Ледибон и Эсмия

• лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузе;
• профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе, имеющих высокий риск возникновения переломов и при непереносимости других групп препаратов, применяемых для профилактики остеопороза.

• курсовая терапия симптомов миомы матки средней тяжести и тяжелой степени у взрослых женщин старше 18 лет до наступления менопаузы, для которых эмболизация и/или хирургическое лечение миомы матки не применимы или были неэффективны.

Препарат Ледибон следует принимать по истечении 12 мес после последней естественной менструации. Если препарат Ледибон начать принимать раньше указанного срока, то увеличивается вероятность нерегулярных кровянистых выделений/кровотечений из влагалища.

Перед началом применения препарата Ледибон следует исключить злокачественные новообразования органов репродуктивной системы, независимо от того, принимает женщина другой препарат ЗГТ или нет, особенно в случае появления кровянистых выделений из половых путей.

При лечении препаратом Ледибон нет необходимости добавлять гестагенсодержащие препараты.

Рекомендуемая доза препарата - 1 таб./сут. Предпочтительно принимать препарат в одно и то же время суток, таблетки следует проглатывать, запивая водой.

Правила приема таблеток

Блистеры с препаратом Ледибон маркированы днями недели. Следует начинать применение препарата с приема таблетки, отмеченной текущим днем. Например, если день приема совпадает с понедельником, то необходимо принять таблетку, отмеченную понедельником, из верхнего ряда блистера. Далее следует принимать таблетки, согласно дням недели. Из следующего блистера таблетки принимаются без пропусков и перерывов. Не следует допускать пропуска в применении препарата при смене блистера или упаковки.

Пропуск приема таблетки

Если пропущен прием очередной таблетки, дальнейшая тактика зависит от времени опоздания от запланированного приема. Если пропуск составляет менее 12 ч, необходимо принять пропущенную таблетку, как можно скорее. Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, следует пропустить прием, и принять следующую таблетку в обычное время. Не рекомендуется принимать 2 таблетки одновременно для восполнения пропущенной дозы.

Переход с циклического или непрерывного режима применения препарата для ЗГТ на тиболон

При переходе с циклического режима применения препарата для ЗГТ лечение препаратом Ледибон необходимо начинать на следующий день после завершения предыдущей схемы лечения. В случае перехода с непрерывного режима применения комбинированного препарата для ЗГТ лечение можно начинать в любое время.

У пациенток пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Терапию препаратом Эсмия следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения миомы матки.

Внутрь по 1 таб. 1 раз/сут, запивая водой, независимо от приема пищи, курсами по 3 месяца каждый.

Начинать лечение можно только при наступлении менструального кровотечения.

Первый курс лечения начинают во время первой недели менструального цикла.

Повторные курсы терапии начинают не раньше первой недели второго менструального цикла после окончания предыдущего курса.

Лечащий врач должен объяснить пациентке необходимость делать перерывы в лечении.

Продолжительность терапии препаратом Эсмия - не более 4 курсов.

В случае пропуска таблетки следует принять таблетку препарата Эсмия как можно быстрее. Если прием пропущен более чем на 12 ч, то пропущенная таблетка не принимается, и следует продолжить прием препарата в обычном режиме.

У пациенток с почечной недостаточностью легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Препарат Эсмия не рекомендован для применения у пациенток с почечной недостаточностью тяжелой степени при отсутствии возможности постоянного наблюдения (см. раздел "Особые указания").

Дети и подростки до 18 лет. Применение препарата Эсмия по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет и старше.

