Лейкеран и Рениприл ГТ

• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);
• злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома);
• хронический лимфолейкоз;
• макроглобулинемии Вальденстрема.

• артериальная гипертензия (при необходимости комбинированной терапии).

Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем при выборе доз и режима введения препарата следует обращаться к специальной литературе. Леикеран принимается внутрь. Таблетки не следует делить на части.

Болезнь Ходжкина

В виде монотерапии Леикеран применяют обычно в дозе 0.2 мг/кг массы тела/сут в течение 4-8 недель.

Неходжкинские лимфомы

В виде монотерапии Леикеран обычно применяют первоначально в дозе 0.1-0.2 мг/кг массы тела/сут в течение 4-8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.

Хронический лимфолейкоз

Начальная доза Лейкерана составляет 0.15 мг/кг массы тела/сут до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0.1 мг/кг массы тела/сут.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Лейкеран является препаратом выбора. Начальная доза составляет 6-12 мг/сут ежедневно, а после развития лейкопении рекомендуется перейти на поддерживающую терапию в дозе 2-8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного периода времени.

Дети: Лейкеран можно применять для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей, используя те же схемы, что и у взрослых.

При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза Лейкерана не должна превышать 0.1 мг/кг массы тела.

Дозу препарата и длительность лечения устанавливают индивидуально.

Начальная доза препарата составляет 1-2 таб./сут независимо от приема пищи.

Дозу следует всегда корректировать в зависимости от индивидуальной реакции больного на лечение. Максимальная суточная доза - 4 таб.

Если пациент уже получает диуретики, то рекомендуется отменить лечение или уменьшить дозу диуретика, по крайней мере, за 2-3 дня до начала терапии Рениприлом ГТ, во избежание резкого снижения АД.

• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к любому компоненту данного препарата.

С осторожностью (необходимо сопоставить риск и пользу) - угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек.

• выраженные нарушения функции печени;
• состояния после трансплантации почки;
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 0.5 мл/сек или сывороточный креатинин более 265 мкмоль/л или более 3 мг/дл);
• ангионевротический отек в анамнезе;
• порфирия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• детский возраст;
• беременность (особенно II и III триместры);
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к сульфонамидам.

Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), иногда (от > 1/1000 до <1/100) редко (от > 1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина; крайне редко - необратимое угнетение функции костного мозга.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, изъязвления слизистой оболочки полости рта; редко - гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха).

Со стороны дыхательной системы: крайне редко - интерстициальный фиброз легких (при длительном приеме хлорамбуцила), интерстициальная пневмония.

Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь; редко - уртикароподобная сыпь, ангионевротический отек; крайне редко - мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны нервной системы: часто - судороги у детей с нефротическим синдромом; редко - локальные и/или генерализованные судороги у детей и взрослых, получающих хлорамбуцил в терапевтических дозах ежедневно или курсы высокодозной пульс-терапии; крайне редко - неуверенность при ходьбе, тремор, мышечные подергивания, периферическая невропатия, парезы, возбуждение, спутанность сознания, выраженная слабость, тревожность, галлюцинации.

Со стороны мочевыделительноп системы: крайне редко - асептический цистит.

Прочие: лекарственная гипертермия, гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия, вторичная малигнизация.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны головокружение, головная боль, чувство усталости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке; редко - рвота, диарея.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение содержания мочевины, креатинина.

Со стороны дыхательной системы: возможен сухой кашель.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз.

Прочие: возможны мышечные судороги.

Побочные реакции обычно слабо выражены и имеют преходящий характер и, как правило, не требуют отмены препарата.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Благодаря сочетанию эналаприла малеата и гидрохлоротиазида Рениприл ГТ оказывает более сильное антигипертензивное действие, чем каждый компонент в отдельности. Уменьшает потери калия.

Продолжительность действия Рениприла ГТ после однократного приема внутрь составляет около 24 ч.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. C_max (492±160 нг/мл) достигаются через 0.25 -2 ч после приема. T_1/2 составляет в среднем 1.3 ±0.5 ч. Связь с белками плазмы - 99%.

После приема внутрь хлорамбуцила, меченого ¹⁴С, максимальная радиоактивность плазмы отмечается через 40-70 мин. Хлорамбуцил выводится из плазмы крови в среднем через 1.5 ч .

