Лейкеран и Максицеф

• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);
• злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома);
• хронический лимфолейкоз;
• макроглобулинемии Вальденстрема.

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами:

• пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.;
• фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия);
• осложненные и неосложненные инфекции
  мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis;
• неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes;
• осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Bacteroides fragilis;
• профилактика послеоперационной инфекции.

Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем при выборе доз и режима введения препарата следует обращаться к специальной литературе. Леикеран принимается внутрь. Таблетки не следует делить на части.

Болезнь Ходжкина

В виде монотерапии Леикеран применяют обычно в дозе 0.2 мг/кг массы тела/сут в течение 4-8 недель.

Неходжкинские лимфомы

В виде монотерапии Леикеран обычно применяют первоначально в дозе 0.1-0.2 мг/кг массы тела/сут в течение 4-8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.

Хронический лимфолейкоз

Начальная доза Лейкерана составляет 0.15 мг/кг массы тела/сут до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0.1 мг/кг массы тела/сут.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Лейкеран является препаратом выбора. Начальная доза составляет 6-12 мг/сут ежедневно, а после развития лейкопении рекомендуется перейти на поддерживающую терапию в дозе 2-8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного периода времени.

Дети: Лейкеран можно применять для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей, используя те же схемы, что и у взрослых.

При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза Лейкерана не должна превышать 0.1 мг/кг массы тела.

Взрослые и подростки старше 16 лет или дети с массой тела более 40 кг: в/в инфузионно (в течение не мене 30 мин) или в/м (только при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных Е.coli).

Пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.: в/в 1-2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия): в/в 2 г каждые 8 ч в течение 7 дней или до разрешения нейтропении.

Осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных Е.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis: в/в или в/м (только для инфекций, вызванных Е.coli) по 0.5-1 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Тяжелые осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Е.coli или Klebsiella pneumoniae: в/в 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Среднетяжелые и тяжелые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes: в/в 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Bacteroides fragilis: в/в 2 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Дети от 2 месяцев до 16 лет или с массой тела до 40 кг - рекомендуемый режим дозирования по всем показаниям (исключая фебрильную нейтропению) - 50 мг/кг каждые 12 ч в/в; при фебрильной нейтропении - 50 мг/кг каждые 8 ч. Максимальная разовая доза не должна превышать 2 г. Продолжительность лечения - как у взрослых.

При хронической почечной недостаточности дозу назначают в зависимости от тяжести инфекции и клиренса креатинина (КК): более 60 мл/мин - 0.5 г, 1 г или 2 г каждые 12 ч или 2 г каждые 8 ч, КК 30-60 мл/мин - 0.5 г, 1 г или 2 г каждые 24 ч или 2 г каждые 12 ч, при КК 11-29 мл/мин - 0.5 г, 1 г или 2 г каждые 24 ч, менее 11 мл/мин - 0.25 г, 0.5 г или 1 г каждые 24 ч; постоянный амбулаторный перитонеальный диализ - 0.5 г 1 г или 2 г каждые 48 ч. Пациентам, находящимся на гемодиализе, в 1-й день вводят 1 г, затем по 0.5 г каждые 24 ч для всех инфекций и по 1 г каждые 24 ч для лечения фебрильной нейтропении. В день проведения гемодиализа, препарат вводят после окончания сеанса гемодиализа; желательно вводить цефепим каждый день в одно и то же время.

Данные по применению препарата у детей с сопутствующей хронической почечной недостаточностью недоступны, однако, учитывая сходство фармакокинетики у детей и у взрослых, режим дозирования (уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями) у детей сходен с режимом дозирования у взрослых.

Для в/в введения растворяют в стерильной воде для инъекций, 5% растворе декстрозы или 0.9% растворе натрия хлорида; для в/м введения - в стерильной воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, в 0.5 и 1% растворе лидокаина.

• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к любому компоненту данного препарата.

С осторожностью (необходимо сопоставить риск и пользу) - угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек.

• гиперчувствительность немедленного типа к цефепиму, L-аргинину (в том числе к другим цефалоспоринам, пенициллинам, другим бета-лактамным антибиотикам);
• детский возраст (до 2 мес).