• период менее года после последней менструации;
• диагностированный (в т.ч. в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него;
• диагностированные (в т.ч. в анамнезе) злокачественные эстрогензависимые опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• тромбозы (венозные или артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения);
• диагностированные тромбофлебические состояния (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе;
• выраженные или многочисленные факторы риска развития венозного или артериального тромбоза (в т.ч. фибрилляция предсердий, осложненные поражения клапанного аппарата сердца и подострый бактериальный эндокардит, неконтролируемая артериальная гипертензия, расширенное оперативное вмешательство, сопровождающееся длительной иммобилизацией, обширная травма, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), курение в возрасте старше 35 лет;
• сердечно-сосудистая недостаточность в стадии декомпенсации;
• острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме;
• печеночная недостаточность;
• злокачественные или доброкачественные опухоли печени (в т.ч. аденома печени) в настоящее время или в анамнезе;
• порфирия;
• отосклероз, возникший при предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов в анамнезе;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы lapp, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

С осторожностью

Если какое-либо из приведенных ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось при беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. К таким состояниям/заболеваниям относятся:

• сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации;
• наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (например, наличие рака молочной железы у ближайших родственников (мать, сестры));
• контролируемая артериальная гипертензия;
• повышение концентрации холестерина в крови;
• нарушения углеводного обмена, сахарный диабет как при наличии, так и при отсутствии осложнений;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или сильная головная боль;
• СКВ;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• почечная недостаточность;
• отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов.

Следует принимать во внимание, что эти состояния/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения тиболоном.

• гиперчувствительность к улипристалу или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки;
• рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы;
• тяжелая форма бронхиальной астмы, не поддающаяся коррекции пероральными ГКС;
• сопутствующее заболевание печени;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациенток с почечной недостаточностью, бронхиальной астмой.

В данном разделе описываются нежелательные эффекты, которые были зарегистрированы в ходе 21 плацебо-контролируемого исследования (включая исследование "Оценка влияния тиболона на частоту возникновения новых переломов позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом" (LIFT) [Long Term Intervention on Fractures with Tibolone]) с участием 4079 женщин, получавших тиболон в терапевтических дозах (1.25 или 2.5 мг), и 3476 женщин, получавших плацебо. Длительность лечения в данных исследованиях составляла от 2 мес до 4.5 лет. Ниже приведены нежелательные эффекты, которые статистически достоверно чаще имели место при лечении тиболоном, чем при применении плацебо.

Со стороны пищеварительной системы: часто (>1% и <10%) - боль внизу живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто (>1% и <10%) - усиление роста волос, в т.ч. на лице; нечасто (>0.1% и <1%) - акне.

Со стороны половой системы и молочной железы: часто (>1% и <10%) - выделения из влагалища, утолщение эндометрия, кровянистые выделения или кровотечение из влагалища, боль в молочных железах, генитальный зуд, кандидозный вульвовагинит, боли в области таза, дисплазия шейки матки, вульвовагинит; нечасто (>0.1% и <1%) - микоз, нагрубание молочных желез, болезненность сосков.

Лабораторные и инструментальные данные: часто (>1% и <10%) - увеличение массы тела, отклонения результатов мазка из шейки матки¹.

¹ Отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия.

Большинство побочных эффектов носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при применении препарата Ледибон по сравнению с плацебо. Другими возможными побочными эффектами могут быть (частота не установлена): головокружение, головная боль, мигрень; депрессия; кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит; нарушения зрения (включая нечеткость зрения); желудочно-кишечные расстройства (диарея, метеоризм); задержка жидкости в организме, периферические отеки; боль в суставах и в мышцах; нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз).

Риск развития рака молочной железы

У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы. Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами. Уровень риска зависит от продолжительности применения.

Таблица 1. Предполагаемый дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения (по данным "Исследования миллиона женщин")

ДИ - доверительный интервал;
* суммарное отношение рисков. Отношение рисков не является постоянным, оно возрастает с увеличением продолжительности применения.

Риск развития рака эндометрия

Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом, дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n=1773) после наблюдения в течение 2.9 лет, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей тиболон (n=1746), что соответствует диагностике 0.8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших тиболон в течение 1 года в данном исследовании.

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приема препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих тиболон, будет увеличиваться с возрастом.

Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2.9 лет установило 2.2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших тиболон в дозе 1.25 мг (28/2249) по сравнению с плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими.

