Левотироксин и Мир 19

Гипотиреоз; эутиреоидный зоб; в качестве заместительной терапии и для профилактики рецидива зоба после резекции щитовидной железы; рак щитовидной железы (после оперативного лечения); диффузный токсический зоб: после достижения эутиреоидного состояния антитиреоидными препаратами (в виде комбинированной или монотерапии); в качестве диагностического средства при проведении теста тиреоидной супрессии.

• лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет.

Устанавливают индивидуально в зависимости от показаний. Применяют в дозе 12.5-200 мкг 1 раз/сут за 20-30 мин до еды.

При проведении дифференциально-диагностического теста тиреоидной супрессии - однократно в дозе 3 мг или в течение 2 недель по 200 мкг 1 раз/сут.

Препарат применяется ингаляционно с помощью меш-ингалятора (небулайзера).

Препарат назначается в условиях стационара.

Препарат принимать 2 раза в день. Перерыв между ингаляциями должен составлять 7-8 часов. Разовая доза составляет 1.85 мг. Суточная доза - 3.7 мг. Курс лечения составляет 14 дней (28 ингаляций). При необходимости, перед проведением процедуры ингаляции следует устранить заложенность носа путем промывки солевым раствором или путем закапывания сосудосуживающих препаратов.

Во время ингаляции пациент должен находиться в положении сидя, не разговаривать и держать меш-ингалятор (небулайзер) вертикально, а дыхание осуществлять через маску, которая должна прилегать ко рту и к носу одновременно.

Приготовление раствора для ингаляций

Восстановленный раствор

После растворения молекул миРНК в растворителе образуется прозрачный раствор. После растворения пептида в растворителе образуется прозрачный раствор. После смешивания раствора миРНК и раствора пептида образуется опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Выдержать флаконы 2 и 4 в вертикальном положении крышкой вверх при комнатной температуре не менее 5 мин. Вскрыть флакон 2, не допуская его встряхивания. Набрать содержимое флакона 2 в шприц. Содержимое шприца с растворителем перелить во флакон 1 с лиофилизатом молекул миРНК и встряхнуть до полного растворения порошка. Вскрыть флакон 4, не допуская его встряхивания. Набрать содержимое флакона 4 в шприц.

Содержимое шприца с растворителем перелить во флакон 3 с лиофилизатом пептида и встряхнуть до полного растворения порошка. По окончании растворения встряхнуть флакон 3 с раствором пептида так, чтобы содержимое оказалось на дне. Вскрьггь флакон 3. Полученный раствор пептида (флакон 3) с помощью шприца перенести во флакон 1 с раствором миРНК и перемешать. Характерным признаком является помутнение раствора. Инкубировать полученную смесь миРНК и пептида при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее вскрыть флакон 1 с полученной смесью и перелить в камеру меш-ингалятора (небулайзера), осуществить процедуру ингаляции согласно инструкции к меш-ингалятору (небулайзеру). Ингаляцию проводить до полного израсходования раствора, что ориентировочно составляет 15-20 мин. Длительность распыления может зависеть от модели меш-ингалятора (небулайзера), от степени заряда батареек и других факторов. Целесообразно применять меш-ингалятор (небулайзер), который подключен к сети, чтобы исключить влияние низкого заряда батареи на длительность процедуры ингаляции.

Важно: перед медицинским применением необходимо ознакомиться с правилами эксплуатации используемого меш-ингалятора (небулайзера).

Использование небулайзеров других типов кроме меш-ингалятора (небулайзера) не допускается!

Рекомендованные характеристки меш-ингалятора (небулайзера)

Препарат применяется ингаляционно с помощью меш-ингалятора (небулайзера) со следующими характеристиками:

Повышенная чувствительность к левотироксину натрия; нелеченный тиреотоксикоз; острый инфаркт миокарда, острый миокардит; нелеченная недостаточность коры надпочечников.