С осторожностью: беременность, период лактации, заболевания ЖКТ (в том числе в анамнезе), особенно колит, тяжелая хроническая почечная недостаточность

Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), иногда (от > 1/1000 до <1/100) редко (от > 1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина; крайне редко - необратимое угнетение функции костного мозга.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, изъязвления слизистой оболочки полости рта; редко - гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха).

Со стороны дыхательной системы: крайне редко - интерстициальный фиброз легких (при длительном приеме хлорамбуцила), интерстициальная пневмония.

Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь; редко - уртикароподобная сыпь, ангионевротический отек; крайне редко - мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны нервной системы: часто - судороги у детей с нефротическим синдромом; редко - локальные и/или генерализованные судороги у детей и взрослых, получающих хлорамбуцил в терапевтических дозах ежедневно или курсы высокодозной пульс-терапии; крайне редко - неуверенность при ходьбе, тремор, мышечные подергивания, периферическая невропатия, парезы, возбуждение, спутанность сознания, выраженная слабость, тревожность, галлюцинации.

Со стороны мочевыделительноп системы: крайне редко - асептический цистит.

Прочие: лекарственная гипертермия, гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия, вторичная малигнизация.

Максицеф обычно хорошо переносится. Нежелательные лекарственные реакции наблюдаются редко и носят транзиторный характер.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематозные высыпания), зуд, лихорадка, анафилактоидные реакции, положительная реакция Кумбса, эозинофилия, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Местные реакции: при в/в введении - флебиты, при в/м - гиперемия и болезненность в месте введения.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, чувство беспокойства, спутанность сознания, судороги.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, запоры, боль в животе, диспепсия, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия, кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, периферические отеки.

Лабораторные показатели: снижение гематокрита, увеличение протромбинового времени, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперкальциемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия.

Прочие: боль в горле, торакалгия, повышенное потоотделение, боли в спине, астения, развитие суперинфекции, орофарингеальный кандидоз.

Антибиотик из группы цефалоспоринов IV поколения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов, (инактивирует фермент транспептидазу). Быстро проникает через мембрану грамотрицательных бактерий; обладает высоким аффинитетом к пенициллинсвязывающим белкам или бактериальным транспептидазам.

Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам и/или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Высокоустойчив к гидролизу большинства бета-лактамаз. Максицеф активен в отношении следующих микроорганизмов: грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, др. штаммов Staphylococcus spp.; Streptococcus pyogenes (серогруппа A); Streptococcus agalactiae (серогруппа В); Streptococcus pneumoniae, в т.ч. штаммов пневмококков, устойчивых к пенициллину; и других бета-гемолитических Streptococcus spp. (серогруппы C,G,F), Streptococcus bovis (серогруппа D), Streptococcus viridans; грамотрицательных аэробов: Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; грамотрицательных аэробов: Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida и Pseudomonas stutzeri); Escherichia coli, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae); Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans и Enterobacter sakazakii); Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis и Proteus vulgaris); Acinetobacter calcoaceticus (Acinetobacter anitratum, Acinetobacter calcoaceticus subsp. bvoff); Aeromonas hydrophila; Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii); Campylobacter jejuni, Campylobacter vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Haemophilus parainjluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); Neisseria meningitidis, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri, Providencia Stuartii); Salmonella spp.; Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica; анаэробов: Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobil uncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp., Propionibacterium spp.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. C_max (492±160 нг/мл) достигаются через 0.25 -2 ч после приема. T_1/2 составляет в среднем 1.3 ±0.5 ч. Связь с белками плазмы - 99%.

После приема внутрь хлорамбуцила, меченого ¹⁴С, максимальная радиоактивность плазмы отмечается через 40-70 мин. Хлорамбуцил выводится из плазмы крови в среднем через 1.5 ч .

Быстро и полностью метаболизируется в печени (метаболизм связан с S -окислением боковой цепи масляной кислоты) до фармакологически активного метаболита фенилуксусного иприта (бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты). Выводится почками - 15-60%. T_1/2 составляет в среднем 1.8±0.4 ч. AUC бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты приблизительно в 1.33 раза превышает AUC хлорамбуцила, что подтверждает алкилирующую активность метаболита.

Не проникает через ГЭБ. Проходит через плацентарный барьер.