Абсолютный риск развития инсульта зависит от возраста. Так, абсолютный риск за период 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.

Для женщин, принимающих тиболон в течение 5 лет, можно ожидать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50-59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60-69 лет.

Были отмечены и другие нежелательные явления, связанные с применением препаратов для ЗГТ (эстрогенсодержащие препараты, комбинированные (эстроген/гестаген) препараты, тиболон). Продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и комбинированных (эстроген/гестаген) препаратов было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным "Исследования миллиона женщин" [Million Women Study] ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при применении тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ.

Применение тиболона связано с увеличением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1.3-3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата.

Таблица 2. Дополнительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении свыше 5 лет по результатам исследования "Инициатива здоровья женщин"

* У женщин с удаленной маткой

Отмечается незначительное увеличение риска развития ИБС у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами (нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приеме тиболона отличается от риска при применении других видов ЗГТ); повышение АД; панкреатит; заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит); кожные заболевания: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура; деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет.

Обзор профиля безопасности

Безопасность улипристала оценивалась у 1053 женщин с миомой матки. Наиболее частым наблюдаемым явлением в клинических исследованиях была аменорея (79.2%), которая считается желаемым исходом.

Наиболее частой нежелательной реакцией было появление "приливов". Подавляющее большинство были легкими или умеренными (95.0%), не приводили к прекращению лечения препаратом и разрешались самостоятельно.

Безопасность повторных курсов лечения улипристалом, каждый продолжительностью 3 месяца, оценивалась у 551 женщины с миомой матки (включая пациенток, получивших 4 курса лечения). Полученные данные сопоставимы с профилем безопасности при проведении лечения в рамках одного курса.

Перечень нежелательных реакций

Возможные на фоне терапии улипристалом нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения, согласно рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

* см. ниже "Описание отдельных нежелательных реакций"

При сравнении курсов лечения общая частота нежелательных реакций была ниже в последующих курсах, чем во время первого, при этом каждая отдельная нежелательная реакция возникала реже или оставалась в одной и той же категории частоты (за исключением диспепсии, которая была классифицирована как нечастая нежелательная реакция в ходе 3 курса терапии, исходя из ее возникновения у одной пациентки).

Описание отдельных нежелательных реакций

Печеночная недостаточность

В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях печеночной недостаточности. В нескольких случаях потребовалась трансплантация печени. Частота возникновения и факторы риска печеночной недостаточности неизвестны

Утолщение эндометрия

У 10-15% пациенток, получавших улипристал, может происходить утолщение эндометрия (>16 мм по данным УЗИ или МРТ на момент окончания лечения) к концу первого 3-месячного курса терапии. Во время последующих курсов терапии утолщение эндометрия наблюдалось с меньшей частотой (4.9% и 3.5% пациенток на момент окончания второго и четвертого курсов терапии соответственно). Это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.

Кроме того, обратимые изменения в эндометрии, обозначаемые как PAEC, отличаются от гиперплазии эндометрия. Патоморфолог должен быть информирован о приеме пациенткой улипристала при проведении гистологического исследования при гистерэктомии или биопсии эндометрия.

"Приливы"

"Приливы" отмечались у 8.1% пациенток. В течение первого 3-месячного курса терапии частота "приливов" составила от 5.3% до 5.8%.

Повышенная чувствительность к препарату

Симптомы повышенной чувствительности к препарату, такие как генерализованный отек, кожный зуд, сыпь, отек лица или крапивница отмечались у 0.4% пациенток.

Головная боль

Головная боль легкой или умеренной степени отмечалась у 5.8% пациенток.

Киста яичника

У 1.0% пациенток в ходе лечения были обнаружены функциональные кисты яичника, которые спонтанно исчезли в течение нескольких недель.

Меноррагия

Пациентки с тяжелым менструальным кровотечением, обусловленным лейомиомой матки, находятся в группе риска повышенной кровопотери, что может потребовать хирургического вмешательства. Было несколько таких сообщений, как в ходе терапии, так и через 2-3 месяца после окончания лечения улипристалом.