С осторожностью: при заболеваниях сердечно-сосудистой системы - ИБС (атеросклероз, стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), артериальной гипертензии, аритмии; при сахарном диабете, тяжелом длительно существующем гипотиреозе, синдроме мальабсорбции (может потребоваться коррекция дозы).

• повышенная чувствительность к действующему веществу и любому другому компоненту препарата;
• пациенты с тяжелым течением коронавирусной инфекции (COVID-19);
• возраст младше 18 лет;
• возраст старше 65 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• пациенты, которые на постоянной основе применяют системные ГКС.

С осторожностью

Применять препарат МИР 19 с осторожностью при хронических заболеваниях печени и почек, эндокринных заболеваниях (выраженных нарушениях функции щитовидной железы и сахарном диабете в стадии декомпенсации), тяжелых заболеваниях системы кроветворения, эпилепсии и других заболеваниях ЦНС, остром коронарном синдроме и остром нарушении мозгового кровообращения, миокардитах, эндокардитах, перикардитах, первичных и вторичных иммунодефицитах, аутоиммунных заболеваниях, у пациентов с аллергическими реакциями

Вследствие недостатка информации прием препарата может представлять риск для следующих групп пациентов:

• с аутоиммунными заболеваниями (следует с осторожностью относиться к пациентам с аутоиммунной патологией, имеющей тенденцию к развитию тяжелых и жизнеугрожающих состояний);
• со злокачественными новообразованиями.

Принятие решения о приеме препарата должно основываться на оценке соотношения пользы и риска в каждой конкретной ситуации.

Частота развития побочных реакций представлена в соответствии с классификацией ВОЗ НЛР на основании результатов проведенных клинических исследований.

Частота встречаемости определяется на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

В рамках проведенных клинических исследований причинно-следственная связь развившихся нежелательных реакций с препаратом не установлена.

Несмотря на отсутствие клинических данных, нельзя исключать возможность развития других побочных реакций. Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщать врачу о любых выраженных или не указанных в данной инструкции побочных реакциях.

Препарат гормонов щитовидной железы. Синтетический левовращающий изомер тироксина. В малых дозах обладает анаболическим действием. В средних дозах стимулирует рост и развитие, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, стимулирует деятельность сердечно-сосудистой системы и ЦНС. В высоких дозах угнетает выработку ТТРГ гипоталамуса и ТТГ гипофиза.

Действующим веществом является синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) - короткие двуцепочечные молекулы, обладающие сродством к геному вируса. Молекулы миРНК имеют размер 22 пары нуклеотидов и несут следующие модификации: LNA-модификацию в 5-ти позициях и DNA-модификацию в 2-х позициях. Указанные модификации увеличивают резистентность молекулы миРНК к ферментам деградации организма (РНКазам) более чем в 3 раза, что в итоге позволяет оказывать более длительный биологический эффект.

Молекулы миРНК данного препарата направлены против консервативного участка генома SARS-CoV-2, кодирующего жизненно важный фермер репликации вируса - РНК- зависимую РНК-полимеразу (RdRp). Данный участок генома консервативен не только у SARS-CoV-2, но и у близкородственных видов семейства Coronaviridae (например, SARS-CoV-2), вызывающих атипичную пневмонию.

Свой биологический антивирусный эффект молекулы миРНК проявляют в цитоплазме инфицированной клетки, где вирус лишается своего капсида, происходит репликация его генома, транскрипция мРНК и трансляция вирусных белков с последующим образованием новых вирионов, способных инфицировать новые незараженные клетки. В момент репликации в цитоплазме клетки геном SARS-CoV-2 наиболее "уязвим" для действия молекул миРНК. Молекулы миРНК, после проникновения в цитоплазму клетки к месту действия, встраиваются в белковый комплекс RISC (РНК-индуцированный сайленсинговый комплекс), который предсуществует внутри клетки. Блок AGO этого комплекса за счет хеликазной активности расплетает двуцепочечную молекулу миРНК, после чего в комплексе RISC остается одна антисмысловая цепь, в то время как смысловая антипараллельная цепь деградирует. Далее за счет антисмысловой цепи комплекс К18С по принципу комплементарности "нацеливается" на геном SARS-CoV-2 и его мРНК- транскрипты и за счет экзонуклезной активности катализирует их разрезание, что в итоге приводит к уменьшению репликации вируса и числа копий его генома в клетке.

