Лейкеран и Неурол

• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);
• злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома);
• хронический лимфолейкоз;
• макроглобулинемии Вальденстрема.

Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем при выборе доз и режима введения препарата следует обращаться к специальной литературе. Леикеран принимается внутрь. Таблетки не следует делить на части.

Болезнь Ходжкина

В виде монотерапии Леикеран применяют обычно в дозе 0.2 мг/кг массы тела/сут в течение 4-8 недель.

Неходжкинские лимфомы

В виде монотерапии Леикеран обычно применяют первоначально в дозе 0.1-0.2 мг/кг массы тела/сут в течение 4-8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.

Хронический лимфолейкоз

Начальная доза Лейкерана составляет 0.15 мг/кг массы тела/сут до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0.1 мг/кг массы тела/сут.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Лейкеран является препаратом выбора. Начальная доза составляет 6-12 мг/сут ежедневно, а после развития лейкопении рекомендуется перейти на поддерживающую терапию в дозе 2-8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного периода времени.

Дети: Лейкеран можно применять для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей, используя те же схемы, что и у взрослых.

При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза Лейкерана не должна превышать 0.1 мг/кг массы тела.

Внутрь, 2-3 раза/сут, независимо от приема пищи. Доза препарата подбирается индивидуально и корригируется в процессе лечения в зависимости от эффекта и индивидуальной переносимости. Рекомендуется использование минимальных эффективных доз.

При тревожных состояниях начальная доза составляет 0.25 мг-0.5 мг 3 раза/сут. При необходимости данную дозу можно увеличивать до 4 мг/сут (разделенных на несколько приемов).

В пожилом возрасте начальная доза составляет 0.25 мг 2-3 раза/сут.

При тревожных состояниях, связанных с депрессией начальная доза составляет 0.5 мг 3 раза/сут. При необходимости доза повышается до 4.5 мг/сут. Начальная доза может назначаться перед сном, чтобы минимизировать дневную сонливость. Длительность лечения — 4-12 недель. Прекращение приема препарата следует производить с большой осторожностью. Доза должна быть снижена постепенно и медленно, не более чем на 0.5 мг-1 мг перед сном или по 0.5 мг 3 раза/сут. Для большинства пациентов достаточной дозой является 4-6 мг/сут на протяжении 4-12 недель. В отдельных случаях, при необходимости, дозу можно увеличивать до 10 мг/сут (но не более чем на 1 мг каждые 3-4 дня), а длительность лечения - до восьми месяцев.

При лечении пожилых и ослабленных больных следует использовать меньшие дозы: начальная - 0.25 мг 2-3 раза/сут, при необходимости и хорошей переносимости ее постепенно увеличивают до 0.5-0.75 мг/сут.

• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к любому компоненту данного препарата.

С осторожностью (необходимо сопоставить риск и пользу) - угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек.

• кома;
• шок;
• закрытоугольная глаукома;
• миастения;
• острые отравления алкоголем, наркотическими, снотворными и психотропными средствами;
• тяжелое течение хронических обструктивных заболеваний легких;
• тяжелая депрессия (суицидальные попытки);
• синдром апноэ во сне;
• выраженные нарушения функции почек и печени;
• беременность (особенно I триместр) см. «Особые указания», период кормления грудью;
• безопасность применения алпразолама у детей и подростков (до 18 лет) не установлена;
• повышенная чувствительность к алпразоламу или другим бензодиазепинам.

С осторожностью: церебральные и спинальные атаксии, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, гиперкинез, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, пожилой возраст.

Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), иногда (от > 1/1000 до <1/100) редко (от > 1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина; крайне редко - необратимое угнетение функции костного мозга.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, изъязвления слизистой оболочки полости рта; редко - гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха).

Со стороны дыхательной системы: крайне редко - интерстициальный фиброз легких (при длительном приеме хлорамбуцила), интерстициальная пневмония.

Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь; редко - уртикароподобная сыпь, ангионевротический отек; крайне редко - мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны нервной системы: часто - судороги у детей с нефротическим синдромом; редко - локальные и/или генерализованные судороги у детей и взрослых, получающих хлорамбуцил в терапевтических дозах ежедневно или курсы высокодозной пульс-терапии; крайне редко - неуверенность при ходьбе, тремор, мышечные подергивания, периферическая невропатия, парезы, возбуждение, спутанность сознания, выраженная слабость, тревожность, галлюцинации.