Противоклимактерический препарат.

При приеме внутрь тиболон быстро метаболизируется с образованием трех соединений, которые определяют фармакодинамические характеристики препарата Ледибон . Два метаболита тиболона (3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон) обладают эстрогеноподобной активностью, в то время как третий метаболит — Δ4-изомер тиболона обладает гестагеноподобной и андрогеноподобной активностью.

Препарат Ледибон восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе, облегчая связанные с их недостатком симптомы, такие как вазомоторные расстройства ("приливы", повышенное потоотделение ночью), раздражительность, сухость и дискомфорт во влагалище, снижение настроения и либидо и прочее.

Ледибон предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников.

Улипристал - активный при приеме внутрь синтетический селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМПР), характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом.

Эндометрий

Улипристал оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приема препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает. Когда прием препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с воздействием на рецепторы прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (РАЕС)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60% пациенток, получавших улипристал в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.

Примерно у 5% пациенток репродуктивного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток, получающих улипристал, эндометрий может утолщаться (> 16 мм) в течение первого 3-месячного курса лечения. При проведении повторных курсов утолщение эндометрия наблюдалось реже (у 4.9% пациенток после второго курса лечения и у 3.5% после четвертого курса). Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия сохраняется после возобновления менструальных кровотечений во время перерывов в лечении или выявляется спустя 3 месяца после окончания лечения, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

Лейомиома

Улипристал оказывает прямое действие на лейомиому, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.

Гипофиз

При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0.3 нг/мл.

При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг частично снижается концентрация ФСГ, однако концентрация эстрадиола в плазме крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристал не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ и пролактина в плазме крови.

Доклинические данные по безопасности

В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено. Основные находки связаны с влиянием на рецепторы прогестерона (а также на рецепторы ГКС при применении препарата в более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, близких к терапевтическим у человека. Гистологические изменения, сходные с РАЕС, были выявлены при применении в низких дозах. В связи со своим механизмом действия улипристал вызывает гибель плода у различных видов животных. Безопасность препарата в отношении эмбриона человека не установлена. В дозах, достаточно малых для сохранения беременности у животных, тератогенный потенциал не выявлен. При исследовании репродуктивной функции с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных, получавших улипристал, а также на их потомство.

Канцерогенного действия улипристала не выявлено.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение в предоперационном периоде

Улипристал в дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут вызывает статистически значимое уменьшение объема менструальной кровопотери, что позволяет относительно быстрее и эффективнее проводить коррекцию анемии. У большинства пациенток, получавших улипристал, кровотечение прекращается в течение первой недели приема (развивается аменорея).

У пациенток, получающих улипристал, значительно уменьшается размер миомы матки. У пациенток, которым не была выполнена гистерэктомия или миомэктомия, уменьшение размеров миомы матки можно оценивать с помощью УЗ исследования после 3 месяцев приема улипристала. Обычно оно сохраняется на протяжении 25 недель последующего наблюдения.

Курсовая терапия

Улипристал эффективен в отношении контроля симптомов миомы матки (например, маточное кровотечение) и уменьшения размеров миомы после курсовой терапии. Исследованная продолжительность долгосрочной терапии составила 4 курса лечения.

Влияние на эндометрий

При возобновлении менструаций в перерывах между курсами лечения у большинства женщин с гиперплазией эндометрия происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений. При последующих курсах лечения частота развития гиперплазии не увеличивается и в среднем соответствует числу случаев у женщин в пременопаузе.

Всасывание и метаболизм

Абсорбция высокая.

Метаболизируется в печени с образованием гидрофильных продуктов, часть из которых фармакологически активна.

Выведение

Выводится почками (в т.ч. метаболиты) и через кишечник.