Молекулы миРНК самопроизвольно не способны проникать к месту своего действия - в цитоплазму клеток. Для этого в составе препарата используется пептид, выполняющий функцию носителя для миРНК. За счет своей разветвленной структуры и высокой плотности положительного заряда пептид в водном растворе электростатически взаимодействует с отрицательно заряженными молекулами миРНК, формируя наноструктуры. Данные наноструктуры по механизму эндоцитоза проникают в цитоплазму клетки - к месту репликации вируса. Исследования в культуре клеток показали, что препарат в концентрации 84 мкг/мл в течение 2 суток уменьшал число копий генома SARS-CoV-2 до 10 000 раз. Учитывая, что целевой участок генома SARS-CoV-2 отличается от генома человека, то молекулы миРНК препарата не оказывают "ложного нацеливания" на мРНК генов человека

В экспериментах на сирийских хомячках, зараженных SARS-CoV-2 продемонстрировано, что ежедневные ингаляции препаратом в дозе 0.35 мг/кг/сут снижают вирусную нагрузку в легких в 50 раз на вторые сутки после инфекции и в 25 раз на 6-е сутки после инфекции. Такое снижение репликации вируса приводит к уменьшению патологических нарушений ткани легких.

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ, абсорбция составляет 48-79%. Прием натощак увеличивает абсорбцию активного вещества. C_max в плазме достигается примерно через 6 ч. Связывание с белками плазмы (тироксин-связывающим глобулином, тироксин-связывающими преальбумином и альбумином) - более 99%. V_d составляет 0.5 л/кг. Распределение происходит, главным образом, в печени, головном мозге и мышцах.

В различных тканях происходит монодейодирование примерно 80% левотироксина натрия с образованием трийодтиронина (Т₃) и неактивных продуктов. Небольшое количество активного вещества подвергается дезаминированию и декарбоксилированию с образованием тетрайодтироуксусной кислоты, а также конъюгированию с серной и глюкуроновой кислотами (в печени).

T_1/2 составляет 6-7 дней. Около 15% выводится почками и с желчью в неизмененном виде и в виде конъюгатов.

Были проведены исследования фармакокинетики препарата МИР 19 на крысах и кроликах при внутривенном и ингаляционном введениях. Для проведения данных исследований в состав компонентов препарата (миРНК siRk-12 и пептид KK-16) были введены флуоресцентные метки. Была доказана линейность зависимости C_max, AUC_0-t и AUC_0-∞. от введенной дозы по каждому компоненту в диапазоне от 0.35 мг/кг до 3.5 мг/кг на крысах при ингаляционном введении.

В результате исследования было показано, что при ингаляционном введении T_1/2 из системного кровотока животных для миРНК в среднем составил 21.53 мин, а для пептида - 23.22 мин. Из этого следует, что полное выведение препарата можно ожидать примерно через 2 ч. Если дозирование препарата при терапевтическом использовании будет с интервалом более 2 ч, то можно утверждатъ, что накопление и кумуляция препарата в организме наблюдаться не будут.

При изучении распределения препарата по органам крыс было показано, что препарат не обнаруживается в органах иммунной системы (тимусе и селезенке), репродуктивной системы (семенники) и ЦНС (головной мозг). Самое большое количество препарата при ингаляционном введении было обнаружено в легких, как месте введения (время достижения C_max 3 мин) а также в печени и почках, как органах выведения (время достижения C_max 15 мин).

Основным путем метаболизма компонентов препарата МИР 19 является немикросомальный гидролиз. При ингаляционном введении неактивные метаболиты препарата всасываются в системный кровоток.

Исследования фармакокинетики препарата в клинических исследованиях с участием добровольцев не проводилось в связи с отсутствием методов детектирования действующего вещества в биологических объектах без использования меток.