Со стороны мочевыделительноп системы: крайне редко - асептический цистит.

Прочие: лекарственная гипертермия, гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия, вторичная малигнизация.

Побочные эффекты, как правило, встречаются в начале лечения и постепенно исчезают по мере дальнейшего применения препарата или снижения дозы.

Со стороны ЦНС: в начале лечения (особенно у пожилых больных) - сонливость, чувство усталости, головокружение, нарушение концентрации внимания, атаксия, дезориентация, замедление психических и двигательных реакций; редко - головная боль, эйфория, снижение настроения, тремор, снижение памяти, нарушения координации движений, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения, в т.ч. глаз), мышечная слабость, смазанность речи; крайне редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, галлюцинации, тревога, бессонница).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, необычная усталость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея; нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы (ЩФ), желтуха.

Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, снижение или повышение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Влияние на плод: тератогенность (особенно I триместр), угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; снижение АД; редко - нарушение зрения (диплопия), снижение массы тела, тахикардия. При резком снижении дозы или прекращении приема - синдром "отмены" (повышенная раздражительность, нарушение сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, снижение настроения, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезия, светобоязнь; тахикардия, судороги, редко - острый психоз).

Алпразолам оказывает анксиолитическое, центральное миорелаксирующие, противосудорожное, седативно-снотворное и антипаническое действие. Оказывает угнетающее действие на ЦНС, реализующееся преимущественно в таламусе, гипоталамусе и лимбической системе. Усиливает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), являющейся одним из основных медиаторов пре- и постсинаптического торможения передачи нервных импульсов в ЦНС. Обладает также анксиолитическим, седативным, миорелаксирующим и противосудорожным действием.

Механизм действия алпразолама определяется стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов супрамолекулярного ГАМК-бензодиазепин-хлорионофор рецептурного комплекса, приводящей к активации рецептора ГАМК, вызывающей снижение возбудимости подкорковых структур головного мозга, торможение полисинаптических спинальных рефлексов.

Анксиолитическое действие проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении симптомов тревоги, страха.

Выраженная анксиолитическая активность сочетается с умеренным снотворным действием; укорачивает период засыпания, увеличивает продолжительность сна, снижает количество ночных пробуждений. Механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания. Практически не оказывает влияния на сердечно-сосудистую и дыхательную систему.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. C_max (492±160 нг/мл) достигаются через 0.25 -2 ч после приема. T_1/2 составляет в среднем 1.3 ±0.5 ч. Связь с белками плазмы - 99%.

После приема внутрь хлорамбуцила, меченого ¹⁴С, максимальная радиоактивность плазмы отмечается через 40-70 мин. Хлорамбуцил выводится из плазмы крови в среднем через 1.5 ч .

Быстро и полностью метаболизируется в печени (метаболизм связан с S -окислением боковой цепи масляной кислоты) до фармакологически активного метаболита фенилуксусного иприта (бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты). Выводится почками - 15-60%. T_1/2 составляет в среднем 1.8±0.4 ч. AUC бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты приблизительно в 1.33 раза превышает AUC хлорамбуцила, что подтверждает алкилирующую активность метаболита.

Не проникает через ГЭБ. Проходит через плацентарный барьер.

При пероральном приеме C_max в плазме достигается примерно через 1-2 ч. После однократного перорального приема дозы 0.5 мг средняя максимальная концентрация составила 7.1 нг/мл. Существует линейная зависимость между дозой алпразолама и концентрацией в плазме. При пероральном приеме всасывается примерно 80% дозы.

Около 80 % препарата связывается с белками плазмы. Может проходить через плаценту, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), проникать в грудное молоко. Стабильная концентрация в плазме обычно достигается в течение нескольких (2-3) дней.

Алпразолам активно метаболизирует в печени, основным метаболитом является альфа-гидроксильный метаболит, который обладает биологической активностью.

Выведение препарата из организма происходит главным образом через почки в виде соединений с глюкуроновой кислотой. T_1/2 примерно 11-16 ч. Накопление при повторном назначении - минимальное (относится к бензодиазепинам с коротким или средним T_1/2), выведение после прекращения лечения - быстрое.