Всасывание

После однократного приема внутрь в дозе 5 мг или 10 мг улипристал быстро всасывается, достигая примерно через 1 ч после приема C_max 23.5±14.2 нг/мл и 50.0±34.4 нг/мл соответственно. AUC_0-∞ составляет 61.3±31.7 и 134.0±83.8 нг×ч/мл соответственно. Улипристал быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема C_max составляет 9.0±4.4 нг/мл и 20.6±10.9 нг/мл, AUC_0-∞ 26.0±12.0 и 63.6 ± 30.1 нг×ч/мл соответственно. Прием улипристала вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней C_max примерно на 45%, удлинению T_max (от медианы 0.75 ч до 3 ч) и 25% увеличению AUC_0-∞, по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала.

Распределение

Улипристал в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α1-кислый гликопротеин, ЛПВП и ЛПНП.

Улипристал и его активный N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUC_t для молока/плазмы составляет 0.74±0.32 для улипристала.

Метаболизм

Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала, что приведет к увеличению его воздействия.

Выведение

Основной путь выведения – через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный T_1/2 улипристала ацетата после однократного приема 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.

Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).

Применение препарата Ледибон при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. В случае возникновения беременности лечение препаратом Ледибон необходимо немедленно прекратить.

Беременность

Применение препарата Эсмия в период беременности противопоказано.

Данные о применении улипристала у беременных отсутствуют или ограничены.

Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных показано, что улипристал проникает в грудное молоко лактирующих животных. Улипристал выделяется и с женским грудным молоком. Воздействие препарата на новорожденных и детей младшего возраста не изучалось, поэтому нельзя исключить риск для детей в период грудного вскармливания. Улипристал противопоказан в период грудного вскармливания.

Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет и старше.

У пациенток пожилого возраста проводить коррекцию дозы не требуется.

Следует учитывать повышенный риск развития деменции в случае начала терапии тиболоном у женщин в возрасте старше 65 лет.

Препарат Ледибон не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.

Решение о начале применения препарата Ледибон должно быть основано на оценке соотношения "польза/риск" с учетом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов.

Для лечения постменопаузных симптомов препарат Ледибон необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы терапии, и следует продолжать терапию препаратом Ледибон лишь в период времени, когда польза от терапии превышает риск. Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой, учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.

Доказательства относительного риска, связанного с ЗГТ или применением тиболона для лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Вместе с тем, соотношение польза/риск у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста, из-за низкого абсолютного уровня риска у более молодых женщин.

Медицинское обследование/наблюдение

До начала или возобновления терапии препаратом Ледибон следует собрать индивидуальный и семейный медицинский анамнез.

Физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) следует проводить с учетом данных анамнеза, абсолютных и относительных противопоказаний. Во время терапии рекомендованы профилактические повторные осмотры, частота и характер которых определяются индивидуальными особенностями пациентки, но не реже 1 раза в 6 мес. В частности, женщина должна быть информирована о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах.

Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятой в настоящее время схемой обследования, адаптированной к клиническим потребностям каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 мес.

Причины для немедленной отмены терапии и незамедлительного обращения к врачу

Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при следующих состояниях/заболеваниях:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• внезапное повышение АД, отличающееся от обычных показателей АД, характерных для пациентки;
• возникновение головной боли типа мигрени.

Гиперплазия и рак эндометрия

Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований противоречивы, однако данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих тиболон. Эти исследования показали, что риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата. Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального УЗИ.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения и кровянистые выделения.

При появлении кровянистых выделений/кровотечения на фоне применения препарата Ледибон , которые продолжаются более 6 мес от начала применения препарата или начинаются через 6 мес после начала применения препарата и продолжаются даже после того, как пациентка прекратила применение препарата Ледибон , необходимо обратиться к врачу - это может быть признаком гиперплазии эндометрия.

Рак молочной железы

Данные разных клинических исследований с точки зрения доказательной медицины в отношении риска развития рака молочной железы при приеме тиболона противоречивы, и требуется проведение дальнейших исследований.