При беременности и в период лактации (грудного вскармливания) левотироксин натрия следует применять с осторожностью, строго в рекомендуемых дозах, под наблюдением врача.

Применение в комбинации с тиреостатическими средствами при беременности противопоказано в связи с повышением риска развития гипотиреоза у плода.

Препарат противопоказан при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.

С особой осторожностью применяют у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая ИБС, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию). В таких случаях левотироксин натрия следует применять в низкой начальной дозе, увеличивая ее медленно и с большими интервалами.

При гипотиреозе, обусловленном поражением гипофиза, необходимо выяснить, имеется ли одновременно недостаточность коры надпочечников. В данном случае заместительную терапию ГКС следует начинать до начала лечения гипотиреоза тиреоидными гормонами во избежание развития острой надпочечниковой недостаточности.

У пациентов пожилого возраста и при длительном течении гипотиреоидизма лечение следует начинать постепенно.

С осторожностью применять при сахарном и несахарном диабете.

При проведении дифференциально-диагностического теста тиреоидной супрессии больным с сахарным диабетом рекомендуется увеличить дозы противодиабетических средств.

В отдельных случаях тиреоидные гормоны могут вызывать или усугублять предшествующий миастенический синдром.

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность, т.к. данных по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами нет.

Левотироксин натрия потенцирует действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина), уменьшает эффективность пероральных гипогликемических средств.

У пациентов с гипотиреозом и сопутствующим сахарным диабетом в начале заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов возможно повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических средствах.

Салицилаты, дикумарин, фуросемид (250 мг), клофибрат могут вытеснять левотироксин из связи с белками плазмы.

Сукральфат, алюминия гидроксид, кальция карбонат уменьшают абсорбцию левотироксина из ЖКТ.

Колестирамин уменьшает абсорбцию левотироксина натрия из ЖКТ.

При применении ритонавира возможно повышение потребности в левотироксине.

При применении сертралина пациентов с гипотиреозом возможно уменьшение эффектов левотироксина натрия.

При быстром в/в введении фенитоина на фоне приема левотироксина натрия возможно повышение уровня свободного левотироксина в плазме крови, при этом могут наблюдаться аритмии.

При одновременном применении хлорохина возможно повышение метаболизма левотироксина, по-видимому, вследствие индукции хлорохином микросомальных ферментов печени. У пациентов, получающих левотироксин натрия, при применении прогуанила или хлорохина возможно увеличение концентрации ТТГ.

Применение трициклических антидепрессантов с левотироксином натрия может привести к усилению действия антидепрессантов.

Левотироксин натрия снижает действие сердечных гликозидов. При одновременном применении колестирамин, колестипол и алюминия гидроксид уменьшают плазменную концентрацию левотироксина натрия за счет торможения всасывания его в кишечнике.

При одновременном применении с анаболическими стероидами, аспарагиназой, тамоксифеном возможно фармакокинетическое взаимодействие на уровне связывания с белком.

Соматотропин при одновременном применении с левотироксином натрия может ускорить закрытие эпифизарных зон роста.

Прием фенобарбитала, карбамазепина и рифампицина может увеличивать клиренс левотироксина натрия и потребовать повышения дозы.

Эстрогены повышают концентрацию связанной с тиреоглобулином фракции, что может привести к снижению эффективности препарата.

Амиодарон, аминоглутетимид, пара-аминосалициловая кислота (ПАСК), этионамид, антитиреоидные лекарственные средства, бета-адреноблокаторы, хлоралгидрат, диазепам, леводопа, допамин, метоклопрамид, ловастатин, соматостатин оказывают влияние на синтез, секрецию, распределение и метаболизм левотироксина натрия. Продукты, содержащие сою, могут снижать всасывание левотироксина натрия (может потребоваться корректировка дозы).

Нельзя добавлять никакие другие лекарственные средства в меш-ингалятор (небулайзер) для совместного применения с препаратом МИР 19 во избежание фармацевтической несовместимости.

Случаев передозировки препаратом МИР 19 не зарегистрировано.