Алпразолам оказывает токсическое действие на плод и повышает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдрома отмены у новорожденного. Прием в терапевтических дозах в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС новорожденного. Применение непосредственно перед родами или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотензию, гипотермию и слабый акт сосания (синдром вялого сосания новорожденного).

Возможно выделение бензодиазепинов с грудным молоком, что может вызвать у новорожденного сонливость и затруднять кормление.

В экспериментальных исследованиях показано, что алпразолам и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов.

При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови.

При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.

Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы.

Пациентам, ранее лечившимся цитостатическими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкераи назначают не ранее, чем через 1.5-2 мес после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Дети с нефритическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.

Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией.

При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости.

Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы.

Так как использование алкилирующих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата.

Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

При эндогенных депрессиях алпразолам можно применять в комбинации с антидепрессантами. При применении алпразолама у пациентов с депрессией отмечены случаи развития гипоманиакального и маниакального состояния.

С осторожностью следует применять алпразолам у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек.

У пациентов, ранее не принимавших лекарственные средства, влияющие на ЦНС, алпразолам эффективен в более низких дозах, по сравнению с больными, которые получали антидепрессанты, анксиолитики или страдающими хроническим алкоголизмом.

При длительном применении в высоких дозах возможно развитие привыкания и формирование лекарственной зависимости, особенно у пациентов, склонных к злоупотреблению лекарственными средствами.

При быстром снижении дозы или резкой отмене алпразолама наблюдается синдром отмены, симптомы которого могут колебаться от небольшой дисфории и бессонницы до тяжелого синдрома со спазмами в животе и скелетных мышцах, рвотой, усилением потоотделения, тремором и судорогами. Синдром отмены чаще встречается у лиц, длительно (более 8-12 нед.) получавших алпразолам.

Не следует применять одновременно с алпразоламом другие транквилизаторы.

Безопасность применения алпразолама у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему действию бензодиазепинов на ЦНС.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (вождение транспортных средств или работа с механизмами).

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворения, возможно усиление миелотоксичности.

При одновременном применении с противоподагрическими средствами требуется корректировка доз последних (хлорамбуцил может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови).

Трициклические аитидепрессанты, а так же галоперидол, мапротилин, ингибиторы МАО, фенотиазины, тиоксантены могут снижать порог судорожной активности и повышать риск возникновения судорожных припадков.

Препараты, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, повышают токсичность хлорамбуцила (конкуренция на уровне связи с белком).

С инактивированиыми вирусными вакцинами - снижение выработки антител в ответ на введение вакцины; с живыми вирусными вакцинами - интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител.

При одновременном применении психотропных, противосудорожных, средств и этанола наблюдается усиление угнетающего действия алпразолама на ЦНС.

При одновременном применении блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов уменьшают клиренс алпразолама и усиливают угнетающее действие алпразолама на ЦНС; антибиотики из группы макролидов - уменьшают клиренс алпразолама.

При одновременном применении гормональные контрацептивы для приема внутрь увеличивают T_1/2 алпразолама.

При одновременном применении алпразолама с декстропропоксифеном наблюдается более выраженное угнетение ЦНС, чем в комбинации с другими бензодиазепинами, т.к. возможно повышение концентрации алпразолама в плазме крови.

Одновременный прием дигоксина увеличивает риск развития интоксикации сердечными гликозидами.

Алпразолам повышает концентрацию имипрамина в плазме крови.

При одновременном применении итраконазол, кетоконазол усиливают эффекты алпразолама.

При одновременном применении пароксетина возможно усиление эффектов алпразолама, обусловленное угнетением его метаболизма.

Флувоксамин повышает концентрацию алпразолама в плазме крови и риск развития его побочных эффектов.

При одновременном применении флуоксетина возможно повышение концентрации алпразолама в плазме крови вследствие уменьшения его метаболизма и клиренса под влиянием флуоксетина, что сопровождается психомоторными нарушениями.

Нельзя исключить возможность усиления действия алпразолама при одновременном применении с эритромицином.

Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.

Лечение: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.

Передозировка препарата (прием 500-600 мг).

Симптомы: сонливость, спутанность сознания, снижение рефлексов, нистагм, тремор, брадикардия, одышка или затрудненное дыхание, снижение АД, кома.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и АД), введение флумазенила (в условиях стационара). Гемодиализ - малоэффективен.