, обладающими миелотоксичностью, наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при применении бевацизумаба повышается риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении.

Сугаммадекс применяется только врачом-анестезиологом или под его наблюдением. Рекомендуется использование соответствующей техники нейромышечного мониторинга для наблюдения за восстановлением после нейромышечной блокады.

Рекомендуется контролировать состояние пациента в послеоперационном периоде для предупреждения случаев восстановления блокады.

После реверсии нейромышечной блокады до восстановления адекватного самостоятельного дыхания обязательно проведение ИВЛ.

Вентиляция легких может быть продлена при применении препаратов, угнетающих дыхательную функцию.

Если после экстубации повторно возникает нейромышечная блокада, необходимо обеспечить адекватную вентиляцию легких.

В клинических исследованиях сообщалось о восстановлении блокады при применении сугаммадекса в дозах, ниже оптимальных. Для предотвращения восстановления блокады сугаммадекс следует применять в дозах, рекомендованных для стандартной или немедленной реверсии.

Если необходимо повторное введение рокурония или векурония, рекомендованное время ожидания составляет 24 ч. Если необходима нейромышечная блокада до истечения рекомендованного времени ожидания, необходимо применять нестероидный блокатор нейромышечной передачи.

При реверсии нейромышечной блокады во время анестезии иногда отмечали снижение глубины анестезии (например, движения, кашель, гримасы, сосание трахеальной трубки), поэтому при реверсии анестезии необходимо применять дополнительные дозы анестетиков или опиоидов.

Вследствие применения некоторых препаратов после сугаммадекса возможно взаимодействие по типу замещения - вытеснение сугаммадексом рокурония и векурония. В результате может произойти восстановление блокады. В таких случаях необходимо применить ИВЛ. В случае введения препарата, который вызвал вытеснение, путем инфузии, инфузию необходимо прекратить. В случае, когда можно ожидать потенциального взаимодействия подобного типа, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента для выявления симптомов восстановления блокады (около 15 мин) после парентерального введения препарата, которое состоялось на протяжении 6 ч после введения сугаммадекса. Взаимодействие по типу замещения отмечается для некоторых лекарственных средств (торемифен, флуклоксациллин и фузидиновая кислота).

При применении препаратов, усиливающих нейромышечную блокаду, в послеоперационном периоде необходимо учитывать возможность восстановления блокады. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению рокурония или векурония для получения специфической информации относительно препаратов, которые усиливают нейромышечную блокаду. В случае восстановления блокады пациенту может потребоваться механическая вентиляция или повторное введение сугаммадекса.

Данные по применению сугаммадекса в условиях интенсивной терапии отсутствуют.

Сугаммадекс не следует применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной другими миорелаксантами, поскольку данные по эффективности и безопасности

Безопасность и эффективность сугаммадекса для реверсии нейромышечной блокады, вызванной другими миорелаксантами, не изучена, поэтому его не следует применять в таких случаях.

При применении сугаммадекса эффективность некоторых лекарственных препаратов может снижаться в связи со снижением их плазменных концентраций. В таких случаях необходимо рассмотреть возможность повторного введения лекарственных препаратов, введение терапевтически эквивалентных лекарственных препаратов (желательно другого химического класса) и/или нефармакологического вмешательства.

В исследованиях in vitro отмечено фармакодинамическое взаимодействие (пролонгирование АЧТВ и протромбинового времени) с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепариноидами, ривароксабаном и дабигатраном.

Принимая во внимание кратковременное влияние сугаммадекса на пролонгирование АЧТВ или протромбинового времени, при применении сугаммадекса в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами маловероятно, что он повышает риск развития кровотечения. Т.к. информации относительно применения сугаммадекса у пациентов с установленной коагулопатией недостаточно, необходимо тщательно контролировать показатели коагуляции с соблюдением стандартов клинической практики.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) выведение сугаммадекса и комплекса сугаммадекс-рокуроний замедлено, но симптомов восстановления нейромышечной блокады не выявлено. Данные относительно ограниченного количества пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, свидетельствуют о непоследовательном снижении концентрации сугаммадекса в плазме крови при гемодиализе. Применение сугаммадекса у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Необходимости в коррекции дозы при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени нет, поскольку сугаммадекс преимущественно экскретируется почками. С осторожность применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

При состояниях, сопровождающихся замедлением кровотока (например, заболевания сердечно-сосудистой системы, пожилой возраст, отеки), время восстановления может удлиняться.

Следует учитывать риск развития аллергических реакций и необходимость принятия мер по их предупреждению.

В целом сугаммадекс не влияет на лабораторные показатели, за вероятным исключением количественного определения прогестерона в сыворотке крови. Нарушение этого теста возможно при плазменной концентрации сугаммадекса 100 мкг/мл.

Использование в педиатрии

В педиатрии сугаммадекс рекомендуется только для стандартной реверсии блокады, вызванной рокуронием.

Данные об эффективности и безопасности сугаммадекса у детей ограничены. Для стандартной реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием при повторном появлении Т₂, рекомендованная доза сугаммадекса для детей в возрасте 2–17 лет составляет 2 мг/кг. Другие стандартные ситуации реверсии и немедленная реверсия не исследованы, поэтому применение препарата не рекомендуется до получения дальнейшей информации.

В случае применения у детей сугаммадекс можно развести 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации 10 мг/мл.
Не рекомендуется применение сугаммадекса и новорожденных и детей в возрасте до 2 лет опыт применения в этой возрастной группе крайне ограничен.

При применении бевацизумаба в комбинации с сунитинибом (50 мг, ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией). В некоторых случаях отмечаются также неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Нельзя исключить лекарственное взаимодействие сугаммадекса с торемифеном, флуклоксациллином и фузидовой кислотой (клинически значимого взаимодействия по типу захвата не предполагается), с гормональными контрацептивами (клинически значимого взаимодействия по типу замещения не предполагается).

Для торемифена, имеющего относительно высокую константу сродства и относительно высокую концентрацию в плазме крови, существует вероятность вытеснения векурония или рокурония из комплекса с сугаммадексом. Поэтому восстановление соотношения T₄/T₁ до 0.9 может быть замедлено у пациентов, которые получили торемифен в день операции.

В/в введение флуклоксациллина в высоких дозах (инфузия 500 мг или более) или фузидовой кислоты может привести к вытеснению рокурония или векурония из комплекса с сугаммадексом. Применение флуклоксациллина или фузидовой кислоты в высоких дозах в предоперационном периоде может привести к задержке восстановления соотношения T₄/T₁ до 0.9. Следует избегать применения этих препаратов в высоких дозах в послеоперационном периоде (до 6 ч). Если применения флуклоксациллина или фузидовой кислоты избежать невозможно, следует строго контролировать вентиляцию легких, особенно в течение последующих 15 мин.

Взаимодействие между сугаммадексом в дозе 4 мг/кг и прогестероном может привести к снижению силы действия прогестерона (34% AUC), что подобно снижению, которое отмечали при применении суточной дозы перорального контрацептива на 12 ч позже; это, в свою очередь, может привести к снижению эффективности. Для эстрогенов можно ожидать снижения эффекта. Поэтому применение болюсной дозы сугаммадекса рассматривается как эквивалент одной пропущенной суточной дозы пероральных контрацептивов. Если пероральный контрацептив был принят в день применения сугаммадекса, то необходимо действовать также как при пропуске приема в соответствии с инструкцией по применению перорального контрацептива.

В случае применения пероральных контрацептивов пациент должен использовать дополнительный негормональный контрацептивный метод на протяжении следующих 7 дней.