Биодоступность 100%. Время достижения C_max после в/в и в/м введения в дозе 0.5 г - к концу инфузии и через 1-2 ч соответственно. С_max при в/м введении в дозах 0.5 г и 1 г - 14 мкг/мл и 30 мкг/мл соответственно; при в/в введении в дозах 0.5 г и 1 г - 39 мкг/мл и 82 мкг/мл соответственно; время достижения средней терапевтической концентрации в плазме -12 ч; средняя терапевтическая концентрация при в/м введении - 0.2 мкг/мл, при в/в -0.7 мкг/мл. Высокие концентрации определяются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, экссудате волдыря, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре. V_d - 0.25 л/кг, у детей от 2 мес до 16 лет - 0.33 л/кг. Связь с белками плазмы - 20%.

Метаболизируется в печени и почках на 15%. Т_1/2 -2 ч, общий клиренс - 120 мл/мин, почечный клиренс -110 мл/мин. Выводится почками (путем гломерулярной фильтрации в неизмененном виде - 85%), с грудным молоком. Т_1/2 при гемодиализе - 13 ч, при непрерывном перитонеальном диализе -19 ч.

Дети от 2 месяцев до 16 лет или с массой тела до 40 кг - рекомендуемый режим дозирования по всем показаниям (исключая фебрильную нейтропению) - 50 мг/кг каждые 12 ч в/в; при фебрильной нейтропении - 50 мг/кг каждые 8 ч. Максимальная разовая доза не должна превышать 2 г. Продолжительность лечения как у взрослых.

Препарат противопоказан детям до 2 мес.

Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов.

При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови.

При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.

Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы.

Пациентам, ранее лечившимся цитостатическими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкераи назначают не ранее, чем через 1.5-2 мес после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Дети с нефритическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.

Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией.

При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости.

Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы.

Так как использование алкилирующих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата.

Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

При возникновении псевдомембранозного колита с длительной диареей прекращают прием и назначают ванкомицин (внутрь) или метронидазол.

Возможна перекрестная гиперчувствительность у пациентов с аллергическими реакциями на пенициллины. При сочетанной тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию препарата в плазме (проводят коррекцию дозы в зависимости от клиренса креатинина). При длительном лечении необходим регулярный контроль периферической крови, показателей функционального состояния печени и почек.

При смешанной аэробно-анаэробной инфекции до идентификации возбудителей целесообразна комбинация с лекарственным средством, активным в отношении анаэробов.

Больным, у которых из удаленного очага инфекции происходит менингеальная диссеминация, имеются подозрения на менингит или диагноз менингита подтвержден, следует назначить альтернативный антибиотик с подтвержденной для данной ситуации клинической эффективностью.

Возможно обнаружение положительного теста Кумбса, ложноположительного теста на глюкозу в моче.

Приготовленный раствор хранить не более 24 ч при комнатной температуре или в течение 7 дней - в холодильнике. Изменение цвета не влияет на активность препарата.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворения, возможно усиление миелотоксичности.

При одновременном применении с противоподагрическими средствами требуется корректировка доз последних (хлорамбуцил может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови).

Трициклические аитидепрессанты, а так же галоперидол, мапротилин, ингибиторы МАО, фенотиазины, тиоксантены могут снижать порог судорожной активности и повышать риск возникновения судорожных припадков.

Препараты, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, повышают токсичность хлорамбуцила (конкуренция на уровне связи с белком).

С инактивированиыми вирусными вакцинами - снижение выработки антител в ответ на введение вакцины; с живыми вирусными вакцинами - интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител.

Фармацевтически несовместим с другими противомикробными лекарственными средствами и гепарином.

Несовместим с раствором метронидазола (перед введением раствора метронидазола для профилактики инфекций при проведении хирургических вмешательств следует промыть инфузионную систему от раствора цефепима).

Повышает нефро- и ототоксичность аминогликозидов.

Мощные диуретики (в т.ч. фуросемид) - риск нефротоксического действия цефепима.

НПВС, замедляя выведение цефалоспоринов, повышают риск развития кровотечения.

При одновременном назначении с аминогликозидами наблюдается выраженный синергизм антимикробного действия.

Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.

Лечение: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.

Симптомы (чаще возникают у больных с хронической почечной недостаточностью): судороги, энцефалопатия, нервно-мышечное возбуждение.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия; гемодиализ.