Быстро и полностью метаболизируется в печени (метаболизм связан с S -окислением боковой цепи масляной кислоты) до фармакологически активного метаболита фенилуксусного иприта (бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты). Выводится почками - 15-60%. T_1/2 составляет в среднем 1.8±0.4 ч. AUC бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты приблизительно в 1.33 раза превышает AUC хлорамбуцила, что подтверждает алкилирующую активность метаболита.

Не проникает через ГЭБ. Проходит через плацентарный барьер.

C_max эналаприла в плазме крови достигается через 3-4 ч.

Прием пищи не влияет на всасывание Рениприла ГТ.

Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов.

При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови.

При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.

Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы.

Пациентам, ранее лечившимся цитостатическими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкераи назначают не ранее, чем через 1.5-2 мес после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Дети с нефритическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.

Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией.

При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости.

Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы.

Так как использование алкилирующих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата.

Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

Не следует назначать препарат пациентам с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции почек.

У пациентов, получающих аллопуринол (или комбинации с аллопуринолом), цитостатики, иммунодепрессанты или кортикостероиды для системного применения, следует регулярно контролировать картину периферической крови, поскольку существует риск развития лейкопении, анемии или панцитопении.

Необходимо с осторожностью назначать препарат Рениприл ГТ пациентам, получающим пероральные гипогликемические средства или инсулин, поскольку гидрохлоротиазид ослабляет действие гипогликемических препаратов, а эналаприл может усиливать его, при этом может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и гипонатриемией, выраженной почечной недостаточностью, гипертрофией или дисфункцией левого желудочка и особенно у пациентов в состоянии гиповолемии, обусловленной приемом диуретиков, бессолевой диетой, диареей, рвотой или гемодиализом, уже после приема первой таблетки Рениприла ГТ может развиться артериальная гипотензия.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой формой аортального стеноза или с идиопатическим субаортальным мышечным стенозом и генерализованным атеросклерозом.

В период лечения необходимо периодически контролировать концентрацию электролитов, мочевины, креатинина, активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови, а также содержание белка в моче.

Перед исследованием функции паращитовидных желез лечение препаратом следует отменить.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворения, возможно усиление миелотоксичности.

При одновременном применении с противоподагрическими средствами требуется корректировка доз последних (хлорамбуцил может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови).

Трициклические аитидепрессанты, а так же галоперидол, мапротилин, ингибиторы МАО, фенотиазины, тиоксантены могут снижать порог судорожной активности и повышать риск возникновения судорожных припадков.

Препараты, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, повышают токсичность хлорамбуцила (конкуренция на уровне связи с белком).

С инактивированиыми вирусными вакцинами - снижение выработки антител в ответ на введение вакцины; с живыми вирусными вакцинами - интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител.

При одновременном приеме других антигипертензивных средств, трициклических антидепрессантов, фенотиазинов, а также этанола усиливается антигипертензивное действие Рениприла ГТ.

Анальгетики-антипиретики и НПВС, повышенное содержание соли в пище и одновременное назначение колестирамина или колестипола ослабляет действие Рениприла ГТ.

Одновременное применение Рениприл ГТ и препаратов лития может вызвать интоксикацию литием за счет снижения клиренса лития.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или дополнительный прием калия может привести к гиперкалиемии.

Одновременный прием аллопуринола, цитостатиков, иммунодепрессантов или системных кортикостероидов может вызвать лейкопению, анемию или панцитопению; одновременное применение циклоспорина может привести к развитию почечной недостаточности.

Одновременный прием сульфонамидов или гипогликемических средств - производных сульфонилмочевины может вызвать аллергические реакции (возможна перекрестная аллергия).

С осторожностью необходимо одновременно назначать препараты наперстянки, поскольку их токсичность может повышаться из-за гиповолемии, гипокалиемии и гипомагниемии.

Одновременный прием кортикостероидов повышает риск развития гипокалиемии.

Риск развития артериальной гипотензии повышается при проведении общей анестезии или при одновременном применении недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина).

Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.

Лечение: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.

Симптомы: наиболее часто - повышенный диурез, выраженная артериальная гипотензия с брадикардией или другими нарушениями сердечного ритма, судороги, парез, помутнение сознания, почечная недостаточность, снижение содержания электролитов в сыворотке крови, нарушение кислотно-щелочного баланса.

Лечение: рекомендуется промывание желудка, прием активированного угля и слабительных препаратов. Необходимо контролировать АД, пульс, функцию дыхания, содержание мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, а также диуреза. В случае развития артериальной гипотензии вводят 0.9% раствор натрия хлорида. Возможно применение гемодиализа.