Ледум и НовоНорм

• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом, пириметамином);
• профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах;
• колоректальный рак (в составе комплексной терапии с фторурацилом);
• мегалобластная анемия на фоне дефицита фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

Вводится в/м или в/в.

В связи с тем, что используются разные схемы применения Лейковорина Лахема, при выборе конкретной дозы врач должен руководствоваться специальной медицинской литературой.

Все ниже указанные дозы рассчитаны в соответствии с пересчетом на фолиниевую кислоту.

Обычно при назначении препарата в сочетании с высокими дозами метотрексата (12-15 г/м²) введение начинают через 24 ч после окончания лечения метотрексатом в дозе 10 мг/м² каждые 6 ч в течение 72 ч или до достижения концентрации метотрексата в плазме крови менее 5 х 10^-8М.

У больных с кислой реакцией мочи, экссудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза Лейковорина Лахема и/или большая продолжительность лечения, т.к введение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедленно. Применение Лейковорина Лахема в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата в плазме крови. Для профилактики развития ХПН проводят гидратацию (3 л/сут) и вводят натрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше.

При случайной передозировке метотрексата Лейковорин Лахема вводится в дозе равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее, чем через 1 ч после инъекции метотрексата, далее препарат вводится каждые 3 ч по 10 мг/м² до исчезновения признаков токсичности.

При сочетании с фторурацилом Лейковорин Лахема вводится в дозе 200 мг/м² в/в медленно (не менее 3 мин) или в/в капельно с последующим в/в введением фторурацила в дозе 370 мг/м² или в дозе 20 мг/м² в/в с последующим в/в введением фторурацила в дозе 425 мг/ м².

Препараты вводят ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.

При лечении мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, Лейковорин Лахема назначают по 1 мг в/м или в/в/сут.

Для приготовления раствора для инъекций во флакон с лиофилизатом для приготовления раствора для в/в и в/м введения добавить 1 мл воды для инъекций.

Перед в/в введением препарата в виде инфузии раствор для в/в и в/м введения разводят 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Инфузионный раствор следует использовать сразу после его приготовления. Втом случае, если раствор не был введен сразу, его хранят в асептических условиях при температуре 2°-8°С не более 24 ч.

Внутрь. Применяют в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для снижения концентрации глюкозы в крови. Режим дозирования устанавливают индивидуально, подбирая дозу с целью оптимизации уровня глюкозы.

Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 0.5 мг. Средняя суточная доза - 12 мг. Максимальная суточная доза - 16 мг.

• повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В₁₂);
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: при алкоголизме, эпилепсии, хронической почечной недостаточности (ХПН), детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность не установлена).

Повышенная чувствительность к репаглиниду; сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома; инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии; тяжелое нарушение функции печени; одновременное применение гемфиброзила; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет и старше 75 лет.

С осторожностью: при нарушениях функции печени легкой и средней степени, лихорадочном синдроме, хронической почечной недостаточности, алкоголизме, общем тяжелом состоянии, неполноценном питании.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Лейковорин-Тева, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто(≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000).

Со стороны иммунной системы: очень редко – аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: редко – бессонница, ажитация, депрессия, возбуждение, повышение частоты эпилептических припадков.

Со стороны органов пищеварения: редко – диспепсические явления (при применении высоких доз кальция фолината).

Прочие: нечасто – лихорадка.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции генерализованной гиперчувствительности; частота неизвестна - зуд, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия; частота неизвестна - гипогликемическая кома, гипогликемия с потерей сознания.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения, особенно на начальном этапе терапии (обычно преходящие).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея; очень редко - рвота, запор; частота неизвестна - тошнота, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности "печеночных" ферментов, тяжелые нарушения функции печени, включая гепатит и желтуху.

Прочие: частота неизвестна - алопеция, гемолитическая анемия, синдром Стивенса-Джонсона.

Лейковорин Лахема - производное тетрафолиевой кислоты, является восстановленной формой фолиевой кислоты и используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты. Это соединение известно также как фолиниевая кислота.

Антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат, ингибируют дигидрофолатредуктазу и, тем самым, препятствуют образованию из фолиевой кислоты тетрагидрофолата, который служит важным кофактором переноса одноуглеродных остатков в биосинтезе нуклеиновых кислот. В результате происходит блокирование синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления. Кальция фолинат в отличие от фолиевой кислоты не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и ЖКТ, но не влияет существенно на уже оказанный нефротоксический эффект метотрексата.

Способствует восполнению дефицита фолиевой кислоты в организме.

Кальция фолинат также может усиливать противоопухолевое действие фторурацила. При взаимодействии этих двух препаратов образуется стабильный комплекс, содержащий тимидилат синтетазу, что ингибирует и подавляет синтез ДНК.

Начало действия препарата при в/м введении - через 10-20 мин, при в/в введении - менее чем через 5 мин. Продолжительность действия препарата, независимо от способа введения, составляет 3-6 ч.

Пероральное гипогликемическое средство. Быстро снижает уровень глюкозы в крови путем стимуляции высвобождения инсулина из функционирующих β-клеток поджелудочной железы. Механизм действия связан со способностью блокировать АТФ-зависимые каналы в мембранах β-клеток за счет воздействия на специфические рецепторы, что приводит к деполяризации клеток и открытию кальциевых каналов. В результате повышенный приток кальция индуцирует секрецию инсулина β-клетками.