Рак яичников

Рак яичников распространен значительно меньше, чем рак молочной железы. Длительную (не менее 5-10 лет) заместительную монотерапию эстрогенами связывали с незначительным повышением риска развития рака яичников. Некоторые исследования, включая исследование "Инициатива здоровья женщин" (WHI) [Women's Health Initiative], свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском. В "Исследовании миллиона женщин" было показано, что относительный риск развития рака яичников при применении тиболона был аналогичен риску, связанному с применением других видов ЗГТ.

Венозная тромбоэмболия

Препараты для ЗГТ, содержащие только эстрогены, или комбинированные препараты, содержащие эстроген и гестаген, могут увеличивать риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1.3-3 раза, в особенности в течение первого года применения.

По данным эпидемиологического исследования с использованием баз данных Великобритании риск развития ВТЭ, связанный с применением тиболона, был ниже, чем риск, связанный с традиционными препаратами для ЗГТ, но в связи с тем, что в тот момент времени лишь небольшая часть женщин принимала тиболон, нельзя исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон.

Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ, и прием тиболона может увеличить этот риск, поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано.

Факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность и послеродовый период, СКВ и рак. У пациенток после проведенных хирургических вмешательств необходимо особое внимание уделять профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ в послеоперационный период. При необходимости продолжительной иммобилизации после операции рекомендовано временное прекращение применения препарата Ледибон за 4-6 недель до проведения операции. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины не восстановится двигательная активность. Женщинам, у которых указание на ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства, имеющих указание в анамнезе на тромбоз в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (следует информировать женщину, что при скрининге выявляется лишь часть тромбофилических состояний). Если выявлено тромбофилическое состояние, которое обособлено от тромбоза у родственников, или серьезное нарушение (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или комбинация нарушений), применение препарата Ледибон противопоказано.

В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза/риск применения ЗГТ или тиболона.

Если после начала лечения развивается ВТЭ, применение препарата необходимо прекратить. Пациентку следует информировать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении симптомов потенциальной тромбоэмболии (например, боль и односторонний отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами, содержащими только эстроген.

В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD не было получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон.

Ишемический инсульт

Терапия тиболоном увеличивает риск возникновения ишемического инсульта, начиная с первого года применения. Абсолютный риск возникновения инсульта строго зависит от возраста, и, следовательно, данный эффект тиболона тем больше, чем старше возраст. При возникновении необъяснимых мигренеподобных головных болей с или без нарушения зрения необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. В этом случае не следует принимать препарат до тех пор, пока врач не подтвердит безопасность продолжения ЗГТ, поскольку такие головные боли могут быть ранним диагностическим признаком возможного инсульта.

Другие состояния

По имеющимся данным, применение тиболона приводило к значительному дозозависимому снижению холестерина ЛПВП (с -16.7% при дозе 1.25 мг до -21.8% при дозе 2.5 мг после 2 лет применения).

Также снижалась общая концентрация триглицеридов и ЛПОНП. Снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПОНП не являлось дозозависимым. Концентрации холестерина ЛПНП не изменялись. Клиническое значение этих данных пока неизвестно.

Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением врача во время применения препарата Ледибон , т.к. редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, способствующие развитию панкреатита, отмечались во время терапии эстрогенами при данном состоянии.

Лечение тиболоном приводит к очень небольшому снижению тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего Т₄. Концентрация общего Т₃ не изменяется. Ледибон снижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тогда как концентрации кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) и циркулирующего кортизола не изменяются.

Следует учитывать повышенный риск развития деменции в случае начала терапии тиболоном у женщин в возрасте старше 65 лет.

На фоне применения препарата Ледибон существует вероятность задержки жидкости. В связи с этим необходимо тщательное наблюдение за пациентками с сердечной или почечной недостаточностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено какого-либо отрицательного действия препарата на концентрацию внимания и реакцию, способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Улипристал назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность. Если до начала нового курса терапии есть подозрение на беременность, необходимо выполнить соответствующий тест.

Контрацепция

В связи с возможностью нежелательного взаимодействия сопутствующее применение только гестагенсодержащих препаратов, гестаген-высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. У большинства женщин при применении улипристала, наблюдется ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.

Изменения эндометрия

Улипристал оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий, приводящее к характерным для данного класса гистологическим изменениям в эндометрии, которые обозначаются как РАЕС. Эти изменения исчезают после прекращения лечения и не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия (см. раздел "Фармакологическое действие"). Кроме того, в период лечения может отмечаться обратимое утолщение эндометрия.

При проведении повторных курсов лечения рекомендуется периодический контроль состояния эндометрия, включая ежегодное ультразвуковое исследование, проводимое после возобновления менструальных кровотечений во время периодов прерывания терапии.

При стойком утолщении эндометрия после возобновления менструальных кровотечений во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии и/или изменении характера кровотечений для исключения других заболеваний, например, злокачественного новообразования, следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

При выявлении гиперплазии (без атипии) рекомендуется проведение контроля в соответствии со стандартной клинической практикой (например, контрольное наблюдение через 3 месяца). В случае атипичной гиперплазии обследование и ведение пациента следует проводить в соответствии с принципами стандартной клинической практики.

Продолжительность каждого курса лечения не должна превышать 3 месяцев, т.к. неизвестен риск нежелательного воздействия на эндометрий, в случае если терапия осуществляется без перерывов.

Характер кровотечений

Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристалом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.

Следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия, для исключения прочих заболеваний (например, злокачественного новообразования эндометрия), если после исходного снижения интенсивности кровотечений или наступления аменореи в ходе повторных курсов лечения выявляется стойкое изменение или непредвиденный характер кровотечений (например, межменструальные кровотечения).

Максимальная исследованная продолжительность применения препарата составляет 4 курса.

Почечная недостаточность

Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала. В связи с отсутствием специальных исследований применение препарата Эсмия не рекомендуется у пациенток с почечной недостаточностью тяжелой степени при отсутствии возможности тщательного контроля их состояния.

Поражение печени

За период пострегистрационного применения препарата были зарегистрированы случаи поражения печени и печеночной недостаточности (см. раздел "Противопоказания").

До начала лечения необходимо проверить показатели функции печени. Нельзя начинать прием препарата, если активность трансаминаз (АЛТ или ACT) превышает ВГН более чем в 2 раза (изолированно или в сочетании с повышением концентрации билирубина >2×ВГН).

При курсовой терапии показатели функции печени необходимо контролировать ежемесячно в течение первых двух курсов лечения. В дальнейшем функциональные печеночные тесты следует проводить перед каждым новым курсом лечения и по клиническим показаниям.

Если в ходе лечения у пациентки появятся признаки и симптомы, указывающие на поражение печени (утомляемость, астения, тошнота, рвота, боль в правом подреберье, анорексия, желтуха), прием препарата следует прекратить, а пациентку незамедлительно обследовать, включая показатели функции печени.

Пациентки, у которых на фоне лечения активность трансаминаз (АЛТ или ACT) превысит ВГН более чем в 3 раза, должны прекратить, прием препарата и находиться под тщательным наблюдением.

Дополнительный контроль функциональных проб печени необходимо провести через 2-4 недели после прекращения приема препарата.

Сопутствующая терапия

Не рекомендуется сопутствующее применение улипристала и ингибиторов CYP3A4 средней мощности (например, эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила) или мощных ингибиторов (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина).

Не рекомендуется совместное применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, при долгосрочном применении ритонавира).

Фертильность

У большинства женщин приприменении улипристала наблюдается ановуляция, однако фертильность при длительном применении улипристала не изучалась.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Улипристал может оказывать минимальное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, т.к. после приема улипристала может наблюдаться легкое головокружение.

Тиболон усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению противосвертывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по MHO. Одновременное применение тиболона и антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце лечения препаратом Ледибон .