После приема репаглинида инсулинотропный ответ на прием пищи наблюдается в течение 30 мин, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови. В периоды между приемами пищи не отмечается повышения концентрации инсулина. У больных с сахарным диабетом 2 типа (инсулиннезависимым) при приеме репаглинида в дозах от 500 мкг до 4 мг отмечается дозозависимое снижение уровня глюкозы в крови.

C_max при в/м введении 15 мг препарата достигается через 1.72 ч и составляет 241 нг/мл. При в/в введении 25 мг C_max (1259 нг/мл) достигается уже через 10 мин.

Проникает через ГЭБ в умеренных количествах; в большей степени накапливается в печени. Метаболизируется в печени и слизистой оболочке кишечника преимущественно в активный метаболит 5-метилтетрагидрофолат. C_max восстановленного фолата в сыворотке крови достигается при в/м введении препарата в среднем через 40 мин. T_1/2 - 6.2 ч независимо от способа введения.

Выводится, в основном, почками - 80-90%, с каловыми массами - 5-8%.

После приема внутрь репаглинид быстро абсорбируется из ЖКТ, при этом C_max достигается через 1 ч после приема, затем уровень репаглинида в плазме быстро снижается и через 4 ч становится очень низким. Не было отмечено клинически значимых различий фармакокинетических параметров репаглинида при его приеме непосредственно перед приемом пищи, за 15 и 30 мин до еды или натощак.

Связывание с белками плазмы составляет более 90%.

V_d составляет 30 л (что согласуется с распределением в межклеточной жидкости).

Репаглинид почти полностью биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Репаглинид и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью, менее 8% - с мочой (в виде метаболитов), менее 1% - с калом (в неизмененном виде). T_1/2 составляет около 1 ч.

Исследования кальция фолината на репродуктивную функцию у животных и людей не проводились. Неизвестно, оказывает ли кальция фолинат вредное воздействие на плод при назначении препарата беременным и может ли он влиять на репродуктивную функцию. Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в молоко матери.

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение репаглинида при беременности противопоказано. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

При применении у детей следует иметь в виду, что кальция фолинат может повышать частоту судорожных припадков у предрасположенных пациентов, за счет снижения эффективности противосудорожных препаратов.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет, в связи с отсутствием достаточного объема данных по безопасности и эффективности репаглинида у этой группы пациентов.

При лечении метотрексатом в случаях, когда отмечены клинические признаки токсичности или какие-либо отклонения лабораторных показателей, следует исключить возможность повышения концентрации метотрексата в плазме вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами, нарушающими выведение метотрексата или вытесняющими его из связи с альбуминами плазмы.

С осторожностью применяют кальция фолинат при кислой реакции мочи, асците, обезвоживании, экссудативном плеврите, нарушении функции почек. Следует учитывать, что при тошноте и рвоте всасывание кальция фолината может ухудшаться (предпочтительнее использовать парентеральное введение).

Перед началом и в процессе терапии следует контролировать функцию почек, pH мочи.

При случайной передозировке метотрексата прием кальция фолината следует начать как можно быстрее.

При применении у детей следует иметь в виду, что кальция фолинат может повышать частоту судорожных припадков у предрасположенных пациентов, за счет снижения эффективности противосудорожных препаратов.

Репаглинид показан при неудовлетворительном контроле гликемии и сохранении симптомов сахарного диабета на фоне диетотерапии и физических упражнений.

При заболеваниях печени или почек, обширных оперативных вмешательствах, недавно перенесенного заболевания или инфекции возможно уменьшение эффективности репаглинида.

Необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови натощак и после приема пищи. Следует предупредить пациента о повышенном риске возникновения гипогликемии в случаях употребления алкоголя, приема НПВП, а также при голодании.

У ослабленных больных или у пациентов пониженного питания репаглинид следует принимать в минимальных начальной и поддерживающей дозах. Для предупреждения гипогликемических реакций у этой категории пациентов дозу следует подбирать с осторожностью.

Возникающие гипогликемические состояния обычно являются реакциями средней степени тяжести и легко купируются приемом углеводов. При тяжелых состояниях может возникнуть необходимость в/в введения глюкозы. Вероятность развития таких реакций зависит от дозы, особенностей питания, интенсивности физических нагрузок, стресса.

Следует учитывать, что бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения репаглинида пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты.

Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона.

Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем, при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

Не следует применять препарат одновременно с инфузионными растворами, содержащими гидрокарбонат, в связи с химической нестабильностью кальция фолината.

Непосредственное смешивание в одном шприце дроперидола и кальция фолината может привести к выпадению осадка.

Усиление гипогликемического эффекта репаглинида возможно при одновременном применении гемфиброзила, триметоприма, рифампицина, кларитромицина, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина, деферазирокса, клопидогрела, ингибиторов МАО, неселективных бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, салицилатов, НПВС, октреотида, анаболических стероидов, этанола.

Уменьшение гипогликемического эффекта репаглинида возможно при одновременном применении гормональных контрацептивов для приема внутрь, тиазидных диуретиков, ГКС, даназола, тиреоидных гормонов, симпатомиметиков (при назначении или отмене этих препаратов необходимо тщательно контролировать состояние углеводного обмена).

При одновременном применении репаглинида с препаратами, которые в основном выводятся с желчью, следует учитывать возможность потенциального взаимодействия между ними.

Кальция фолинат не токсичен. Даже при применении очень высоких доз признаков передозировки не наблюдается.