Существует лишь ограниченная информация относительно фармакокинетического взаимодействия при лечении тиболоном. Исследование in vivo продемонстрировало, что одновременное применение с тиболоном в небольшой степени влияет на фармакокинетику субстрата CYP3А4 мидазолама. Исходя из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами CYP3A4. Лекарственные препараты - индукторы CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут повысить метаболизм тиболона и таким образом повлиять на его терапевтический эффект. Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и гестагенов посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогенов и гестагенов может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на действие улипристала

Гормональные контрацептивы

Улипристал имеет стероидную структуру и действует как СМПР с преобладающим ингибирующим действием на данные рецепторы. Таким образом, гормональные контрацептивы и гестагены могут снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих гестагены.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

После применения ингибитора изофермента CYP3A4 средней мощности эритромицина пропионата (500 мг 2 раза/сут в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев значений C_max и AUC улипристала повышались в 1.2 и 2.9 раза соответственно; величина AUC активного метаболита улипристала повышалась в 1.5 раза, в то время как C_max активного метаболита снижалась (в 0.52 раза). На фоне применения кетоконазола (400 мг 1 раз/сут, 7 дней), мощного ингибитора CYP3A4, у здоровых женщин-добровольцев, участвовавших в исследовании, отмечалось увеличение показателей C_max и AUC улипристала в 2 и 5.9 раз соответственно. Отмечалось увеличение показателей AUC для активного метаболита улипристала в 2.4 раза при снижении его C_max (изменение в 0.53 раза). Коррекции дозы при применении улипристала у пациенток, получающих слабые ингибиторы изофермента CYP3A4, не требуется. Совместное применение ингибиторов средней мощности или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с улипристалом не рекомендуется.

Индукторы изофермента CYP3A4

На фоне применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (300 мг 2 раза/сут, 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось выраженное снижение показателей C_max и AUC улипристала и его активного метаболита более чем на 90%. Также отмечено снижение T_1/2 улипристала в 2.2 раза, что соответствует уменьшению его экспозиции примерно в 10 раз. Сопутствующее применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, при долгосрочном применении ритонавира) не рекомендуется.

Препараты, влияющие на рН желудочного сока

Применение улипристала (таблетка 10 мг) вместе с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз/сут в течение 6 дней) приводит к снижению средней C_max на 65%, удлинению T_max (от медианы 0.75 ч до 1.0 ч) и повышению средней AUC на 13%. Такое действие лекарственных препаратов, повышающих рН желудочного сока, не считается клинически значимым для ежедневного приема таблеток улипристала.

Возможное влияние улипристала на действие других лекарственных препаратов

Гормональные контрацептивы

Улипристал снижает эффективность гормональных контрацептивов (пероральных контрацептивов, содержащих только гестаген; высвобождающих гестаген внутриматочных терапевтических систем или комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов гестагена, применяемых по иным показаниям. Поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих гестаген, не рекомендовано. Гестагенсодержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристалом.

Субстраты Р-гликопротеина

Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала в процессе всасывания в стенке ЖКТ может являться ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение улипристала и субстрата P-gp не исследовалось, поэтому нельзя исключить вероятность взаимодействия. Данные in vivo свидетельствуют о том, что прием улипристала (таблетка 10 мг) за 1.5 ч до приема субстрата P-gp фексофенадина (60 мг) не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать интервал не менее 1.5 ч между приемом улипристала и субстратов P-gp (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина). Пациентка должна сообщить лечащему врачу о всех лекарственных препаратах, которые она принимает, даже если они отпускаются без рецепта.

При одновременном приеме большого количества таблеток препарата Ледибон пациенту необходимо обратиться к врачу.

Симптомы: недомогание, тошнота или вагинальное кровотечение.

Лечение: симптоматическое.

Данные о передозировке улипристала ограничены.

Однократные дозы до 200 мг и ежедневные дозы 50 мг на протяжении 10 дней назначались ограниченному числу добровольцев, при этом не отмечено тяжелых или серьезных нежелательных реакций.